免疫治療時代食管癌的放療價值

梁秀 李杰

作者單位：030001 太原 山西省腫瘤醫(yī)院，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院山西醫(yī)院，山西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胸部放療二病區(qū)

食管癌（esophageal cancer，EC）發(fā)病率與死亡率分別居全球第七位和第六位［1］。我國EC 病例占全球病例的50%以上，其中有超過85%的EC 病例為鱗狀細胞癌（esophageal squamous cell carcinoma，ESCC）。由于EC 癥狀隱匿，60%～70%的患者在初診時已屬中晚期。放療是EC的主要治療手段之一，對于手術(shù)不耐受或手術(shù)難度大的早期EC患者，放療是可選擇的替代治療方法；對于可手術(shù)/不可切除的局部晚期EC患者，分別以術(shù)前新輔助放化療（neoadjuvant chemoradiotherapy，nCRT）和根治性放化療作為標準治療方案；對于晚期EC 患者，放療可以為寡轉(zhuǎn)移患者帶來生存獲益，提高患者生活質(zhì)量［2］。

隨著免疫治療時代的到來，免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）的應(yīng)用改變了晚期EC 的治療格局，但其應(yīng)答率低仍然是臨床實踐中的難點，僅有約20%的患者可長期獲益。近年來，隨著對放療所產(chǎn)生的免疫效應(yīng)的認識逐漸深入，發(fā)現(xiàn)放療有可能幫助提高ICIs 的應(yīng)答率，而ICIs 或可放大放療所產(chǎn)生的免疫效應(yīng)，放療聯(lián)合免疫治療方案有望成為提高抗腫瘤治療的新策略。本文就局部晚期和晚期轉(zhuǎn)移性EC 的放療聯(lián)合免疫治療研究進展作一綜述，為臨床探索該聯(lián)合治療模式提供借鑒。

1 EC放療聯(lián)合免疫治療的協(xié)同作用

1953 年，MOLE［3］首次提出“遠隔效應(yīng)”概念，其在放療過程中發(fā)現(xiàn)處于照射靶區(qū)外的腫瘤病灶出現(xiàn)縮小現(xiàn)象。2018年，MARKOVSKY 等［4］也在肺癌小鼠模型中發(fā)現(xiàn)局部放療后照射野外的病灶縮小，而且該現(xiàn)象與被激活的T 細胞分布到腫瘤轉(zhuǎn)移灶有關(guān)，證實放療所產(chǎn)生的電離輻射誘導(dǎo)了免疫效應(yīng)的發(fā)生。因此，探索放療與免疫治療的有機整合成為了腫瘤治療的新命題。目前研究認為放療激活抗腫瘤免疫反應(yīng)的機制主要有以下幾點：⑴誘導(dǎo)腫瘤細胞免疫原性死亡，釋放損傷相關(guān)模式分子和免疫刺激細胞因子，以促進腫瘤相關(guān)抗原的釋放、主要組織相容性復(fù)合體Ⅰ（major histocompatibility complex molecules-Ⅰ，MHC-Ⅰ）類分子的表達及免疫細胞招募，形成“腫瘤原位疫苗”，激活樹突狀細胞（dendritic cells，DCs）［5］；⑵DCs等抗原提呈細胞吞噬放療誘導(dǎo)的凋亡腫瘤細胞，與MHC-Ⅰ類分子形成復(fù)合物，激活內(nèi)源性細胞毒性T淋巴細胞［6］；⑶激活環(huán)磷酸鳥苷-腺苷-磷酸合成酶-干擾素基因刺激因子信號通路，誘導(dǎo)Ⅰ型干擾素的產(chǎn)生，激活DCs 并促進抗原呈遞到T 細胞［7］。⑷放療對腫瘤微環(huán)境中的基質(zhì)細胞和腫瘤細胞產(chǎn)生促炎作用，誘導(dǎo)包括趨化因子IFN-γ，炎癥因子IL-6、IL-8、IL-12等細胞因子進入腫瘤微環(huán)境，促進T細胞募集與浸潤［8］。

