幼年特發(fā)性關節(jié)炎和代謝綜合征各組分的相關性研究

基金項目：四川省科技廳項目（2021YJ0170）;成都市科技局項目（2019-YF05-00498-SN）

共同第一作者：賈朗，張偉

通信作者：謝江，E-mail：909380599@qq.com

【摘要】目的" 分析幼年特發(fā)性關節(jié)炎（JIA）患者代謝綜合征（MetS）各組分［腰圍、血壓、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、甘油三酯（TG）、空腹血糖］發(fā)生情況，并探索JIA與代謝異常風險是否相關及相關因素。方法" 收集2020年1月—2022年12月西南醫(yī)科大學附屬醫(yī)院、成都市第三人民醫(yī)院、成都市婦女兒童中心醫(yī)院確診的JIA患者140例作為病例組，以及兒童保健門診接受體檢的兒童140例作為對照組，比較兩組患兒之間MetS各組分發(fā)生情況，及探索JIA患者代謝異常發(fā)生的可能因素。結果" 兩組患兒的HDL-C、TG有統(tǒng)計學差異（P＜0.05），體重指數(shù)、腰圍、血壓、空腹血糖均無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）；與對照組比較，JIA患者的MetS兩項指標異常檢出率更高（P＝0.004），MetS三項及以上指標的異常檢出率在組間差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；JIA患者的白蛋白、血紅蛋白顯著下降，天冬氨酸轉氨酶、肌酐顯著升高（P＜0.05），丙氨酸轉氨酶、尿素、尿酸無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。疾病活動度（DAS28評分）與空腹血糖呈正相關（r＝0.240，P＝0.004），與HDL-C呈負相關（r=-0.402，P＜0.001），而與體重指數(shù)、腰圍、血壓、TG無關系（P＞0.05）。多因素logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，DAS28評分和病程是JIA合并MetS的獨立危險因素（P＜0.05）。結論" JIA與MetS無顯著相關性，但JIA中DAS28評分與MetS患病風險增加有關，提示JIA患者的炎癥活動在MetS中可能起著重要作用。

【關鍵詞】幼年特發(fā)性關節(jié)炎；代謝綜合征；心血管風險

【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2024.06.021

The Relationship Between Juvenile Idiopathic Arthritis and Various Components of Metabolic Syndrome

JIA Lang1，2，ZHANG Wei3，XUE Yan2，CHEN Yajun2，WANG Han2，XIE Jiang1，2

（1.Department of Pediatrics，School of Clinical Medicine，Southwest Medical University，Luzhou 646000，Sichuan，China；2.The Third People’s Hospital of Chengdu，Chengdu 610031，Sichuan，China；3.Pediatric Immunology and Rheumatology Department，Chengdu Women’s and Children’s Central Hospital，Chengdu 611731，Sichuan，China）

【Abstract】Objective" To analyze the prevalence of various components of metabolic syndrome（MetS） in patients with juvenile idiopathic arthritis（JIA），and to explore whether JIA is associated with the risk of metabolic abnormality and its related factors.Methods" There were 140 patients with JIA in The Affiliated Hospital of Southwest Medical University，The Third People’s Hospital of Chengdu，and The Chengdu Women’s and Children’s Center Hospital from January 2020 to December 2022.140 children who underwent physical examination from the child health clinic were selected as the control group.The prevalence of components of MetS in the study group and control group were compared，and the possible factors of metabolic abnormalities in patients with JIA were explored.Results" There were statistical differences in HDL-C and TG between the two groups （P＜0.05），and no statistical differences in body mass index，waist circumference，blood pressure，and fasting blood glucose （P＞0.05）.Compared with the control group，the detection rate of two abnormalities of MetS was higher in patients with JIA （P＝0.004）.There were no statistical differences in the detection rate of three or more abnormalities of MetS between groups（P＞0.05）.The patients with JIA had significant reductions in albumin and hemoglobin and significant increases in aspertate transaminase and creatinine（P＜0.05），while there were no statistical differences in alanine transaminase，urea and uric acid between groups（P＞0.05）.The level of disease activity （DAS28） was positively correlated with fasting blood glucose （r＝0.240，P＝0.004），and negatively correlated with HDL-C （r＝-0.402，P＜0.001），whereas no relationship with body mass index，waist circumference，blood pressure，and TG （P＞0.05）.In multivariate logistic regression analysis，the level of DAS28 and disease duration were found to be independent risk factors for MetS （P＜0.05）.Conclusion" JIA was not significantly associated with MetS，but the level of DAS28 was associated with an increased risk of MetS，suggesting that inflammatory activity in patients with JIA may play an important role in MetS.

