特瑞普利單抗聯(lián)合XELOX化療對(duì)晚期胃癌患者的效果及腫瘤標(biāo)志物的影響

[摘" "要]" "目的：探討特瑞普利單抗聯(lián)合卡培他濱+奧沙利鉑（XELOX）化療對(duì)晚期胃癌患者疾病控制率及血清腫瘤標(biāo)志物的影響。方法：回顧性選取120例晚期胃癌患者，依據(jù)治療方案不同分組，對(duì)照組60例采用XELOX方案化療，觀察組60例采用特瑞普利單抗聯(lián)合XELOX化療，治療3個(gè)周期。比較兩組疾病控制率、治療前后血清腫瘤標(biāo)志物［癌胚抗原（carcino-embryonic antigen，CEA）、糖類抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）、糖類抗原724（carbohydrate antigen 724，CA724）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）］水平、T淋巴細(xì)胞亞群（CD3+細(xì)胞、CD4+細(xì)胞、CD4+/CD8+）、Th1/Th2相關(guān)因子［干擾素-γ（interferon-γ，IFN-γ）、白介素-12（interleukin-12，IL-12）、白介素-13（IL-13）］水平。比較兩組治療后QLQ-C30評(píng)分、卡氏功能狀態(tài)評(píng)分（Karnofsky performance status，KPS）、Piper疲乏修訂量表評(píng)分（revised Piper fatigue scale，RPFS）以及毒副反應(yīng)發(fā)生率。結(jié)果：觀察組疾病控制率91.67%，高于對(duì)照組的65.00%（P＜0.05）；治療1個(gè)周期、3個(gè)周期后，觀察組血清CEA［（20.01±6.85）μg/mL vs（26.77±4.27） μg/mL，（13.28±3.24） μg/mL vs（21.05±2.63） μg/mL］、CA19-9［（185.63±41.87）U/mL vs（200.41±32.63）U/mL，（133.96±24.65）U/mL vs（172.05±17.35）U/mL］、CA724［（66.30±12.10）U/mL vs（75.06±15.02）U/mL，（42.01±4.16）U/mL vs（60.08±10.02）U/mL］、VEGF［（188.29±32.76）pg/mL vs（200.71±26.38）pg/mL，（124.17±31.39）pg/mL vs（168.92±36.30）pg/mL］水平低于對(duì)照組（均P＜0.05），CD3+細(xì)胞［（68.99±3.25）% vs（60.01±3.62）%，（78.24±4.41）% vs（59.66±3.37）%］、CD4+細(xì)胞［（36.71±2.06）% vs（28.11±2.15）%，（39.66±2.01）% vs（28.07±2.24）%］、CD4+/CD8+［（1.80±0.25）vs（1.40±0.18），（1.97±0.20）vs（1.38±0.11）］高于對(duì)照組（均P＜0.05），血清IFN-γ［（17.22±1.74）ng/mL vs（15.02±1.06）ng/mL，（23.96±3.18）ng/mL vs（18.77±2.25）ng/mL］、IL-12［（19.66±2.55）ng/mL vs（16.38±2.16）ng/mL，（26.39±3.19）ng/mL vs（20.01±2.07）ng/mL］水平高于對(duì)照組，IL-13［（18.27±2.09）pg/mL vs（21.19±2.06）pg/mL，（6.33±1.11）pg/mL vs（13.38±2.46）pg/mL］水平低于對(duì)照組（均P＜0.05）。與對(duì)照組比較，觀察組治療3個(gè)周期后QLQ-C30評(píng)分［（83.26±8.25）分vs（71.14±7.37）分］、KPS評(píng)分［（82.33±3.51）分vs（76.10±3.28）分］升高，RPFS評(píng)分［（3.88±0.85）分vs（4.25±1.12）分］降低（均P＜0.05）。兩組毒副反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。結(jié)論：特瑞普利單抗聯(lián)合XELOX化療治療晚期胃癌患者，可提高疾病控制率，降低血清腫瘤標(biāo)志物水平，改善免疫功能，提升生活質(zhì)量，緩解癌因性疲乏，且具有一定安全性。