然而，放療也有一定的免疫抑制作用。放療產(chǎn)生的輻射可以募集腫瘤相關(guān)巨噬細胞（tumor-associated macrophage，TAM）、骨髓衍生抑制細胞和CD3+、CD4+、CD25+、Foxp3+調(diào)節(jié)性T 細胞。而TAM 能通過分泌IL-10和TGF-β，抑制DCs并促進調(diào)節(jié)性T 細胞的活化，但同時也可以通過PD-L1 表達誘導(dǎo)T 細胞的無反應(yīng)性［9］。此外，放療后外周血淋巴細胞及NK 細胞減少，會導(dǎo)致細胞外基質(zhì)重塑，纖維化增加，乏氧環(huán)境進一步加重，進而驅(qū)動癌細胞對細胞毒性T 淋巴細胞的抵抗。因此，放療能否誘導(dǎo)全身抗腫瘤免疫效應(yīng)，甚至誘導(dǎo)遠隔效應(yīng)的發(fā)生，取決于促進和抑制信號之間的博弈，而ICIs 可作為“推動者”加入其中。PD-1/PD-L1 抑制劑可以逆轉(zhuǎn)T 細胞凋亡，增強免疫應(yīng)答。2016 年張玉蛟教授團隊［10］提出免疫聯(lián)合立體定向放射治療理論，即大劑量立體定向消融放療（stereotactic ablative radiotherapy，SABR）殺傷腫瘤細胞后釋放腫瘤相關(guān)抗原等物質(zhì)，可更有效地誘導(dǎo)機體抗腫瘤特異性免疫，從而殺傷遠位腫瘤細胞，防止腫瘤的遠處轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)。但SABR 的高劑量照射容易引起食管穿孔、出血、潰瘍等嚴重并發(fā)癥，并不適用于EC。然而，近期有研究發(fā)現(xiàn)，低劑量放療可作為一種“免疫放大器”，重塑腫瘤微環(huán)境，扭轉(zhuǎn)腫瘤免疫沙漠化，可與免疫治療產(chǎn)生較好的協(xié)同效應(yīng)［11］。

2 局部晚期和晚期轉(zhuǎn)移性EC放免聯(lián)合治療的應(yīng)用

2.1 局部晚期可切除EC

2.1.1 新輔助治療 目前已有部分小樣本研究顯示，nCRT 聯(lián)合ICIs 可提高局晚期EC 患者的病理完全緩解（pathologic complete response，pCR）率［12］。一項Ⅰ/Ⅱ期的PALACE-1 研究結(jié)果顯示，nCRT 聯(lián)合新輔助帕博利珠單抗（Pembrolizumab）治療可切除局晚期ESCC 患者的pCR 率可達55.6%［13］。在另一項NEOCRTEC1901 研究中，nCRT 聯(lián)合新輔助特瑞普利單抗（Toripalimab）治療局晚期ESCC 患者也獲得了50%的pCR 率，然而此結(jié)果與該中心相關(guān)歷史數(shù)據(jù)相比，并未獲得顯著統(tǒng)計學(xué)差異［14］。但該方案顯示出較好的抗腫瘤活性，值得進一步開展前瞻性Ⅲ期臨床試驗探索。雖然目前尚無大樣本、多中心研究對比分析新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，nCT）聯(lián)合免疫治療與nCRT 聯(lián)合免疫治療的療效，但后者可能帶來更高的pCR 率。一項Meta 分析數(shù)據(jù)顯示，nCT 聯(lián)合免疫治療與nCRT 聯(lián)合免疫治療的pCR 率分別為33.8%和39.8%［15］。另一項Meta分析也得出了相似的結(jié)論，并且在該研究中nCRT 聯(lián)合免疫治療在所有新輔助治療方案中具有最佳的pCR率［16］。另外，近期公布的Ⅱ期研究NICE-2 正在探索nCT、nCRT分別聯(lián)合卡瑞利珠單抗（Camrelizumab）和單獨nCRT 三種方案的療效對比，該研究結(jié)果有望闡明nCT 聯(lián)合免疫治療在ESCC 中的獲益情況。

