腫瘤微環(huán)境中間充質(zhì)干細(xì)胞與癌癥干細(xì)胞的關(guān)系及其在乳腺癌進(jìn)展中的作用

李婷婷 劉燕

作者單位：530021 南寧 廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺及骨軟組織腫瘤內(nèi)科

最新癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，乳腺癌的發(fā)病率在女性癌癥中居于首位［1］。在乳腺癌的治療過(guò)程中，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移和耐藥會(huì)降低患者的整體療效，因此復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移和耐藥成為亟需解決的難題。癌癥干細(xì)胞（cancer stem cells，CSCs）是顯示干細(xì)胞特征的癌細(xì)胞亞群，被認(rèn)為是腫瘤發(fā)生、耐藥及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的重要原因［2］。在乳腺癌中，CSCs 也與耐藥及復(fù)發(fā)關(guān)系密切，有研究報(bào)道紫杉醇抗性三陰性乳腺癌細(xì)胞較親本細(xì)胞顯示出更高的球體形成潛力和乳腺癌干細(xì)胞（breast cancer stem cells，BCSCs）亞群比例［3］。并且CSCs 也與乳腺癌患者的惡性分級(jí)/分期及預(yù)后相關(guān)［4］。因此闡明乳腺癌細(xì)胞獲得干性的機(jī)制，對(duì)進(jìn)一步深入理解乳腺癌耐藥的發(fā)生機(jī)制，以及開(kāi)發(fā)具有臨床應(yīng)用前景的新型靶點(diǎn)藥物都具有重要意義。

間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymal stem cells，MSCs）是一種具有自我更新能力、多向分化潛能的干細(xì)胞，最早在骨髓基質(zhì)中被發(fā)現(xiàn)，隨后在臍帶、骨髓、脂肪等多種組織中也發(fā)現(xiàn)其存在。MSCs 細(xì)胞表面表達(dá)CD73、CD90、CD105 等分子，具有分化為至少兩種間充質(zhì)衍生細(xì)胞類型的能力［5］。作為腫瘤微環(huán)境中的重要組分，MSCs 對(duì)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展有著至關(guān)重要的作用，能通過(guò)直接或間接接觸的方式改變?nèi)橄侔┘?xì)胞的干性分子表達(dá)水平，導(dǎo)致乳腺癌細(xì)胞向BCSCs 轉(zhuǎn)變，進(jìn)而促進(jìn)乳腺癌治療耐藥或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移等癌癥進(jìn)展的發(fā)生。本文就MSCs 和CSCs 在乳腺癌進(jìn)展中的作用以及兩者的潛在聯(lián)系進(jìn)行闡述，為后續(xù)開(kāi)發(fā)新的治療方案以改善乳腺癌患者預(yù)后提供方向和借鑒。

1 BCSCs

CSCs 是具有高致瘤效力以及干細(xì)胞性質(zhì)的癌細(xì)胞亞群［6］。在乳腺癌、結(jié)腸癌、肝癌、肺癌和前列腺癌等多種實(shí)體瘤中均有發(fā)現(xiàn)。但在腫瘤微環(huán)境中，CSCs的比例較低（＜5%），且與其他類型干細(xì)胞具有相似性［7-8］，這加大了特異性識(shí)別并靶向CSCs 的難度。目前，CSCs 干性抑制藥物在直腸癌［9］、胃癌［10］、膠質(zhì)瘤［11］中均展現(xiàn)了優(yōu)秀的抗腫瘤特性和潛在的臨床應(yīng)用價(jià)值。但關(guān)于靶向BCSCs 藥物的相關(guān)研究尚在探索中。因此，進(jìn)一步深入探索BCSCs的調(diào)控機(jī)制及其標(biāo)志物具有重要的臨床意義。