【Keywords】Juvenile idiopathic arthritis；Metabolic syndrome；Cardiovascular risk

幼年特發(fā)性關節(jié)炎（juvenile idiopathic arthritis，JIA）是一種常見的慢性炎癥性關節(jié)病，主要發(fā)生于16周歲以下的兒童和青少年，其重要特征是關節(jié)不明原因腫脹持續(xù)6周以上，且其他病因已被排除。目前病因尚不明，至今無可治愈的方法。該病發(fā)病率為1/10萬～22/10萬。中國目前仍主要采用2001年國際風濕病學聯(lián)盟兒科常委專家組的診斷及分類標準：類風濕因子（rheumatoid factor，RF）陽性多關節(jié)型、RF陰性多關節(jié)型、少關節(jié)型、全身型、附著點炎相關型、銀屑病型、未分類型［1-4］，其中西方國家少關節(jié)型多見，東南亞國家全身型多見［5］。JIA患者的心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）風險高，易出現(xiàn)血壓、血糖、血脂異常等［6-8］。有研究［9］表明，CVD已成為JIA患者死亡的第二大原因。

代謝綜合征（metabolic syndrome，MetS）也稱為X綜合征、胰島素抵抗綜合征等［10］，MetS本身不是一種疾病，而是一組代謝失調，包括胰島素抵抗、動脈粥樣硬化性血脂異常、向心性肥胖和高血壓［11］。MetS是心血管事件的危險因素集合［12］，全球患病人數(shù)約占世界人口的1/4［10］，且患病率呈日益增加的趨勢，其中包括兒童，2020年就已估計全球兒童MetS患病率約為3%，青少年約為5%［13］，正逐漸成為嚴重的健康問題和經(jīng)濟負擔［14］。

有研究表明，在類風濕關節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）中，MetS患病率為30.6%［15-16］，而JIA和RA具有臨床和遺傳相似性［17-18］。在JIA患者中，是否易伴發(fā)MetS尚不明確，本研究回顧性分析了JIA患者中MetS及各組分的發(fā)生情況，并試圖探討JIA患者中MetS與疾病活動度的可能關系。

1" 對象與方法

1.1" 研究對象

1.1.1" 病例收集

本研究回顧性收集了2020年1月—2022年12月西南醫(yī)科大學附屬醫(yī)院、成都市第三人民醫(yī)院、成都市婦女兒童中心醫(yī)院就診確診的JIA患者140例作為病例組，其中男性85例（61%），女性55例（39%），男女比例1.5：1，年齡7～16歲。同時選取了同時期排除有任何慢性疾病、內分泌疾病、心腦血管疾病和高脂血癥的上述醫(yī)院兒童保健門診接受體檢的兒童140例作為本次對照組。本研究獲得成都市第三人民醫(yī)院倫理委員會批準（編號：2023S23）。

1.1.2" 納入及排除標準

JIA患者的納入標準：（1）符合2001年國際風濕病學聯(lián)盟兒科常委專家組制定的診斷及分類標準，具體包括，①年齡＜16周歲；②全身有一個或多個關節(jié)表現(xiàn)出紅腫、疼痛、活動受限等情況；③排除其他已知病因的關節(jié)炎；④7個亞型分類（全身型、RF陽性多關節(jié)型、RF陰性多關節(jié)型、少關節(jié)型、銀屑病型、附著點炎相關型、未分類型）。（2）年齡7～16歲。

