抗體-偶聯(lián)藥物在晚期非小細(xì)胞肺癌中的研究進(jìn)展

趙麗麗 龍麟 臧建華 徐麗娟 田金 劉瑋 趙雯 肖軍

作者單位：266033 青島1青島大學(xué)附屬青島市海慈醫(yī)院（青島市中醫(yī)醫(yī)院）腫瘤一科；276000 臨沂2臨沂大學(xué)醫(yī)學(xué)院

最新癌癥統(tǒng)計(jì)報(bào)告顯示，肺癌的發(fā)病率和死亡率均位居前列，80%～85%的肺癌患者為非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），初診時(shí)處于局部晚期或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的NSCLC患者約占70%［1-2］。免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合化療是驅(qū)動(dòng)基因陰性的轉(zhuǎn)移性NSCLC的一線治療標(biāo)準(zhǔn)方案，而對(duì)于驅(qū)動(dòng)基因陽性的患者，靶向治療發(fā)揮重要作用。然而，無論免疫還是靶向治療，均面臨耐藥問題。耐藥患者在后線治療中往往具有較高的腫瘤負(fù)荷，表現(xiàn)出低應(yīng)答率及耐受性的下降，因此亟需探索更優(yōu)化和可替代的治療方案。近年來，隨著抗體-偶聯(lián)藥物（antibody drug conjugates，ADC）的興起，其在驅(qū)動(dòng)基因陽性和陰性的晚期NSCLC 中都表現(xiàn)出了較好的療效，為患者帶來希望。本文就ADC 在晚期NSCLC 中的研究進(jìn)展作一綜述。

1 ADC結(jié)構(gòu)與作用機(jī)制

ADC 是一類通過特定的連接子將靶標(biāo)特異性的單克隆抗體與高殺傷性的細(xì)胞毒性藥物偶聯(lián)起來的靶向生物藥劑，以最大限度地殺死腫瘤細(xì)胞，同時(shí)減少對(duì)健康細(xì)胞的全身毒性作用，由抗體、連接子和細(xì)胞毒性藥物三個(gè)重要部分組成［3］。

理想的抗體應(yīng)具有高特異性、高結(jié)合親和力、長(zhǎng)循環(huán)半衰期和低免疫原性，基于此，人源化免疫球蛋白或全人源化免疫球蛋白被作為首選［4］。免疫球蛋白G1（immunoglobulin G1，IgG1）由于在循環(huán)中的穩(wěn)定性高、易于制造以及與Fc 受體的高結(jié)合親和力，能更有效地發(fā)揮抗體依賴性細(xì)胞毒性，備受研究者青睞［5］。此外，抗體靶標(biāo)作為一種細(xì)胞表面蛋白，需在腫瘤細(xì)胞中過表達(dá)而在正常細(xì)胞中低表達(dá)，才能在避免損傷健康組織的同時(shí)，向表達(dá)靶標(biāo)的腫瘤細(xì)胞傳送更多的細(xì)胞毒性藥物（也稱為有效載荷）。

連接子作為ADC 的關(guān)鍵組成部分，可影響ADC的穩(wěn)定性及有效載荷的釋放。連接子的化學(xué)性質(zhì)和偶聯(lián)方法及位點(diǎn)會(huì)影響ADC 的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。早期ADC 試驗(yàn)失敗的部分原因與不穩(wěn)定的化學(xué)連接物引起廣泛的脫靶毒性有關(guān)［6-7］。定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)的出現(xiàn)提高了ADC 藥物的穩(wěn)定性，增強(qiáng)了藥物療效。ADC藥物所采用的偶聯(lián)技術(shù)與其最終的藥物抗體比率（drug to antibody ratio，DAR）密切相關(guān)，而DAR的數(shù)值及其分布會(huì)顯著影響ADC 藥物性質(zhì)，低DAR 會(huì)導(dǎo)致ADC 的效力降低，而高DAR 則可能改變ADC 分子的藥代動(dòng)力學(xué)和毒性特征［8-9］。對(duì)于連接子的選擇，通常有可切割和不可切割兩類。前者主要依賴體循環(huán)與腫瘤細(xì)胞的環(huán)境差異進(jìn)行有效載荷解耦，并進(jìn)一步通過“旁觀者效應(yīng)”輻射周圍細(xì)胞，最大程度地殺傷腫瘤細(xì)胞，其中德曲妥珠單抗（trastuzumab deruxtecan，T-DXd，DS-8201a）便是采用該種連接方式［5，10］；后者主要依賴于溶酶體發(fā)揮作用，可增強(qiáng)ADC 在血液中的穩(wěn)定性并降低潛在的脫靶毒性，恩美曲妥珠單抗（trastuzumab emtansine，T-DM1）則是基于此發(fā)揮作用［11-12］。