1.1 BCSCs的分離純化及鑒定

基于BCSCs的特性，目前開(kāi)發(fā)了多種BCSCs的分選方法：⑴通過(guò)檢測(cè)BCSCs表面分子標(biāo)志物進(jìn)行細(xì)胞分選。⑵采用無(wú)標(biāo)記BCSCs 分選方法。無(wú)標(biāo)記分選細(xì)胞方法利用細(xì)胞固有的物理生物特性來(lái)分離和分類細(xì)胞，不依賴于使用生化標(biāo)志物來(lái)給細(xì)胞加上信號(hào)標(biāo)簽。2015 年，有研究基于細(xì)胞黏附特性，將低黏附細(xì)胞與高黏附細(xì)胞進(jìn)行區(qū)分，成功富集了BCSCs［12］。⑶采用側(cè)群（side population，SP）細(xì)胞分選技術(shù)。該技術(shù)是在Hoechst 33342 染色后，利用流式細(xì)胞儀分析呈Hoechst 33342 低染的細(xì)胞［13］，在多發(fā)性骨髓瘤［14］中應(yīng)用最為廣泛，在BCSCs 分選鑒定中也有應(yīng)用［15］。⑷通過(guò)體外成球?qū)嶒?yàn)使CSCs 可以在非黏附、非分化條件下培養(yǎng)細(xì)胞富集［16］。以上四種方法中，流式分選細(xì)胞表面標(biāo)志物方法應(yīng)用最廣泛，但該方法受限于表面標(biāo)志物的選擇。目前CSCs 尚無(wú)明確的通用表面標(biāo)志物，且標(biāo)志物的選擇因各癌種及各亞型而異。側(cè)群細(xì)胞分選技術(shù)不依賴于細(xì)胞表面標(biāo)志物，但細(xì)胞分選純度較低，異質(zhì)性高。體外成球?qū)嶒?yàn)在分選CSCs中應(yīng)用較少，主要是作為鑒定細(xì)胞干性的常規(guī)實(shí)驗(yàn)。而無(wú)標(biāo)記分選方法是近年來(lái)出現(xiàn)的較新的CSCs 分選方法，對(duì)于該方法的研究目前比較局限，尚需進(jìn)一步的探索和完善。

1.2 BCSCs表面標(biāo)志物

CSCs 標(biāo)志物的表達(dá)因癌癥亞型而異，甚至在同一亞型患者之間也存在差異［17］。關(guān)于BCSCs 的表面標(biāo)志物，自2005 年P(guān)ONTI 等［18］研究發(fā)現(xiàn)表達(dá)CD44+/CD24-/low的乳腺癌細(xì)胞保留了致瘤活性并顯示干細(xì)胞樣特性以來(lái)，CD44+/CD24-/low 就被作為BCSCs 的經(jīng)典表面標(biāo)志物在乳腺癌干性模型研究中廣泛應(yīng)用［19］，但僅依靠CD44 和CD24 的表達(dá)并不能完全識(shí)別所有乳腺癌亞型的干細(xì)胞［20］。直至2007 年，GINESTIER 等［21］研究表明ALDH1 是人類正常和惡性BCSCs 的標(biāo)志物，可作為BCSCs 的表面標(biāo)志物之一，自此ALDH1與CD44+/CD24-/low共同作為分選和鑒定BCSCs 的標(biāo)志物。近期研究發(fā)現(xiàn)，白血病中CSCs 標(biāo)志物CD96也在BCSCs 中高表達(dá)［22］，但其作用仍需進(jìn)一步研究。

1.3 BCSCs在乳腺癌進(jìn)展中的作用及機(jī)制

1.3.1 BCSCs 在乳腺癌進(jìn)展中的作用 BCSCs 在乳腺癌的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移和治療耐藥過(guò)程中有著至關(guān)重要的作用［23］。WU 等［24］發(fā)現(xiàn)BCSCs 能通過(guò)其自身分泌的DKK1 增加SLC7A11 的表達(dá)，以保護(hù)轉(zhuǎn)移的癌細(xì)胞免受脂質(zhì)過(guò)氧化和鐵死亡，從而促進(jìn)了乳腺癌轉(zhuǎn)移。在癌癥轉(zhuǎn)移過(guò)程中，腫瘤細(xì)胞可能會(huì)進(jìn)入休眠狀態(tài)，到達(dá)轉(zhuǎn)移部位后，在適宜的環(huán)境下再次增殖，形成轉(zhuǎn)移［25］。BCSCs以其獨(dú)特的無(wú)限自我更新能力，促進(jìn)并形成轉(zhuǎn)移性休眠后的乳腺癌復(fù)發(fā)［26］。化療、放療等會(huì)增加乳腺癌微環(huán)境中的CSCs 比例而導(dǎo)致治療失敗和疾病復(fù)發(fā)［27］，通過(guò)阻斷化療誘導(dǎo)的BCSCs 富集，可以延長(zhǎng)化療后腫瘤復(fù)發(fā)的時(shí)間［28］。BCSCs 還可以通過(guò)激活NF-κB 信號(hào)通路促進(jìn)乳腺癌的化療耐藥［29］。BEZIAUD 等［30］研究發(fā)現(xiàn)，免疫治療會(huì)促進(jìn)BCSCs 標(biāo)志物的表達(dá)增加，在乳腺癌小鼠模型中BCSCs不僅顯示出對(duì)T 細(xì)胞毒性的抵抗力增強(qiáng)，而且由活化的T 細(xì)胞產(chǎn)生的干擾素γ（IFNγ）可直接將非BCSCs 轉(zhuǎn)化為BCSCs，表明BCSCs 與乳腺癌的免疫治療抗性密切相關(guān)。以上研究結(jié)果提示，BCSCs 在乳腺癌復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移、治療耐藥等方面均有影響，靶向清除BCSCs可能是有益于乳腺癌轉(zhuǎn)變復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移和治療耐藥的潛在途徑。