[關(guān)鍵詞]" "晚期胃癌；特瑞普利單抗；卡培他濱；奧沙利鉑；腫瘤標(biāo)志物

[中圖分類號(hào)]" "R735.2 [文獻(xiàn)標(biāo)志碼]" "B [DOI]" "10.19767/j.cnki.32-1412.2024.05.010

胃癌早期癥狀較隱匿，確診時(shí)多數(shù)患者已處于中晚期。晚期胃癌患者常采用化療方案治療，但目前仍無(wú)標(biāo)準(zhǔn)化療方案[1]?？ㄅ嗨麨I+奧沙利鉑（XELOX）方案用于晚期胃癌可阻滯腫瘤進(jìn)展，延長(zhǎng)患者生存期，但大部分患者會(huì)出現(xiàn)毒副反應(yīng)，療效欠佳[2]。近年來(lái)分子靶向藥物已在臨床應(yīng)用，程序性死亡受體-1（program cell death receptor-1，PD-1）抑制劑特瑞普利單抗通過(guò)阻斷PD-1/（PD-L1）通路，激活淋巴細(xì)胞抗腫瘤活性，阻止腫瘤免疫逃逸，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能[3]。本研究回顧性選取2021年8月—2023年11月我院收治的120例晚期胃癌患者，分析特瑞普利單抗聯(lián)合XELOX方案的療效及其對(duì)血清腫瘤標(biāo)志物、免疫功能、生活質(zhì)量的影響。

1" "資料與方法

1.1" "一般資料" "晚期胃癌患者120例，依據(jù)治療方案不同分為對(duì)照組和觀察組各60例。對(duì)照組男性34例，女性26例；年齡61～71歲，平均（66.28±2.26）歲；體質(zhì)量指數(shù)18～26 kg/m2，平均（22.68±1.29）kg/m2；病程12～21個(gè)月，平均（16.32±2.15）個(gè)月；臨床分期：Ⅲb期23例，Ⅳ期37例；分化程度：低分化45例，中高分化15例；病理類型：腺癌41例，印戒細(xì)胞癌19例；原發(fā)部位：胃38例，胃-食管結(jié)合部22例。觀察組男性32例、女性28例；年齡59～73歲，平均（65.93±3.05）歲；體質(zhì)量指數(shù)20～26 kg/m2，平均（23.01±1.41）kg/m2；病程11～22個(gè)月，平均（17.05±2.20）個(gè)月；臨床分期：Ⅲb期25例，Ⅳ期35例；分化程度：低分化41例，中高分化19例；病理類型：腺癌39例，印戒細(xì)胞癌21例；原發(fā)部位：胃33例，胃-食管結(jié)合部27例。兩組一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合胃癌診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，經(jīng)雙重造影、組織病理學(xué)檢查等確診；（2）美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體力評(píng)定量表評(píng)分0～1分，預(yù)計(jì)生存時(shí)間＞6個(gè)月；（3）可測(cè)量靶病灶≥1個(gè)；（4）既往未使用過(guò)XELOX方案化療；（5）臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）腫瘤全身廣泛轉(zhuǎn)移；（2）合并造血系統(tǒng)疾病、凝血功能障礙、肝腎功能不全、其他惡性腫瘤；（3）對(duì)本研究藥物過(guò)敏。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2" "治療方法" "對(duì)照組：采用XELOX化療。第1 d靜脈滴注奧沙利鉑（哈藥集團(tuán)生物工程有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20133094）130 mg/m2，2 h/次；口服卡培他濱片（上海羅氏制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20073024），1 000 mg/m2，2次/d，連續(xù)口服14 d，21 d為1個(gè)周期，連續(xù)治療3個(gè)周期。觀察組：采用特瑞普利單抗聯(lián)合XELOX化療。XELOX方案同對(duì)照組，于第4 d靜脈滴注特瑞普利單抗（上海君實(shí)生物醫(yī)藥科技股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20180015）3 mg/kg，21 d為1個(gè)周期，連續(xù)治療3個(gè)周期。