細(xì)胞毒性有效載荷是ADC 的抗腫瘤效應(yīng)成分，目前有效的載荷常常選擇拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑，如exatecan 衍生物（exatecan derivative，deruxtecan，DXd）、喜樹堿衍生物（camptothecin derivative，SN-38）或微管蛋白抑制劑［12］。其中微管蛋白抑制劑包括蛋氨酸衍生物（maytamsine derivative emtansine，DM1）、美丹素（maytansinoid，DM4）、單甲基金雀異黃素E（monomethyl auristatin E，MMAE）等［12］。

ADC 的經(jīng)典作用機(jī)制是單克隆抗體與靶抗原結(jié)合，導(dǎo)致內(nèi)化、連接子破壞和細(xì)胞毒性有效載荷的釋放。此外，ADC 的抗體成分與免疫效應(yīng)細(xì)胞結(jié)合，可引發(fā)抗腫瘤免疫，包括補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性、抗體依賴性細(xì)胞毒性和抗體依賴性細(xì)胞吞噬作用，進(jìn)一步發(fā)揮ADC 抗腫瘤功效，同時(shí)ADC 的抗體成分可保持其活性，干擾靶標(biāo)功能，抑制下游信號(hào)通路激活，抑制腫瘤生長(zhǎng)［13］。

2 ADC在NSCLC中的應(yīng)用

目前針對(duì)NSCLC 方面的ADC，主要的靶點(diǎn)有人表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）、人表皮生長(zhǎng)因子受體3（human epidermal growth factor receptor 3，HER3）、滋養(yǎng)細(xì)胞表面抗原2（trophoblast cell-surface antigen 2，TROP-2）、間質(zhì)-上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化因子（mesenchymal-epithelial transition factor，MET）及癌胚抗原相關(guān)細(xì)胞黏附分子5（carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 5，CEACAM5）等。

2.1 HER2

HER2，也稱ERBB2，是表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）家族成員，HER2 可與其他家族成員（如EGFR、HER3 或HER4）形成異源二聚體，激活下游信號(hào)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、分化和轉(zhuǎn)移。HER2作為NSCLC的罕見驅(qū)動(dòng)基因之一，其變異形式主要有3種：HER2基因擴(kuò)增、HER2過表達(dá)和HER2突變，發(fā)生率分別為2.0%～3.0%、2.5%和1.0%～3.0%［14］。