然而，采用多種手段聯(lián)合治療時，出現(xiàn)毒性作用的風(fēng)險可能會隨之增加。因此，放療的劑量方案需要更具個體化和精準性。PALACE-1 研究中使用41.4 Gy 作為放療劑量，65%的患者發(fā)生了3 級及以上的毒副反應(yīng)，但經(jīng)過臨床干預(yù)后，大部分患者可恢復(fù)，總體安全性可控［13］。另一項回顧性分析評估了帕博利珠單抗聯(lián)合同步放化療對后續(xù)手術(shù)的影響，放療劑量為44.1 Gy，結(jié)果顯示該治療方案并未增加手術(shù)風(fēng)險，但急性呼吸窘迫綜合征的發(fā)生率有所提高［17］。2023年，中國醫(yī)師協(xié)會、中華醫(yī)學(xué)會和中國抗癌協(xié)會聯(lián)合發(fā)布的《中國食管鱗狀細胞癌新輔助放射治療專家共識》也推薦以40.0～41.4 Gy/20～23 f 作為放（化）療聯(lián)合免疫的新輔助臨床試驗的放療劑量。綜上認為，可采取40.0～41.4 Gy 作為EC 術(shù)前同步化療聯(lián)合免疫治療的放療劑量方案，但遠期臨床結(jié)果仍需進一步證實。

2.1.2 輔助治療 EC 患者經(jīng)新輔助放化療及手術(shù)后仍可能存在病理學(xué)殘留，對于該類患者，采取術(shù)后輔助免疫治療可能帶來生存獲益。CheckMate-577 是Ⅲ期、隨機、多中心、雙盲臨床研究，該研究評估了納武利尤單抗（Nivolumab）在經(jīng)nCRT 及手術(shù)后未達到pCR 的食管腺癌和ESCC 患者中的療效與安全性，結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，納武利尤單抗輔助治療顯著改善了患者的無病生存期（disease-free survival，DFS）（22.4 個月vs11.0 個月，HR=0.69，95%CI：0.56～0.86），3～4 級治療相關(guān)毒副反應(yīng)發(fā)生率為14%，且ESCC 患者的DFS 較食管腺癌患者獲益更多［18］。提示免疫治療可作為nCRT后手術(shù)治療的重要補充?；诖搜芯?，2023 年NCCN 指南Ⅰ級推薦術(shù)后未達到pCR的ESCC患者行納武利尤單抗輔助治療。

2.2 局部晚期不可切除EC

根治性同步放化療作為局部晚期不可切除EC的標準治療，其復(fù)發(fā)率達30%～50%［19］，但近年來有相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)免疫誘導(dǎo)后行根治性放化療可改善局部晚期EC 患者的生存獲益。ImpactCRT 是一項單臂Ⅱ期研究，該研究采用誘導(dǎo)化療聯(lián)合卡瑞利珠單抗后序貫放化療治療局晚期不可切ESCC 患者，納入研究的42 例患者總體緩解率（objective response rate，ORR）為97.6%，1 年總生存（overall survival，OS）率和無進展生存（progression-free survival，PFS）率分別為87.6%和74.2%，且安全性可控［20］。ZHANG 等［21］的ⅠB 期單臂臨床研究同樣使用卡瑞利珠單抗聯(lián)合根治性同步放化療（60 Gy/30 f）治療不可切除局晚期ESCC 患者，結(jié)果顯示，ORR 為65%，2 年OS 率和PFS率分別為69.6%和65%，無4～5級嚴重毒性反應(yīng)發(fā)生。提示卡瑞利珠單抗聯(lián)合放療策略具有良好的療效和耐受性。另一項納入42 例不可切除局晚期ESCC 患者的Ⅱ期臨床研究使用特瑞普利單抗同期放化療治療方案，3～4 級毒性反應(yīng)發(fā)生率為86%，完全緩解率（complete remission rate，CRR）為62%，顯著高于該研究根治性放化療的歷史數(shù)據(jù)31%～56%，但1 年OS 率和PFS 率無明顯提升，可能與納入較多ⅣA 期患者有關(guān)［22］。另外，一項日本多中心Ⅱ期TENERGY 研究對根治性放化療后阿替利珠單抗（Atezolizumab）鞏固治療局部晚期不可切除ESCC 的療效進行了評估，CRR為42.1%，中位OS 為31.0 個月，并展現(xiàn)了良好的安全性和可耐受性［23］。