1.3" "觀察指標(biāo)" "（1）疾病控制率：治療3個(gè)周期后評(píng)估疾病控制率[5]，腫瘤病灶完全消失視為完全緩解（complete remission，CR），基線病灶直徑總和縮小≥30%視為部分緩解（partial remission，PR），基線病灶直徑總和增加＞20%視為疾病進(jìn)展（progressive disease，PD），介于PR和PD之間視為穩(wěn)定（stable disease，SD），CR、PR、SD計(jì)入疾病控制。（2）血清腫瘤標(biāo)志物：治療前、治療1個(gè)周期、3個(gè)周期后采集患者空腹外周靜脈血，采用電化學(xué)發(fā)光免疫法檢測(cè)血清癌胚抗原（carcino-embryonic antigen，CEA）、糖類抗原19-9（carbohydrate antigen，CA19-9）、糖類抗原724（carbohydrate antigen，CA724）水平（上海梵態(tài)生物公司試劑盒），酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）水平（上海聯(lián)祖生物公司試劑盒）。（3）T淋巴細(xì)胞亞群：采用Attune NxT流式細(xì)胞儀（美國(guó)賽默飛世爾科技公司）于治療前、治療1個(gè)周期、3個(gè)周期后檢測(cè)患者外周血CD3+、CD4+細(xì)胞數(shù)量，計(jì)算CD4+/CD8+比值。（4）Th1/Th2相關(guān)因子：治療前、治療1個(gè)周期、3個(gè)周期后采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)患者血清干擾素-γ（interferon-γ，IFN-γ）、白介素-12（interleukin-12，IL-12）、白介素-13（IL-13）水平（美國(guó)Ramp;D公司試劑盒）。（5）生活質(zhì)量：采用歐洲癌癥研究與治療組織（European Organization for Research and Treatment of Cancer，EORTC）生命質(zhì)量量表EORTC QLQ-C30（以下簡(jiǎn)稱QLQ-C30）評(píng)估生活質(zhì)量。該量表包括4項(xiàng)：運(yùn)動(dòng)、健康狀態(tài)、活動(dòng)、生活行為，每項(xiàng)0～25分，總分為100分，得分越高則生活質(zhì)量越好。卡氏功能狀態(tài)評(píng)分（Karnofsky performance status，KPS）：包括20個(gè)條目，總分100分，得分與健康狀況呈正相關(guān)。Piper疲乏修訂量表（revised Piper fatigue score，RPFS）評(píng)分[6]：包括認(rèn)知、情感、感知、行為4個(gè)維度，總分10分，得分越高則癌因性疲乏越嚴(yán)重。

1.4" "統(tǒng)計(jì)學(xué)處理" "采用SPSS 26.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析；計(jì)量資料以±s表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)；P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2" "結(jié)" " " 果

2.1" "兩組疾病控制率比較" "觀察組疾病控制率91.67%，高于對(duì)照組的65.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=12.570，P=0.000）。見表1。

2.2" "兩組血清腫瘤標(biāo)志物比較" "治療前兩組血清CEA、CA19-9、CA724、VEGF水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；與治療前比較，兩組治療1個(gè)周期、3個(gè)周期后血清CEA、CA19-9、CA724、VEGF水平降低；觀察組治療后血清CEA、CA19-9、CA724、VEGF水平較對(duì)照組更低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

2.3" "兩組T淋巴細(xì)胞亞群比較" "治療前兩組CD3+、CD4+細(xì)胞、CD4+/CD8+比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療1個(gè)周期、3個(gè)周期后對(duì)照組CD3+、CD4+細(xì)胞、CD4+/CD8+低于治療前，觀察組CD3+、CD4+細(xì)胞、CD4+/CD8+高于治療前，且觀察組高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

2.4" "兩組Th1/Th2相關(guān)因子水平比較" "治療前兩組Th1/Th2相關(guān)因子水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。與治療前比較，兩組治療后血清IFN-γ、IL-12水平升高，IL-13水平降低；與對(duì)照組比較，觀察組治療后血清IFN-γ、IL-12水平升高，血清IL-13水平降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

2.5" "兩組QLQ-C30評(píng)分、KPS評(píng)分及RPFS評(píng)分比較" "治療前兩組QLQ-C30評(píng)分、KPS評(píng)分及RPFS評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療3個(gè)周期后兩組QLQ-C30評(píng)分、KPS評(píng)分高于治療前，RPFS評(píng)分低于治療前，且觀察組改善幅度大于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表5。

2.6" "兩組毒副反應(yīng)比較" "兩組各種毒副反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表6。