2.1.1 T-DM1 T-DM1 作為一種靶向HER2 的ADC，DAR 為3.5，由抗HER2 單抗曲妥珠單抗通過不可切割的連接子與微管蛋白抑制劑DM1（一種美坦辛衍生物）連接組成。一項(xiàng)Ⅱ期籃式研究結(jié)果顯示［15］，18 例HER2 突變NSCLC 患者接受靜脈T-DM1（劑量為3.6 mg/kg）治療3 周，客觀緩解率（objective response rate，ORR）為44%，中位無進(jìn)展生存期（median progressionfree survival，mPFS）為5.0 個(gè)月。另一項(xiàng)針對(duì)既往經(jīng)1～2 線治療的HER2 突變晚期NSCLC 的Ⅱ期研究也得到了相似的研究結(jié)果［16］。在NCT02675829 研究（n=49）［17］中，HER2突變和/或擴(kuò)增肺癌患者接受T-DM1治療，ORR 為51%（25/49），mPFS 為5.0 個(gè)月。該研究在HER2基因擴(kuò)增、突變和突變+擴(kuò)增患者中觀察到的治療反應(yīng)率分別為55%（6/11）、50%（14/28）、50%（5/10）。目前T-DM1 獲美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（national comprehensive cancer network，NCCN）推薦用于治療HER2基因突變的晚期NSCLC 患者。然而，以往研究數(shù)據(jù)也顯示，T-DM1 對(duì)HER2 陽性或過表達(dá)患者的治療效果欠佳［18-19］。基于此，T-DM1目前尚未獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（food and drug administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)，NCCN 指南僅將T-DM1 作為HER2 突變后線治療的其他推薦。因此，進(jìn)一步對(duì)HER2信號(hào)通路癌基因修飾的研究，包括HER2的過表達(dá)、擴(kuò)增或突變，將有助于篩選出從T-DM1治療獲益的優(yōu)勢(shì)人群［17，19］。

2.1.2 T-DXd T-DXd是全球首款獲批用于治療肺癌的ADC，由曲妥珠單抗、DXd（拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑）可裂解的四肽連接子構(gòu)成，DAR 高達(dá)8，且具有“旁觀者效應(yīng)”［20］。臨床前研究表明，T-DXd 對(duì)T-DM1 不敏感的HER2陽性腫瘤和HER2低表達(dá)的腫瘤具有巨大的治療潛力［20］。隨后一項(xiàng)國際多中心、Ⅱ期臨床研究DESTINY-Lung01［21］探討了HER2基因突變、經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的晚期NSCLC患者使用T-DXd（6.4 mg/kg）治療的療效與安全性，結(jié)果顯示，ORR 為55%，mPFS和中位總生存期（median overall survival，mOS）分別為8.2 個(gè)月和17.8 個(gè)月，其中46%的患者發(fā)生3 級(jí)及以上藥物相關(guān)不良事件，最常見為中性粒細(xì)胞減少（19%）。2022 年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（European society for medical oncology，ESMO）報(bào)道了DESTINY-Lung01研究［22］中HER2 過表達(dá)隊(duì)列（隊(duì)列1）的T-DXd 療效，此次報(bào)告針對(duì)HER2免疫組化3+或2+人群，予以T-DXd 6.4 mg/kg（隊(duì)列1）或5.4 mg/kg（隊(duì)列1a），結(jié)果顯示隊(duì)列1 和隊(duì)列1a 的ORR 分別為26.5%和34.1%，mPFS分別為5.7 個(gè)月和6.7 個(gè)月，mOS 分別為12.4 個(gè)月和11.2個(gè)月，安全性方面顯示，使用5.4 mg/kg的劑量具有更好的安全性。該研究表明T-DXd在HER2突變和HER2過表達(dá)人群均具有良好的療效。DESTINY-Lung02 是T-DXd 的另一項(xiàng)國際多中心、Ⅱ期研究，入組患者與DESTINY-Lung01 研究相似，但優(yōu)化了T-DXd 的給藥方案，患者隨機(jī)（2∶1）接受6.4 mg/kg 或5.4 mg/kg 的T-DXd，以驗(yàn)證T-DXd 低劑量方案的療效和安全性。2022年ESMO大會(huì)報(bào)道了上述研究結(jié)果，發(fā)現(xiàn)6.4 mg/kg組和5.4 mg/kg組的ORR分別為42.9%和53.8%，≥3級(jí)治療相關(guān)不良事件發(fā)生率分別為58.0%和31.7%［23］。該研究證實(shí)低劑量T-DXd（5.4 mg/kg）相較于高劑量（6.4 mg/kg）更高效、低毒。因此，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)T-DXd（5.4 mg/kg）用于既往接受過全身治療、HER2 突變的不可切除或轉(zhuǎn)移性NSCLC成人患者。