排除標準：（1）已患有如肝硬化、腫瘤等嚴重影響內分泌系統(tǒng)的患者；（2）近1個月內使用糖皮質激素的患者；（3）資料不完善的患者。

對照組的納入標準：（1）年齡7～16歲；（2）排除了慢性疾病、內分泌疾病、心腦血管疾病及高脂血癥的兒童保健門診接受體檢的兒童。

排除標準：（1）近1個月內使用糖皮質激素的患者；（2）資料不完善的患者。

1.2" 方法

1.2.1" 人體測量及實驗室檢查

測量身高、體重、腰圍，并計算體重指數(shù)（body mass index，BMI）；電子血壓計測量安靜狀態(tài)下右上臂血壓。在空腹狀態(tài)下抽取靜脈血化驗，包括甘油三酯（triglyceride，TG）、高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、空腹血糖（fasting blood glucose，F(xiàn)BG）、白蛋白、丙氨酸轉氨酶（alanine transaminase，ALT）、天冬氨酸轉氨酶（aspertate transaminase，AST）、尿素、肌酐、尿酸、血紅蛋白（hemoglobin，Hb）等項目。

1.2.2" 疾病活動度評分

疾病活動度評分（disease activity score，DAS）：是用于評估RA患者的疾病活動度和治療效果最常用的指標，DAS28評分是包含28個關節(jié)的風濕活動度評分，根據(jù)關節(jié)腫脹數(shù)、壓痛數(shù)、紅細胞沉降率、C反應蛋白和患者全身疾病活動水平計算而得分，由于數(shù)學公式的復雜性，臨床上多使用專用計算器完成［19］。通常DAS28評分＜2.6分說明疾病處于緩解期，2.6～＜3.2分說明處于低度活動期，3.2～5.1分說明處于中度活動期，＞5.1分說明處于高度活動期。

1.2.3" 兒童肥胖及MetS的界定

兒童肥胖診斷標準：采用中國肥胖問題工作組［20］提供的《中國學齡兒童青少年超重、肥胖篩查體重指數(shù)值分類標準》。MetS診斷標準：由于目前國內外尚無關于兒童及青少年MetS的統(tǒng)一診斷標準，因此，根據(jù)Cook等［21］在美國國家膽固醇教育計劃Ⅲ定義的美國青少年MetS標準，制定了用于本研究人群的MetS診斷標準［22］。符合以下5項指標中的3項及以上者可診斷為MetS：（1）向心性肥胖；（2）血壓≥同年齡同性別第90百分位數(shù)（P90）；（3）TG水平高（TG≥1.24 mmol/L）；（4）HDL-C水平低（男性和女性HDL-C均＜1.03 mmol/L）；（5）FBG水平高（FBG≥5.6 mmol/L）（美國糖尿病協(xié)會，2003）。

1.3" 統(tǒng)計方法

使用SPSS 26.0軟件包進行統(tǒng)計分析。計量資料使用中位數(shù)（四分位間距）描述統(tǒng)計量，組間比較則使用t檢驗或秩和檢驗，計數(shù)資料使用率（構成比）描述統(tǒng)計量，并使用χ2檢驗進行組間比較，相關性分析使用Spearman相關分析。通過控制混雜因素進行多因素logistic回歸分析。以P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學意義。

2" 結果

2.1" JIA患者和對照組的MetS各組分及異常指標檢出率比較

與對照組比較，JIA患者的TG升高、HDL-C降低有統(tǒng)計學差異（P＜0.05），BMI、腰圍、血壓、FBG均無統(tǒng)計學差異（P＞0.05），見表1；與對照組比較，JIA患者更易出現(xiàn)HDL-C降低（P＜0.001）和TG升高（P＝0.023），腰圍過大、血壓升高和FBG水平升高的發(fā)生率在組間無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）；JIA患者的MetS兩項異常指標檢出率更高（P＝0.004），三項及以上異常指標檢出率在組間無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）（見表2）。