在不可切除局部晚期EC 的放免聯(lián)合治療中，放療劑量也是需要考慮的重要因素。目前根治性放化療中的標準劑量為50.0～50.4 Gy。免疫治療介入后，毒性累積會納入治療方案的考量因素。目前尚無明確的證據(jù)證明放療聯(lián)合ICIs 會產(chǎn)生額外或嚴重的安全性事件，在現(xiàn)有的放療聯(lián)合ICIs 臨床研究中，采用50.0～64.5 Gy 放療劑量總體安全性臨床可控。另有研究提示，對于功能狀態(tài)評分≥80 分、腫瘤負荷高的患者，60 Gy 的放療劑量可以帶來更佳的局部控制率［24］。以上研究結(jié)果說明，免疫治療同期放化療治療局部晚期不可切除ESCC 患者的療效已初步證實，但大多數(shù)為小樣本研究，放免聯(lián)合治療的療效以及最佳的聯(lián)合策略仍有待進一步驗證。

2.3 晚期轉(zhuǎn)移性EC

基于Ⅲ期研究CheckMate-648，PD-1 抑制劑聯(lián)合化療成為晚期或轉(zhuǎn)移性ESCC 的一線標準治療方案［25］。而將放療介入目前標準方案中能否進一步為晚期EC 患者帶來生存獲益也是積極探索的方向。一項Ⅱ期試驗發(fā)現(xiàn)卡瑞利珠單抗聯(lián)合放化療在轉(zhuǎn)移性或既往治療后進展的ESCC 中獲得顯著療效，該研究采用卡瑞利珠單抗聯(lián)合同步放化療方案（30～50 Gy/10～25 f），DCR 為70.6%（95%CI：52.3～84.3），中位PFS和中位OS 分別為9.5 個月和19.5 個月，3～4 級毒性事件發(fā)生率為38.3%［26］。WU 等［27］開展的一項真實世界研究比較了晚期轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性ESCC行免疫治療聯(lián)合放療和單純免疫治療方案的生存獲益及安全性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)放療組較非放療組的中位PFS（5.45 個月vs4.60 個月）和中位OS（11.9 個月vs10.3 個月）均有所提升，但未獲得顯著的統(tǒng)計學(xué)差異，在進一步的亞組分析中發(fā)現(xiàn)，局部復(fù)發(fā)的患者在放療聯(lián)合免疫治療中獲益更大。由此認為，放療聯(lián)合免疫治療可能是晚期轉(zhuǎn)移性EC 有希望的治療方式，但由于晚期EC 異質(zhì)性較高，未來應(yīng)根據(jù)患者不同器官轉(zhuǎn)移、區(qū)域或非區(qū)域的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的程度，制定更精確的治療方案，最大限度地發(fā)揮放療的作用。

寡轉(zhuǎn)移被認為是一種介于局部病變和全身廣泛轉(zhuǎn)移的中間狀態(tài)，有研究表明，針對寡轉(zhuǎn)移的局部治療可以改善寡轉(zhuǎn)移患者預(yù)后。一項Ⅱ期研究報道了一線免疫治療聯(lián)合化療失敗后的寡轉(zhuǎn)移ESCC 患者使用低劑量放療聯(lián)合卡瑞利珠和伊利替康治療的療效，結(jié)果顯示患者中位OS 為12.8 個月，ORR 為40.8%，總體安全臨床可控［28］。但該方案仍需關(guān)注累積的毒性風(fēng)險，可在治療開始前對患者進行單獨的風(fēng)險-收益評估。