2.2 HER3

HER3同樣是EGFR/ERBB家族成員之一，但不具有調(diào)控酪氨酸激酶活性。HER3 廣泛表達(dá)于乳腺癌、結(jié)腸癌、肺癌等多種腫瘤細(xì)胞，且肺癌可通過HER3激活下游通路和MET擴(kuò)增導(dǎo)致表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）耐藥［24］。HER3 是NSCLC中一個(gè)有吸引力的治療靶點(diǎn)，特別是其在介導(dǎo)靶向治療耐藥方面的潛在功能作用。

Patritumab deruxtecan（HER3-DXd，U3-1402）由HER3抗體通過基于四肽的可切割連接物連接到拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑DXd 的有效載荷上。Ⅰ期U3-1402-A-U102 研究（NCT03260491）結(jié)果顯示［25］，HER3-DXd 5.6 mg/kg在既往接受過EGFR-TKI 治療的NSCLC 患者中的ORR 為39%，疾病控制率（disease control rate，DCR）為72%，mPFS 為8.2 個(gè)月；亞組分析顯示，之前接受過鉑類化療和奧希替尼治療的患者（n=44）的ORR可達(dá)39%，DCR達(dá)68%?；诖?，HER3-DXd于2021年12 月獲得FDA 突破性療法認(rèn)定。2022 年的世界肺癌大會(huì)（world conference on lung cancer，WCLC）上報(bào)告了HERTHENA-Lung01（NCT04619004）Ⅱ期臨床研究數(shù)據(jù)［26］。該研究隨機(jī)納入了既往接受過EGFR-TKI和含鉑化療治療的晚期EGFR 突變NSCLC 患者，分別給予患者兩種HER3-DXd 治療方案：5.6 mg/kg，靜脈滴注，每3周1次，或劑量遞增方案（3.2、4.8、6.4 mg/kg），結(jié)果顯示，接受HER3-DXd 5.6 mg/kg 治療的225 例患者的中位研究持續(xù)時(shí)間為13.1個(gè)月（范圍：9.0～21.6個(gè)月），中位治療持續(xù)時(shí)間為5.5 個(gè)月（范圍：0.7～18.2 個(gè)月），ORR 為28.4%，中位緩解期（during of response，DOR）為6.0個(gè)月，mPFS為5.5個(gè)月，mOS（初步）為11.9個(gè)月。HERTHENA-Lung01 的數(shù)據(jù)表明在既往接受過EGFR-TKI 和含鉑化療后出現(xiàn)進(jìn)展的、治療需求未得到滿足且方案有限的EGFR 突變NSCLC 患者中，HER3-DXd顯示出較好的臨床療效。

2.3 TROP-2

TROP-2 是一種廣泛表達(dá)的跨膜糖蛋白，是上皮細(xì)胞黏附分子家族的成員之一，在肺癌、乳腺癌及膀胱癌等多種實(shí)體瘤中高表達(dá)，與預(yù)后不良相關(guān)。TROP-2 的下游信號(hào)可促進(jìn)癌細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移。以TROP-2 為靶點(diǎn)的ADCs 在諸多癌種均展現(xiàn)出較好的潛力［27］。特別是datopotamab deruxtecan（Dato-DXd，DS-1062a）和戈沙妥珠單抗（sacituzumab govitecan，SG，IMMU-132）這兩種ADC 藥物，在晚期NSCLC 中表現(xiàn)出較好的抗腫瘤活性和可控的安全性。