1.3.2 乳腺癌細(xì)胞干性表達(dá)的調(diào)控機(jī)制 相較于正常的乳腺癌細(xì)胞亞群，BCSCs 具有更強(qiáng)的成瘤能力且更易對(duì)治療產(chǎn)生抵抗性。BCSCs 在化療藥物刺激下會(huì)促進(jìn)CSCs 的自我更新能力［31］，腫瘤微環(huán)境則是CSCs 增強(qiáng)耐藥機(jī)制的“巢穴”［32］。目前，BCSCs 相關(guān)調(diào)控機(jī)制主要包括以下方面：⑴上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-to-mesenchymal transition，EMT）可以賦予癌細(xì)胞類似干細(xì)胞的表型。PARK 等［33］證明了乳腺癌化療藥物紫杉醇誘導(dǎo)的間充質(zhì)性狀增強(qiáng)了癌細(xì)胞的干性，并且部分由SNAIL 介導(dǎo)。⑵通過(guò)干性相關(guān)信號(hào)通路TGF-β、Hippo、Wnt、Notch、JNK-JUN 等調(diào)控乳腺癌細(xì)胞干性［34］?；熣T導(dǎo)的TGF-β 信號(hào)傳導(dǎo)可通過(guò)IL-8依賴性CSCs 擴(kuò)增促使腫瘤復(fù)發(fā)［35］；Hippo 信號(hào)通路能維持BCSCs 的自我更新和腫瘤起始能力［36］；另外，還有一種獨(dú)特亞型的未成熟自然殺傷細(xì)胞Socs3highCD11bCD27，在小鼠中可通過(guò)Wnt 信號(hào)激活癌癥干細(xì)胞［37］。⑶lncRNA、miRNA、RNA結(jié)合蛋白等多種分子可以通過(guò)激活干性相關(guān)通路，維持或促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的干性。如長(zhǎng)鏈非編碼RNA lnc030 可以與PCBP2 協(xié)同穩(wěn)定SQLE mRNA，從而增加膽固醇合成，激活PI3K/Akt 信號(hào)通路，維持乳腺癌干細(xì)胞的干性［38］。RNA 結(jié)合蛋白Lin28B 可以能通過(guò)增強(qiáng)乳腺癌細(xì)胞的干性促進(jìn)乳腺癌的進(jìn)展［39］。⑷通過(guò)調(diào)控代謝相關(guān)基因維持乳腺癌細(xì)胞干性。WANG 等［40］發(fā)現(xiàn)脂肪酸β氧化是維持BCSCs 所必需的，并有助于乳腺癌的化療耐藥。另外，BCSCs 主要代謝模式為有氧糖酵解，與Caveolin-1（Cav-1）的下調(diào)相關(guān)，因此Cav-1靶向治療也可能是消除BCSCs有希望的策略［41］。⑸生物力學(xué)環(huán)境。生物力學(xué)環(huán)境對(duì)CSCs 具有一定的支持作用。LIU 等［42］通過(guò)使用超聲彈性成像和原子力顯微鏡檢查手術(shù)樣本，發(fā)現(xiàn)基質(zhì)硬度增加與乳腺癌患者對(duì)新輔助化療反應(yīng)差、預(yù)后較差和CSCs 富集有關(guān)。該研究還發(fā)現(xiàn)生物力學(xué)激活的TAZ通過(guò)與NANOG分離增強(qiáng)了CSCs 性能。腫瘤微環(huán)境的缺氧特性也參與癌細(xì)胞的干性調(diào)控，而缺氧也會(huì)導(dǎo)致BCSCs富集。⑹其他調(diào)控機(jī)制。有研究通過(guò)轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析鑒定出一種支架蛋白SH3RF3（也稱為POSH2），其在乳腺癌組織及細(xì)胞系的CSCs中均表達(dá)上調(diào)，而且能增強(qiáng)乳腺癌細(xì)胞的CSC性質(zhì)［43］。還有研究報(bào)道，維生素D可通過(guò)下調(diào)乳腺癌干細(xì)胞CSCSUM159 中的Wnt/β-catenin 信號(hào)通路活性進(jìn)而抑制BCSCs［44］?？傊壳皩?duì)于乳腺癌細(xì)胞干性的調(diào)控機(jī)制的探索仍在不斷地拓展中，其中干性相關(guān)通路是研究的熱點(diǎn)及重點(diǎn)，未來(lái)繼續(xù)深入研究并闡明其中調(diào)控機(jī)制，對(duì)開(kāi)發(fā)針對(duì)BCSCs的治療方案，以及改善乳腺癌患者的預(yù)后具有重要意義。