目前ICIs 聯(lián)合轉(zhuǎn)移灶SABR 治療模式的療效已在部分實體瘤中被初步證實，雖然在EC 中僅有小樣本研究開展，但結(jié)果值得期待。一項Ⅰ期臨床試驗對轉(zhuǎn)移性實體腫瘤行帕博利珠單抗聯(lián)合轉(zhuǎn)移灶SABR（30～50 Gy/3～5 f）治療，ORR 為13.2%，中位OS為9.6個月［29］，提示該治療方案具有潛在的抗腫瘤作用且毒性可控。在轉(zhuǎn)移灶放療劑量的選擇方面，PATEL［30］等開展的一項Ⅱ期研究發(fā)現(xiàn)高（20～70 Gy，3.0～12.5 Gy/f）低（1～10 Gy，0.5～2.0 Gy/f）劑量聯(lián)合有可能全面發(fā)揮放療的遠隔效應(yīng)，從而有效控制部分晚期患者的轉(zhuǎn)移灶，改善免疫治療后進展的轉(zhuǎn)移性患者的免疫耐藥。此外，PALEO研究正在評估度伐利尤單抗（Durvalumab）聯(lián)合30 Gy/10 f的大分割放療治療食管原發(fā)腫瘤中，在第7周對轉(zhuǎn)移灶行24 Gy/3 f的SABR能否改善EC 或食管胃結(jié)合部癌的生存獲益，其結(jié)果值得期待。由此可見，ICIs 聯(lián)合轉(zhuǎn)移灶SABR 有望成為原發(fā)病灶控制的轉(zhuǎn)移性ESCC 患者一種耐受性良好且有效的治療方式，但還需進一步探索其最優(yōu)劑量方案，從而將協(xié)同增效最大化。

目前在晚期EC 中，盡管放療聯(lián)合免疫治療的研究仍處于早期階段，但已顯示出了潛在的抗腫瘤活性，考慮到晚期EC 患者尤其是轉(zhuǎn)移性患者的器官功能和體力狀態(tài)較低，放化療聯(lián)合免疫治療帶來的安全問題仍令人擔(dān)憂，因此進一步探索放免治療的介入時機、最佳靶區(qū)范圍與劑量，將有助于臨床放化療聯(lián)合免疫治療方案進一步優(yōu)化。

3 放療聯(lián)合免疫治療在EC臨床治療中的問題與挑戰(zhàn)

盡管已有部分小樣本研究初步證明了放療聯(lián)合免疫治療的療效，但其在臨床實踐中仍面臨諸多挑戰(zhàn)，如免疫治療介入的時機、放療與免疫治療的時間間隔、放療劑量、放療靶區(qū)的選擇等均會影響療效。

3.1 ICIs與放療的間隔時間與時序尚無定論

目前在EC中相關(guān)研究較少，但借鑒于肺癌治療的經(jīng)驗，免疫同步放療的療效可能優(yōu)于序貫治療，PACIFIC研究提示ICIs與放療的間隔時間在2周之內(nèi)可取得更好的療效［31］。然而另一項肺癌的Meta 分析則顯示，放療與度伐利尤單抗的間隔時間超過42 d 并未影響12 個月OS 率，但是兩者間隔時間太短會導(dǎo)致毒性事件的發(fā)生率增加［32］。對于EC術(shù)后輔助應(yīng)用ICIs治療方面，由于術(shù)后6 周IL-4、IL-10、IL-16 和MCP-1 等因子才能恢復(fù)至術(shù)前水平，可能會導(dǎo)致手術(shù)與輔助ICIs的間隔時間延長［33］。CheckMate577 試驗的亞組分析也顯示，在手術(shù)10 周后開始使用納武利尤單抗治療的患者有更好的生存獲益［17］。另外，ICIs與放療聯(lián)合的順序也可能影響療效。在一項回顧性研究中，納入放療前后6個月內(nèi)接受單純ICIs治療和放療同步ICIs治療的惡性腫瘤患者（其中大部分為肺癌患者），發(fā)現(xiàn)放療同時或序貫ICIs的患者較單純ICIs治療的患者具有更好的中位OS（13.0 個月vs3.6 個月，P=0.01）［34］。也有研究認為，放療與ICIs 同時或者序貫給藥，其生存獲益并沒有統(tǒng)計學(xué)差異［35］。綜上所述，ICIs與放療聯(lián)合的最佳時序尚不清楚，可能因不同的多模式治療而有所變化，另外考慮到患者的基礎(chǔ)器官功能和體力狀態(tài)的差異，還有待進行更詳盡的基礎(chǔ)研究和臨床試驗進行進一步確定。