2.3.1 Dato-DXd Dato-DXd 是由人源化的抗TROP-2單抗、拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑DXd通過可裂解四肽連接子構(gòu)成，DAR為4。一項(xiàng)Ⅰ期的TROPION-PanTumor01研究［28］發(fā)現(xiàn)Dato-DXd 對(duì)于既往接受過治療的多種實(shí)體瘤患者表現(xiàn)出良好的抗腫瘤活性和安全性，其中在NSCLC隊(duì)列中，采用4、6、8 mg/kg Dato-DXd治療的ORR分別為24%、26%和24%。同樣，另一項(xiàng)關(guān)于Dato-DXd聯(lián)合治療的Ⅰb 期TROPION-Lung02 研究［29］中，入組患者為無驅(qū)動(dòng)基因突變的初治或經(jīng)治晚期NSCLC，接受雙聯(lián)（Dato-DXd+帕博利珠單抗）或三聯(lián)（Dato-DXd+帕博利珠單抗+化療）治療（共6 個(gè)隊(duì)列），結(jié)果顯示，在接受過治療的患者中，雙聯(lián)組和三聯(lián)組的ORR 分別為37%和41%，DCR 均為84%；在未接受過治療的患者中ORR 分別為62%和50%。2023年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（American society of clinical oncology，ASCO）會(huì)議上更新了該研究數(shù)據(jù)［30］，在總?cè)巳褐校p聯(lián)和三聯(lián)方案治療的ORR 分別為38%和49%；初治人群的療效則更突出，ORR 分別達(dá)50%和57%，說明Dato-DXd聯(lián)合方案在初治和經(jīng)治晚期NSCLC 患者中的應(yīng)用潛力、安全性和耐受性良好。還有一項(xiàng)針對(duì)晚期轉(zhuǎn)移性NSCLC 的Ⅰb期、多中心、開放標(biāo)簽、劑量遞增/確定和擴(kuò)展的TROPION-Lung04（NCT04612751）研究［31］也表現(xiàn)出抗腫瘤活性和可控的安全性。上述研究表明Dato-DXd聯(lián)合治療有望打破免疫治療耐藥的瓶頸，為晚期NSCLC 免疫治療失敗乃至一線治療提供新的選擇。此外，TROPION-Lung01 研究作為肺癌ADC 藥物首個(gè)全球性、隨機(jī)、多中心、開放標(biāo)簽的Ⅲ期臨床研究，旨在評(píng)估Dato-DXd（6 mg/kg）對(duì)比多西他賽（75 mg/m2）在既往至少接受過一次治療、伴或不伴有可靶向基因組改變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC 患者的有效性和安全性，數(shù)據(jù)顯示，相對(duì)于多西他賽組，Dato-DXd 組的mPFS 更長(zhǎng)（3.7 個(gè)月vs4.4 個(gè)月），死亡及疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低25%，ORR 更高（12.8%vs26.4%）；特別是在非鱗NSCLC 中，Dato-DXd 組的mPFS 較多西他賽組延長(zhǎng)近2 個(gè)月（5.6 個(gè)月vs3.7 個(gè)月），死亡及疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低37%；另外，Dato-DXd組表現(xiàn)出可控的安全性，最常見的不良事件是口腔炎（49.2%，多數(shù)為1/2級(jí)）和惡心（37.0%）［32］。