2 MSCs

2.1 MSCs在腫瘤免疫微環(huán)境中的作用

MSCs 具有炎癥趨向性，并且在多種實(shí)體瘤包括乳腺癌組織中已證實(shí)MSC 的存在［45］。MSCs 在腫瘤微環(huán)境中主要通過(guò)調(diào)節(jié)免疫、旁分泌等方式影響腫瘤進(jìn)展。有研究發(fā)現(xiàn)，處于轉(zhuǎn)移前階段的肺間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞（LMSC）中補(bǔ)體3（C3）上調(diào)，促進(jìn)了中性粒細(xì)胞募集和中性粒細(xì)胞外陷阱（NETs）的形成，從而促進(jìn)癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移到肺部［46］。另外，MSCs中Hedgehog信號(hào)激活能促進(jìn)成骨細(xì)胞分化，成骨細(xì)胞沉積膠原蛋白，通過(guò)抑制性LAIR1信號(hào)傳導(dǎo)抑制NK細(xì)胞并促進(jìn)腫瘤定植［47］。

2.2 MSCs在腫瘤基質(zhì)微環(huán)境中的作用

近年來(lái)，有研究表明，MSCs 可以分化為癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞（cancer-associated fibroblast，CAFs）而發(fā)揮作用［48］。而Grem1 蛋白是乳腺癌細(xì)胞與CAFs 相互作用的關(guān)鍵因素，可促進(jìn)癌細(xì)胞侵襲［49］。還有研究在脂肪來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞（ADSCs）與MCF-7 在基質(zhì)凝膠共培養(yǎng)的結(jié)果中發(fā)現(xiàn)ADSCs 具有腫瘤趨向性，這可能是受趨化因子的調(diào)節(jié)，例如巨噬細(xì)胞炎癥蛋白（MIP）-1δ 和MIP-3α 等；此外還發(fā)現(xiàn)ADSCs 能在體外誘導(dǎo)腫瘤球形成并促進(jìn)體內(nèi)致瘤性［50］。MSCs除了具有促腫瘤作用外，也在部分研究中顯示了抗腫瘤和抗轉(zhuǎn)移特性，其具體作用取決于促腫瘤和抗腫瘤分子分泌的平衡［51］。例如有研究發(fā)現(xiàn)人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞來(lái)源的外泌體通過(guò)miR-21-5p/ZNF367 途徑抑制乳腺癌細(xì)胞的遷移和侵襲［52］。由此可見(jiàn)，MSCs 在腫瘤進(jìn)展中的作用具有多樣性，機(jī)制繁雜，仍需進(jìn)一步深入研究。

3 CSCs和MSCs在乳腺癌中的調(diào)控關(guān)系

關(guān)于MSCs在乳腺癌進(jìn)展中的機(jī)制研究已廣泛開(kāi)展，但大部分研究集中在MSCs 與正常乳腺癌細(xì)胞之間的串?dāng)_，對(duì)于MSCs 與CSCs 之間的作用機(jī)制網(wǎng)絡(luò)還知之甚少。細(xì)胞之間通過(guò)多種途徑傳遞信號(hào)進(jìn)行信息交流，從而發(fā)生作用。細(xì)胞間的通訊方式可分為直接接觸和間接接觸，直接接觸包括細(xì)胞間的識(shí)別和結(jié)合或通過(guò)通道進(jìn)行信息交換等；間接接觸主要是通過(guò)細(xì)胞外基質(zhì)中的介質(zhì)，如細(xì)胞外囊泡（extracellular vesicles，EVs）等傳遞具有生物活性的因子或信號(hào)分子，或細(xì)胞直接釋放信號(hào)分子來(lái)進(jìn)行細(xì)胞間的信息傳遞。