3.2 放療靶區(qū)尚不確定

放療輻射對免疫系統(tǒng)會產(chǎn)生負面影響，如導(dǎo)致循環(huán)系統(tǒng)中淋巴細胞減少、免疫系統(tǒng)正常功能受損等，因此探索更適合的放療靶區(qū)范圍具有重要臨床意義。目前對于根治性放療，推薦選擇性淋巴結(jié)引流區(qū)預(yù)防性照射（elective nodal irradiation，ENI）。但不論在EC 的新輔助放療還是根治性放療中，越來越多的證據(jù)支持采用基于現(xiàn)代影像的累及野照射（involved-field irradiation，IFI）［36］。既往研究證明，盡管ENI 能延遲選擇性頸淋巴結(jié)進展，但不能降低局部復(fù)發(fā)的發(fā)生率［37］。而IFI 能縮小引流區(qū)域淋巴結(jié)照射的范圍，保護淋巴細胞的功能［38］。并且相較于ENI，IFI 產(chǎn)生的不良反應(yīng)更少，放射性肺炎、放射性食管炎以及心肌損傷的發(fā)生率更低，程度更輕［39］。因此，當放療與ICIs 聯(lián)合應(yīng)用時，IFI 更有利于免疫治療發(fā)揮作用。

3.3 放免聯(lián)合治療的毒性尚未明確

雖然大多數(shù)前瞻性臨床試驗提示放療聯(lián)合ICIs的安全性可控，但前瞻性臨床試驗的參與者往往腫瘤負荷較低，器官功能狀態(tài)評分較高，整體耐受性較好，尚不能明確放免聯(lián)合治療的毒性。有研究報道，與放療相比，ICIs 聯(lián)合放療可能導(dǎo)致食管穿孔的發(fā)生率升高（18.0%vs3.1%，P=0.002）［40］。在胸部放療聯(lián)合ICIs 的治療中也有相關(guān)報道，其3 級及以上的毒性事件發(fā)生率為20%～65%，其中最常見的血液學(xué)毒性為淋巴細胞減少，3級及以上的食管炎發(fā)生率為2.6%，3～4 級肺炎的發(fā)生率為1.1%～1.9%［41-42］。因此認為，盡管放療聯(lián)合免疫治療可能是一種有效的癌癥治療新策略，但其產(chǎn)生的毒性依舊是治療的難點，所以明確不同免疫治療策略與放療聯(lián)合應(yīng)用的毒性對制定精準治療方案具有重要的現(xiàn)實意義。

4 小結(jié)

隨著免疫治療的迅速發(fā)展，免疫聯(lián)合放療在癌癥治療中的重要性逐漸凸顯。ICIs 聯(lián)合放療不僅在局部晚期EC 中初步顯示了較好的臨床療效，在晚期轉(zhuǎn)移性EC 中也展現(xiàn)了潛在的抗腫瘤活性，有望為EC 患者帶來更好的生存獲益。但放療和免疫治療最佳的聯(lián)合策略仍有待優(yōu)化，其聯(lián)合治療時機、治療順序、放療劑量以及放療靶區(qū)范圍等尚需進一步確定。未來期待更多大型的前瞻性研究探索其療效優(yōu)勢，提供更可靠的證據(jù)。