3" "討" " " 論

胃癌發(fā)病機(jī)制可能與飲食習(xí)慣、幽門螺桿菌感染、癌基因活化、抑癌基因失活、遺傳基因等有關(guān)，臨床常采用化療方案治療晚期胃癌患者，但可引起胃腸道反應(yīng)等毒副反應(yīng)[7]，因此尋找新的有效治療方案具有重要意義。

卡培他濱可干擾腫瘤細(xì)胞RNA、蛋白質(zhì)生成，抑制腫瘤細(xì)胞增殖，奧沙利鉑能抑制腫瘤細(xì)胞DNA復(fù)制和增殖[8]。特瑞普利單抗通過(guò)抑制PD-1/PD-L1通路，阻止腫瘤細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡，減少腫瘤負(fù)荷，并可降低腫瘤細(xì)胞侵襲能力，重建免疫監(jiān)視體系，增強(qiáng)T細(xì)胞免疫反應(yīng)能力[9-10]。本研究結(jié)果顯示，觀察組疾病控制率高于對(duì)照組。與李文娟等[11]研究結(jié)果一致，提示聯(lián)合治療具有協(xié)同增效作用。CEA、CA724、CA19-9可用于輔助診斷胃癌，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)其水平變化可用于療效評(píng)估；VEGF調(diào)節(jié)血管通透性，參與胃癌發(fā)生發(fā)展過(guò)程[12]。與對(duì)照組比較，觀察組治療后血清CEA、CA19-9、CA724、VEGF水平降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其原因可能為聯(lián)合治療增強(qiáng)抗腫瘤效果，特瑞普利單抗可抑制炎癥反應(yīng)，改善腫瘤內(nèi)環(huán)境，防止腫瘤細(xì)胞侵襲，抑制腫瘤組織血管生成，進(jìn)而降低腫瘤標(biāo)志物表達(dá)。

胃癌發(fā)生發(fā)展與免疫功能紊亂有關(guān)，CD3+細(xì)胞水平反映機(jī)體細(xì)胞免疫功能，免疫功能受損時(shí)CD3+細(xì)胞減少；CD4+細(xì)胞可誘導(dǎo)細(xì)胞免疫，調(diào)控體液免疫；CD4+/CD8+比值降低表明機(jī)體免疫發(fā)生損傷[13]。楊寧等[14]研究表明，特瑞普利單抗治療Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌患者，可降低腫瘤標(biāo)志物水平，提高機(jī)體免疫力。本研究觀察組治療后CD3+、CD4+細(xì)胞、CD4+/CD8+明顯升高，高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），與有關(guān)研究結(jié)果類似。推測(cè)可能因?yàn)樘厝鹌绽麊慰菇獬庖咭种疲鰪?qiáng)T細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞殺傷能力，促進(jìn)腫瘤免疫應(yīng)答反應(yīng)，改善T淋巴細(xì)胞亞群的紊亂狀態(tài)。Th1細(xì)胞分泌IFN-γ、IL-12等細(xì)胞因子，激活細(xì)胞毒性T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤能力；Th2細(xì)胞分泌IL-13等細(xì)胞因子，抑制抗腫瘤免疫功能，Th1/Th2失衡可促進(jìn)腫瘤發(fā)生發(fā)展[15]。與對(duì)照組比較，觀察組治療后血清IFN-γ、IL-12水平升高，血清IL-13水平降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示聯(lián)合治療可糾正Th1/Th2失衡。此外，與對(duì)照組比較，聯(lián)合治療后患者QLQ-C30評(píng)分、KPS評(píng)分升高，PFS評(píng)分降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示聯(lián)合治療可改善患者生活質(zhì)量，緩解癌因性疲乏。兩組毒副反應(yīng)發(fā)生率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），說(shuō)明XELOX方案化療時(shí)增加特瑞普利單抗并不增加藥物不良反應(yīng)。

綜上所述，特瑞普利單抗聯(lián)合XELOX化療治療晚期胃癌患者，可提高疾病控制率，降低血清腫瘤標(biāo)志物水平，改善免疫功能，提升生活質(zhì)量，緩解癌因性疲乏，且具有一定安全性。

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[收稿日期] 2024-09-11

（本文編輯" "王曉蘊(yùn)）