3.1 MSCs通過(guò)與CSCs直接接觸影響乳腺癌細(xì)胞的干性

LIU等［53］將SUM159乳腺癌細(xì)胞與人骨髓來(lái)源的MSCs 共培養(yǎng)后，通過(guò)流式細(xì)胞術(shù)分離細(xì)胞群，并通過(guò)ALDEFLUOR 測(cè)定法評(píng)估表達(dá)ALDH 的群體，發(fā)現(xiàn)相較單獨(dú)培養(yǎng)，與MSCs 共培養(yǎng)的ALDH+乳腺癌細(xì)胞比例提高了3 倍以上。說(shuō)明MSCs 對(duì)乳腺癌細(xì)胞的干性有促進(jìn)作用，且該作用可由兩種細(xì)胞直接接觸發(fā)生。PATEL 等［54］在調(diào)查不同的乳腺癌細(xì)胞亞群如何與MSCs 相互作用以極化T 細(xì)胞反應(yīng)的過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，CSCs 與MSCs 的親和力度最高。在一項(xiàng)近期研究［55］中也發(fā)現(xiàn)，MSCs 與ER+乳腺癌細(xì)胞直接接觸共培養(yǎng)，可使乳腺癌細(xì)胞獲得癌癥干樣表型，并且對(duì)標(biāo)準(zhǔn)抗雌激素藥物的耐藥性增強(qiáng)。

3.2 MSCs通過(guò)外泌體傳遞誘導(dǎo)乳腺癌干性表達(dá)的信息

EVs 是一類從細(xì)胞釋放到細(xì)胞外基質(zhì)的膜性囊泡，根據(jù)其直徑和發(fā)生方式的不同，主要分為外泌體（exosome，EXO）、微泡、凋亡小體和癌小體。外泌體因其包含復(fù)雜的RNA 和蛋白質(zhì)，可以穿梭傳遞多種信號(hào)分子，在細(xì)胞通訊中發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用，故而研究最為廣泛。迄今為止，外泌體在癌癥診斷、癌癥治療和預(yù)后預(yù)測(cè)中已經(jīng)顯示出巨大的潛力［56］。有研究將人骨髓來(lái)源的MSCs與骨髓轉(zhuǎn)移性人乳腺癌細(xì)胞系共培養(yǎng)后，可觀察到乳腺癌細(xì)胞增殖、侵襲能力被抑制，干細(xì)胞樣表面標(biāo)志物的豐度和對(duì)多西他賽的敏感性降低；同時(shí)，提取MSCs培養(yǎng)上清液的外泌體與乳腺癌細(xì)胞系共培養(yǎng)后也觀察到了同樣的現(xiàn)象，經(jīng)過(guò)進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)該作用主要是由外泌體中的miR23b 及其靶基因MARCKS 介導(dǎo)［57］。說(shuō)明MSCs 外泌體對(duì)乳腺癌細(xì)胞干性表達(dá)具有潛在的影響。此觀點(diǎn)在2021年，SANDIFORD等［58］的研究中也得到了進(jìn)一步驗(yàn)證。該研究發(fā)現(xiàn)MSCs分泌的EVs主要影響Wnt信號(hào)通路，在乳腺癌細(xì)胞去分化為BCSCs的過(guò)程中發(fā)揮作用。綜上所述，MSCs可能通過(guò)外泌體介導(dǎo)傳遞信號(hào)分子影響乳腺癌細(xì)胞的干性，但仍需在更多的實(shí)驗(yàn)中加以驗(yàn)證。

