《中線（NUT）癌診斷與治療專家共識（2023版）》解讀

印明柱 葉卓淼 李鑫

作者單位：404000 重慶 重慶大學附屬三峽醫(yī)院1中線（NUT）癌?？?，2臨床研究中心，3醫(yī)學病理中心

伴睪丸核蛋白（nuclear protein in testis，NUT）基因重排的中線癌（下文稱NUT 癌）為WHO 新分類腫瘤，目前在國內外對該病的認識程度較低。NUT癌發(fā)病率及易感因素未知，由于缺乏特異性的臨床及病理組織學特征，誤診率較高［1］，約70%的NUT 癌被誤診［2］。NUT 癌預后差，目前研究顯示其總生存期（overall survival，OS）不超過10個月［3-6］。由于NUT 癌發(fā)病部位不定、腫瘤進展迅速、對機體功能和患者生活質量產生嚴重影響，以及總體生存率較低等因素，已嚴重威脅人類健康。中國抗癌協(xié)會腫瘤基因診斷專業(yè)委員會中線（NUT）癌基因診斷工作組及中國抗癌協(xié)會腫瘤標志專業(yè)委員會完成了《中線（NUT）癌診斷與治療專家共識（2023 版）》［7］撰寫并在全國推廣。該共識主要包括NUT 癌流行病學、臨床表現、影像學表現、病理組織學及免疫表型特征、分子機制及分子分型、診斷、治療及預后分析等八個部分，以期為臨床醫(yī)師提供NUT 癌診療指導意見，降低NUT 癌患者誤診率，提高治療效果和預后。歐洲兒科罕見腫瘤合作研究組（European Cooperative Study Group for Pediatric Rare Tumors，EXPeRT）于2023 年也制定了關于NUT 癌的專家共識。EXPeRT制定的專家共識證據等級根據美國傳染病學會-美國公共衛(wèi)生服務分級系統(tǒng)改編［8］。目前有關NUT 癌的研究較少，EXPeRT 的專家共識證據質量不足（主要為Ⅳ級和Ⅴ級），其證據多來源于回顧性研究、病例報告和專家個人意見。筆者作為《中線（NUT）癌診斷與治療專家共識（2023版）》編寫參與者，為了讓更多同仁加深對NUT癌的認識以及更好地理解本共識，本文從實踐應用的角度對《中線（NUT）癌診斷與治療專家共識（2023版）》的推薦內容進行解讀并與EXPeRT制定的NUT癌專家共識進行對比。

1 NUT癌的影像學表現

共識推薦NUT 癌影像學多表現為大腫塊合并區(qū)域淋巴結及遠處轉移，無特異性，多為相應解剖部位晚期腫瘤影像學表現。NUT癌骨轉移多見，應警惕初診合并廣泛骨轉移的患者。完善相應位置的CT 增強/MRI 增強檢查并結合骨掃描或者PET-CT，有利于進行分期及治療評估（證據級別：4 級；推薦等級：強推薦）。

解讀與本專家共識意見一致，EXPeRT 同樣認為NUT 癌影像學結果（CT 或MRI）通常是非特異性的，可與如淋巴瘤或其他惡性實體瘤表現類似。CT、MRI、超聲、全身骨掃描和PET-CT 等放射學檢查對NUT癌定位診斷、臨床分期、治療反應評估、隨訪監(jiān)測非常重要，必要時也可根據病灶累及解剖部位選擇相應內鏡等檢查。療效評估和隨訪均建議使用同一種影像學檢查手段，以保證可比性和準確性。CT 因可全身掃描以及可重復性高等優(yōu)勢現在臨床中應用較為廣泛，CT 是肺部病變最佳的成像方法，此外可通過CT 引導下穿刺協(xié)助診斷，是腫瘤定位診斷、分期和療效評估的重要手段之一。MRI軟組織分辨率高，不僅在肝臟、胰腺病變的定位診斷及判斷可切除性方面較CT 更具優(yōu)勢，而且MRI 發(fā)現淋巴結轉移的靈敏度更高。對于甲狀腺和甲狀旁腺部位病變，超聲是首選的檢查方法。內鏡檢查同樣對NUT 癌定位和診斷很重要，如NUT 癌位于支氣管或者肺組織時，可通過支氣管鏡或支氣管超聲內鏡檢查獲得活檢標本。