2.3.2 IMMU-132 IMMU-132 是一種由人源化的抗TROP-2 單抗通過可切割連接子連接到拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑SN-38 上的ADC 藥物，DAR 為7.6。一項(xiàng)單臂多中心試驗(yàn)評(píng)估了54 例轉(zhuǎn)移性NSCLC 患者接受IMMU-132 治療的安全性和客觀有效性，結(jié)果顯示在可評(píng)估療效的研究人群（n=47）中，ORR 為19%，中位有效時(shí)間為6.0 個(gè)月（95%CI：4.8～8.3 個(gè)月），臨床受益率（完全緩解+部分緩解+穩(wěn)定疾病4 個(gè)月）為43%；3級(jí)或更高級(jí)別的不良事件包括中性粒細(xì)胞減少（28%）、腹瀉（7%）、惡心（7%）、疲勞（6%）和發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少（4%）［33］。以上研究結(jié)果表明患者接受IMMU-132 治療的耐受性較好，并獲得較長(zhǎng)的生存。另一項(xiàng)在晚期上皮癌的Ⅰ/Ⅱ期IMMU-132-01 籃式試驗(yàn)（NCT01631552）［34］中的研究數(shù)據(jù)表明，IMMU-132在既往接受過多種治療的轉(zhuǎn)移性NSCLC 患者中的ORR 為19%，mPFS為5.2個(gè)月，mOS為9.5個(gè)月。2023年WCLC 報(bào)告了一項(xiàng)正在進(jìn)行的、全球的、多隊(duì)列、Ⅱ期臨床研究EVOKE-02（NCT05186974）［35］的初步結(jié)果。該研究評(píng)估了SG+帕博利珠單抗±鉑類藥物作為轉(zhuǎn)移性NSCLC 一線治療的療效，截至2023 年1 月13 日，在療效可評(píng)估的患者中［A 隊(duì)列（PD-L1 腫瘤比例評(píng)分≥50%），n=8；B 隊(duì)列（PD-L1 腫瘤比例評(píng)分＜50%），n=18］，A 隊(duì)列的ORR 為75%，B 隊(duì)列的ORR為44%。在安全性可評(píng)估的患者（n=44）中，任何級(jí)別的不良事件發(fā)生率為96%（3/4 級(jí)，52%），最常見的不良反應(yīng)為腹瀉、貧血、疲乏等。在隊(duì)列A 和隊(duì)列B 中，SG+帕博利珠單抗在既往未經(jīng)治的轉(zhuǎn)移性NSCLC 患者中顯示出較好的初步療效和可控的安全性，其安全性與每種藥物已知安全性一致。

2.4 MET

MET作為一種肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子酪氨酸激酶受體，其異常通常表現(xiàn)為激活突變、基因擴(kuò)增和蛋白過表達(dá)，在促進(jìn)細(xì)胞存活和增殖方面發(fā)揮重要作用，與NSCLC的發(fā)生發(fā)展、預(yù)后差、高侵襲性、難治性、EGFR獲得性耐藥等相關(guān)［36-40］。

Telisotuzumab vedotin（Teliso-V，ABBV-399）是由MET 單克隆抗體ABT-700、微管蛋白抑制劑MMAE 通過可裂解纈氨酸-瓜氨酸連接子構(gòu)成，DAR 為3.1。以c-Met 為靶點(diǎn)的抗體-藥物結(jié)合物Teliso-V 首次在晚期實(shí)體腫瘤患者中的Ⅰ期劑量遞增和擴(kuò)展研究的結(jié)果顯示，16 例c-Met 陽性NSCLC 患者接受Teliso-V 2.4～3.0 mg/kg 治療后，3 例獲得部分緩解（DOR 為4.8個(gè)月；mPFS 為5.7 個(gè)月），表明Teliso-V 單一療法顯示出良好的安全性和耐受性，對(duì)c-Met 陽性NSCLC 患者具有抗腫瘤活性［36］。另一項(xiàng)納入52 例經(jīng)治NSCLC的Ⅰ/Ⅰb 期研究（40 例c-Met 陽性）同樣評(píng)估Teliso-V單一療法的初步療效，其中9（9/40，23%）例獲得客觀緩解（DOR為8.7個(gè)月；mPFS為5.2個(gè)月），最常見的不良事件是疲勞（28/52，54%）、周圍神經(jīng)病變（22/52，42%）和惡心（20/52，38%）［37］。在一項(xiàng)旨在評(píng)估針對(duì)c-Met 的抗體-藥物結(jié)合Teliso-V 對(duì)既往治療的c-MET陽性鱗癌患者的療效的Ⅱ期研究LUNE-MAP S1400K［38］中，有效率為9%（2/23），其中10 例患者病情穩(wěn)定，DCR為52%，mOS和mPFS分別為5.6個(gè)月和2.4個(gè)月，但因每3周1次2.7 mg/kg劑量的Teliso-V未能達(dá)到預(yù)先指定的反應(yīng)而提前終止試驗(yàn)。