4 BCSCs在乳腺癌治療中的前景

自BCSCs 在乳腺癌進(jìn)展中的關(guān)鍵作用被發(fā)現(xiàn)以來(lái)，研究者開(kāi)展了諸多相關(guān)機(jī)制研究，極大地豐富了乳腺癌治療靶點(diǎn)，在充分理解BCSCs的上游表達(dá)機(jī)制和下游生物學(xué)功能的基礎(chǔ)上，BCSCs 在乳腺癌治療中顯示了巨大的應(yīng)用前景：⑴通過(guò)構(gòu)建納米遞送平臺(tái)實(shí)現(xiàn)CSCs的靶向治療。SUN等［59］設(shè)計(jì)了一種基于金納米顆粒的藥物遞送系統(tǒng)，將化療藥物多柔比星遞送到CSCs，降低了乳腺球形成能力和癌癥起始活性，并抑制了小鼠模型中的腫瘤生長(zhǎng)。該研究改變了常規(guī)化療藥物無(wú)法殺傷CSCs 并且反而富集CSCs 的缺陷，使傳統(tǒng)的化療藥物有望用于癌癥干細(xì)胞治療。⑵通過(guò)新型疫苗接種方法消除CSCs。該方法可通過(guò)將ALDH表位肽傳送到抗原提呈細(xì)胞（APCs），從而引起T細(xì)胞反應(yīng)，抑制ALDHhigh的CSCs，可能為CSCs 的癌癥免疫治療開(kāi)辟新的途徑［60］。⑶改變CSCs 的生物學(xué)功能。FTO 是一種核糖核酸N6-甲基腺苷（m6A）去甲基化酶，具有致癌作用。有研究表明，F(xiàn)TO 在CSCs 自我更新和免疫逃避中起著關(guān)鍵作用，通過(guò)靶向抑制FTO，可以減弱CSCs的自我更新，顯示了靶向CSCs的癌癥治療潛力［61］。還有研究報(bào)道，二甲雙胍可介導(dǎo)miR-708靶向抑制CD47，從而抑制BCSCs的自我更新能力［62］。另外，BCSCs 普遍存在于乏氧腫瘤環(huán)境中，因此傳統(tǒng)化療對(duì)BCSCs 的效果不佳。KIM 等［63］報(bào)道了一種分子結(jié)構(gòu)AzCDF，可以在乏氧腫瘤環(huán)境中選擇性地靶向BCSCs，從而減少CSCs 遷移，延緩腫瘤生長(zhǎng)，并降低腫瘤發(fā)生率。⑷靶向BCSCs表面標(biāo)志物消除CSCs。目前該途徑仍具有挑戰(zhàn)性，但最近一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，exportin-1（又稱CRM1，是一種染色體維持蛋白）與乳腺癌細(xì)胞的活力和凋亡有關(guān)［64］。其天然高效小分子拮抗劑LFS-1107 可以選擇性消除CD44+CD24-富集的BCSCs，并在體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)以及來(lái)源于臨床患者樣本的類器官中得到了驗(yàn)證［65］。除了以上方面，XIONG 等［66］設(shè)計(jì)了一種基于pH 響應(yīng)性羥乙基淀粉前藥、銅離子和葡萄糖氧化酶（GOD）自組裝的多功能級(jí)聯(lián)生物反應(yīng)器（HCG），其由高壓氧（HBO）賦能，主要用于侵襲性乳腺癌治療，該研究顯示HCG 與HBO結(jié)合可顯著抑制原位乳腺腫瘤的生長(zhǎng)，并能通過(guò)抑制CSCs抑制肺轉(zhuǎn)移。綜上所述，目前諸多研究已經(jīng)在細(xì)胞和動(dòng)物模型中驗(yàn)證了通過(guò)靶向抑制或消除CSCs對(duì)乳腺癌進(jìn)展具有重要作用，顯示了BCSCs巨大的潛在治療作用，但是在臨床試驗(yàn)中基于CSCs治療方案的高質(zhì)量研究仍有很大空缺，需進(jìn)一步加深對(duì)CSCs調(diào)控腫瘤進(jìn)展作用機(jī)制的理解，為臨床轉(zhuǎn)化奠定基礎(chǔ)。

5 小結(jié)

BCSCs 在乳腺癌的發(fā)生及進(jìn)展中扮演重要角色，是乳腺癌治療中的關(guān)鍵靶點(diǎn)。但目前對(duì)于BCSCs 的研究尚處于初步階段，現(xiàn)有臨床轉(zhuǎn)化研究結(jié)果仍不理想。在乳腺癌腫瘤微環(huán)境中，MSCs 能通過(guò)直接或間接接觸引起乳腺癌細(xì)胞的干性改變，進(jìn)而影響細(xì)胞表面干性相關(guān)標(biāo)志物的表達(dá)和乳腺癌細(xì)胞的去分化等，但具體機(jī)制尚未完全闡明。未來(lái)進(jìn)一步深入了解MSCs 與BCSCs 的調(diào)控機(jī)制，可能為靶向BCSCs 相關(guān)治療提供一個(gè)新的切入點(diǎn)，有益于改變當(dāng)前靶向BCSCs 的治療困境，對(duì)改善乳腺癌患者預(yù)后具有重要的臨床意義。