NUT癌初診時常伴隨遠處轉移，因此需要對初診患者進行系統(tǒng)而廣泛的分期評估。EXPeRT建議除了進行原發(fā)部位的CT/MRI 評估外，對可能存在轉移病灶，也應考慮進行胸部CT、FDG-PET/CT 檢查。根據患者的臨床癥狀，還可以考慮進行腦部MRI、骨掃描、X 光片檢查，甚至進行骨髓穿刺等有創(chuàng)性的組織活檢。本專家共識也建議根據NUT 癌累及部位選擇相應的CT 增強/MRI 增強。然而，在考慮到NUT 癌進展迅速、PET/CT 等檢查費用高昂，定期復查對患者經濟負擔巨大，尤其是在國內醫(yī)療保險項目限制的情況下，建議在初診時通過胸腹盆平掃增強CT聯合骨掃描或PET/CT 來完善評估，必要時考慮有創(chuàng)性的檢查。

2 NUT癌的病理組織學及免疫表型特征

共識推薦除手術標本外，NUT癌組織取樣可來源于內窺鏡，抽吸及空芯針穿刺活檢。NUT癌組織學表現無特異性，部分可出現局灶性鱗狀分化伴突然角化，中性粒細胞浸潤。NUT免疫組織化學染色可呈彌漫性核斑點樣。NUT 癌免疫組織化學標志物除NUT陽性外均不具有其他特異性（證據級別：4 級；推薦等級：強推薦）。如果通過上述方法仍未能確診，還可以通過血液行ctDNA 或高通量測序進行補充診斷（證據級別：5級；推薦等級：強推薦）。

解讀由于NUT癌的罕見性及其非特異性表現，初次組織病理學檢查容易導致誤診［9］。EXPeRT 與本專家共識均認為，由于NUT癌缺乏典型的形態(tài)學特征和非特異性的免疫表型特點，因此與其他腫瘤存在很大的重疊，容易誤診。

NUT癌在HE染色中最常表現為具有局灶性鱗狀分化的低分化或未分化癌，具有豐富經驗的病理醫(yī)生可以做出初步提示。通過內窺鏡、細針抽吸、粗針空芯活檢所取得的組織樣本可能難以代表腫瘤的完整形態(tài)和結構，無法識別突然角化等NUT組織學典型特征而增加診斷的難度［10］。此外，由于NUT 癌高度惡性及強侵襲性，病損切除或活檢后存在刺激腫瘤增長的風險。NUT癌初診時大多已處于晚期，當患者無法通過手術獲取腫瘤樣本時，除內窺鏡、細針抽吸或粗針空芯活檢外，還可以考慮通過液體活檢樣本，如循環(huán)腫瘤DNA（circulating-tumor DNA，ctDNA）及高通量測序進行補充診斷。

3 診斷

共識推薦NUT癌的臨床表現、組織病理學及常規(guī)IHC特征均不具有特異性，因此特異性NUT抗體進行IHC 對NUT 癌的診斷顯得十分重要。對初診伴有快速進展或遠處轉移的低分化癌尤其是小圓細胞腫瘤的患者建議積極考慮進行NUT 免疫組織化學檢查（證據級別：4 級，推薦等級：強推薦）?？紤]加做高通量測序明確NUTM1融合伴侶類型（如BRD4、BRD3、NSD3等）（證據級別：5級，推薦等級：強推薦）。

解讀由于通過組織病理學對NUT癌診斷困難，EXPeRT 建議在存在低分化或未分化癌的情況下，無論患者的年齡或病史如何，都應廣泛使用抗NUT 染色，NUT 免疫組織化學染色準確度較高，是一種易于使用且迅速的NUT癌診斷手段，這與本專家共識的觀點大致一致。C52B1 抗體的核NUT 免疫組織化學染色陽性對NUT 癌的診斷具有100%的特異性和87%的敏感性［11］。盡管熒光原位雜交使用帶有NUTM1斷點15q14探針被認為是診斷的金標準，但有些NUTM1斷點通過該探針無法檢測出來［12］，因此可能會漏診NUT 癌。而通過高通量測序確定NUTM1融合伴侶及可用藥物靶點不僅可驗證病理診斷、判斷疾病預后，還有利于NUT 癌患者后期藥物治療乃至聯合用藥多種選擇，然而目前因其高昂的價格尚難以成為患者的首選。因此，NUT癌免疫組織化學檢查目前在臨床中更廣泛地應用于NUT癌的診斷。