NSCLC 患者在使用EGFR 靶向治療之后常常會(huì)出現(xiàn)耐藥性突變或c-Met 異常激活。一項(xiàng)對(duì)c-Met 陽性NSCLC 患者（n=42）采用Teliso-V 聯(lián)合厄洛替尼治療的Ⅰb期研究顯示，Teliso-V聯(lián)合厄洛替尼的藥代動(dòng)力學(xué)曲線與Teliso-V 單一療法相似，所有可評(píng)估療效的患者mPFS 為5.9 個(gè)月，EGFR-M 陽性患者（n=28）的ORR 為32.1%，而在EGFR-M 陽性患者中，c-Met 高表達(dá)患者（n=15）的ORR 為52.6%；最常見的3 級(jí)及以上的治療相關(guān)不良事件為低磷血癥和周圍感覺神經(jīng)病變（各7%）［39］。上述研究結(jié)果表明Teliso-V 聯(lián)合EGFRTKI 方案可為EGFR 突變、靶向治療后進(jìn)展的患者提供新的治療思路。

2.5 CEACAM5

CEACAM5 是一種細(xì)胞表面糖蛋白，在25%的非鱗NSCLC 中高表達(dá)，CEACAM5 通過抑制失巢凋亡而促進(jìn)腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移［41］。Tusamitamab ravtansine（TUSA，SAR408701）是由CEACAM5 單克隆抗體Tusamitamab、微管蛋白抑制劑DM4 通過可裂解SPDB連接子構(gòu)成，DAR 為3.8。2022 年ASCO 大會(huì)報(bào)道的一項(xiàng)Ⅰ/Ⅱ期研究納入了92 例經(jīng)過多重治療、CEACAM5 表達(dá)陽性的非鱗NSCLC 患者，SAR408701在CEACAM5 高表達(dá)、中等表達(dá)患者中的ORR 分別為20.3%和7.1%，在15 例達(dá)到部分緩解的患者中，有7（47%）例治療持續(xù)時(shí)間≥12 個(gè)月［42］，表明SAR408701 對(duì)多線經(jīng)治的CEACAM5 陽性非鱗NSCLC 具有抗腫瘤活性。目前正在進(jìn)行中的Ⅱ期CARMEN-LC05 研究（NCT04524689）［43］旨在評(píng)估TUSA（150 或170 mg/m2）+帕博利珠單抗、帕博利珠單抗+含鉑化療和帕博利珠單抗+含鉑化療+培美曲塞分別治療CEACAM5 表達(dá)陽性的晚期/轉(zhuǎn)移性非鱗NSCLC 的療效，結(jié)果顯示，一線治療時(shí)所有治療組和劑量組患者的ORR 為52%，DCR 為88%，并且TUSA 聯(lián)合帕博利珠單抗顯示出良好的安全性，支持對(duì)TUSA 的持續(xù)評(píng)估。

3 小結(jié)

目前，已有多個(gè)靶向HER2、HER3、TROP-2 等的ADC 藥物正在開展多項(xiàng)Ⅰ、Ⅱ期臨床研究，并且表現(xiàn)出較好的抗腫瘤活性，同時(shí)在肺癌領(lǐng)域的ADC 藥物臨床研究也顯示出預(yù)期的陽性結(jié)果和可控的安全性。此外，以ADC 為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療模式的探索，如ADC 聯(lián)合免疫治療、化療及靶向治療等在NSCLC 中的相關(guān)研究正在進(jìn)行，目前也已顯示初步結(jié)果，后續(xù)結(jié)果值得期待。但是，如何減少ADC 藥物耐藥性的發(fā)生是亟待解決的問題，此外ADC 相關(guān)不良事件也同樣值得關(guān)注。在目前的許多ADC 相關(guān)研究中均觀察到了不同程度的不良事件，而且其主要取決于非腫瘤組織靶標(biāo)的生理功能和表達(dá)情況、連接子的性質(zhì)、細(xì)胞毒性藥物的數(shù)量和類型等多種因素，因此臨床上需掌握好有效性和安全性之間的平衡，以期達(dá)到ADC 藥物最佳的治療效果。