目前研究顯示大多數NUTM1重排腫瘤在NUTM1和BRD家族成員之間存在融合，由于它們均表現出一定的鱗狀分化，因此被統(tǒng)稱為NUT癌，但NUTM1重排腫瘤的種類正在擴大，越來越多新的NUTM1融合類型被發(fā)現，如MAD：：NUTM1、MXI1：：NUTM1、YAP1：：NUTM1，但這些新的融合基因表現與NUT 癌并不一致，更多的歸類于肉瘤等其他類型腫瘤中［13-14］。

EXPeRT共識認為通過免疫組織化學染色或分子診斷證明NUTM1重排即可確診。但如果只依賴NUT陽性的免疫組織化學檢查或FISH，可能會錯誤地將某些NUTM1重排腫瘤診斷為NUT癌。一些研究顯示BET抑制劑對攜帶非BRD4依賴的基因融合患者的效果可能欠佳［10，15］。因此根據本專家共識，除了將NUT免疫組織化學染色作為相對廉價且敏感的NUTM1基因重排腫瘤篩查方法外，還建議積極考慮進行高通量測序，以確定NUTM1 融合伴侶，確保準確的診斷，而且也有助于判斷NUT 癌患者的預后和選擇后續(xù)藥物治療。

4 治療

4.1 共識推薦適宜手術的NUT 癌患者應選擇根治性手術作為主要的治療手段，術后根據術前TNM分期、病理情況、手術切除情況（R0、R1、R2）及術后淋巴結陽性等因素決定后續(xù)是否行輔助治療（證據級別：3級；推薦等級：強推薦）。術前需經專科醫(yī)師或MDT 評估是否行新輔助治療（證據級別：4級；推薦等級：強推薦）。

解讀NUT癌目前可發(fā)生于人體多個部位，最常見于肺、頭頸部、腎、胰腺等。不同部位因其特有的解剖結構與器官功能，其相關部位來源腫瘤指南均不同。在實體瘤中，除某些癌種外，通常首先考慮采用根治性手術對病灶進行完全切除。與本專家共識一致，EXPeRT 也認為當NUT 癌病灶較局限時，應盡早嘗試完整手術切除，然后對原發(fā)腫瘤和受累淋巴結區(qū)域進行放射治療。此外，EXPeRT 還認為，鑒于NUT癌的罕見性以及由于NUT 癌廣泛侵犯周圍組織而導致的手術復雜性，需要多個手術團隊共同協(xié)助。在頭頸部NUT癌中，即使淋巴結為N0，也可以考慮進行系統(tǒng)性頸部清掃術。

對于不能直接手術切除的病灶，EXPeRT 與本專家共識一致，建議考慮先行新輔助治療，為手術創(chuàng)造機會。然而，本專家共識考慮到目前缺乏NUT癌新輔助治療及術后輔助治療相關的臨床試驗，建議參考NUT癌原發(fā)部位其他類型腫瘤的指南，并根據患者的具體情況進行全面評估，以確定新輔助治療和術后輔助治療的具體方案。

4.2 共識推薦對具有高危因素如淋巴結陽性/非R0 切除及不宜手術的NUT 癌患者，治療前可經專科醫(yī)師或MDT 評估選擇以同期放化療或者序貫放化療為主的綜合治療，放射治療可參照其他相應部位惡性腫瘤的靶區(qū)勾畫及放療劑量。（證據級別：3級；推薦等級：強推薦）。

解讀在大部分實體瘤中，對于不適宜行手術、非R0切除、淋巴結陽性或接受新輔助治療的患者，放療是其綜合治療的重要環(huán)節(jié)，EXPeRT 推薦在術后或不可手術NUT 癌患者中進行放射治療。在EXPeRT共識中，放療劑量在50～70 Gy 之間，覆蓋任何受累淋巴結區(qū)域。單純放療時，原發(fā)病灶的照射劑量建議在65～70 Gy 之間，而選擇性淋巴結則給予50～54 Gy 的照射劑量。但目前尚缺乏大樣本數據顯示NUT 癌患者能否從同步放化療或者單純放療中獲益，同步放化療中合適的藥物選擇也仍不明確。因此，本專家共識建議放療劑量及靶區(qū)范圍應根據患者一般情況、腫瘤累及部位、腫瘤分期等并參照相應部位局部晚期其他類型惡性腫瘤的放療劑量及靶區(qū)范圍。同期放化療期間所選的化療藥物同樣可參考相應部位其他類型惡性腫瘤，可選鉑類等藥物。

4.3 共識推薦化療可以考慮基于蒽環(huán)類藥物、烷化劑以及鉑類為主的藥物并結合NUT 癌相應部位其他類型惡性腫瘤化療方案選取化療藥物（證據級別：4 級；推薦等級：強推薦）?？紤]行高通量測序獲取潛在敏感的個體化用藥方案（證據級別：5 級，推薦等級：推薦）。不可手術NUT 癌可考慮行誘導化療聯合放療（同期放化療/單純放療）的綜合治療模式（證據級別：4 級；推薦等級：強推薦）。同期放化療或單純放療后根據患者綜合情況評估后續(xù)治療方案（證據級別：4 級；推薦等級：強推薦）。

解讀NUT癌通常對化療并不敏感，已有多種化療方案用于治療NUT 癌，但其化療反應率僅為40%，且效果持續(xù)時間有限［16］。國外目前有報道采用Scandinavian Sarcoma Group IX Protocol（SSG IX）肉瘤方案取得一定療效［17-18］，EXPeRT 將其作為化療首選方案，放療后可行9～12 個周期輔助化療。但國內部分病例使用后獲益并不顯著［19］，SSG IX 方案的有效性仍缺乏大規(guī)模數據證實，最佳化療方案目前尚未達成共識，因此本共識建議同步放化療、放療后輔助化療以及維持治療期間化療方案可參考相應部位其他類型惡性腫瘤。若無有效可行的方案或腫瘤出現進展或復發(fā)時，建議行高通量測序獲取潛在敏感的個體化用藥方案?；熜杪摵掀渌委熌Ｊ讲拍苁够颊攉@益最大［20］，僅依賴化療難以有效控制NUT癌進展［15，21］。

4.4 共識推薦可考慮在適宜手術切除的NUT 癌患者術后輔助治療期間、不可切除NUT 癌患者放療、系統(tǒng)性全身治療期間同時聯合參加臨床試驗，尤其是攜帶BRD4：：NUTM1融合基因的患者（證據級別：5 級；推薦等級：強推薦）。不適宜再次手術的術后復發(fā)/遠處轉移患者除完善高通量測序選擇合適的敏感藥物外，可積極考慮在放療、系統(tǒng)性全身治療期間參加臨床研究（證據級別：3 級；推薦等級：強推薦）。當患者治療出現進展后，積極完善高通量測序并根據結果選擇合適的藥物，可積極考慮參與相關臨床試驗（證據級別：5級；推薦等級：強推薦）。

解讀NUT癌由NUT融合癌蛋白驅動，其中最常見的是BRD4，NUT 癌通常具有低至中等的腫瘤突變負荷［22］，其中BET 抑制劑可阻斷BRD4蛋白與染色質的結合，抑制參與多個下游關鍵癌基因轉錄，誘導NUT 癌細胞鱗狀分化并阻止細胞增殖［23］。在目前常規(guī)治療缺乏長期療效的背景下，BET或組蛋白去乙?；敢种苿╋@示出了令人期待的療效，有望成為NUT癌一線藥物選擇之一［24］。在BET 抑制劑臨床試驗結果中，其腫瘤控制率為75%～87.5%，高于常規(guī)治療［25-27］。

EXPeRT與本共識意見中均指出單獨使用BET抑制劑或與化療或其他治療的組合具有潛在的臨床益處，BET抑制劑聯合其他治療可以考慮作為NUT癌的一線治療方案。目前尚無BET 抑制劑的Ⅲ期臨床試驗結果，但考慮到NUT癌進展迅速和常規(guī)治療的有限效果，可積極考慮在放療、系統(tǒng)性全身治療期間積極參加相關臨床研究，單獨或聯合使用BET抑制劑等靶向藥物，盡可能改善患者預后。

5 小結

《中線（NUT）癌診斷與治療專家共識（2023版）》是我國首部針對NUT癌診療的專家共識，將有助于NUT癌更加個性化和精準治療，將會進一步改善患者預后，同時也可促進NUT癌的基礎和臨床試驗研究，為治療NUT癌的新技術和新方法的研發(fā)提供更多的機會和可能，推動NUT 癌的治療和研究領域向前發(fā)展，并為NUT癌患者帶來更好的生存和更高的生活質量。最后，期待開展更多的新藥臨床試驗，以探索更為規(guī)范、有效的NUT癌診療方案，為NUT癌患者帶來新的希望。