2.2" JIA患者和對照組的其他臨床特征分析

與對照組比較，JIA患者的白蛋白、Hb下降，AST、肌酐升高，有統(tǒng)計學差異（P＜0.05），ALT、尿素、尿酸無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）（表1）。

2.3" JIA患者的DAS28評分與MetS各組分的相關性

將JIA患者的DAS28評分與MetS各組分進行Spearman相關分析，發(fā)現(xiàn)DAS28評分與FBG呈正相關（r＝0.240，P=0.004），與HDL-C負相關（r=-0.402，P＜0.01），而與BMI、腰圍、血壓水平、TG無關系（P＞0.05）（表3）。

2.4" JIA患者MetS的多因素logistic回歸分析

將JIA患者分為JIA合并MetS、JIA非合并MetS，進行多因素二元logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，DAS28評分（OR=4.839，95%CI 1.007～23.263）、病程（OR=1.447，95%CI 1.004～2.086）是JIA合并MetS的獨立危險因素（表4）。無MetS組分的JIA患者（n＝44）的中位DAS28評分為3.0（2.7～3.3），而存在1～2個MetS組分的患者（n＝83）的中位DAS28評分為3.7（3.1～4.0），≥3個MetS組分的患者（n＝13）的DAS28評分為4.0（3.5～4.9）（圖1）。

3" 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，JIA患者中MetS組分兩項指標異常的檢出率高于對照組（P＝0.004），三項及以上指標的異常檢出率在兩組間并無統(tǒng)計學差異（P＞0.05），此外，還發(fā)現(xiàn)DAS28評分與JIA患者MetS患病風險增加有關。目前國內外關于JIA和MetS的研究都較為有限，原因可能是國際上對于兒童MetS無統(tǒng)一的診斷標準，因此很多研究只涉及MetS的某一個組分與JIA之間的關系。

本研究還發(fā)現(xiàn)，與對照組比較，JIA患者的血脂異常率更高（P＜0.001），此外還發(fā)現(xiàn)DAS28評分與血脂紊亂之間存在顯著相關性（P＜0.001）。以往的研究［8，23］發(fā)現(xiàn)，超過3/4的JIA患者有血脂異常，其中，低HDL-C水平是最常見的脂質改變，其余脂質譜改變略有差異。這種促動脈粥樣硬化的脂質譜更常見于全身型JIA患者。Sun等［24］還發(fā)現(xiàn)JIA亞型及DAS28評分與JIA患者的血脂代謝紊亂有影響，其中全身型JIA、RF陽性多關節(jié)型患者在疾病活動期HDL-C降低，低密度脂蛋白膽固醇升高，而治療后緩解期的血脂紊亂較活動期有所改善。然而，治療JIA的藥物如糖皮質激素，可通過提高脂肪酶的活性、促進脂肪分解和增強細胞內脂肪酸氧化功能的方式導致機體內脂肪代謝紊亂［25］。因此，JIA患者的脂質改變可能與炎癥活動度、亞型、治療藥物的影響有關。本研究的血脂異常率低于Rodrigues等［8］的研究結果，這種差異可能歸因于本研究人群大多數(shù)為兒童?？漆t(yī)院的患者，處于疾病早期或疾病控制中，低度炎癥狀態(tài)導致血脂異常還未出現(xiàn)，但本研究缺少亞型分析，這是一個不足之處。

本研究中關于JIA患者與MetS其他方面關系的分析發(fā)現(xiàn)，JIA患者的BMI高于對照組，但可能由于病例數(shù)量相對較少，并未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。2011年一項關于摩洛哥JIA患者超重患病率的橫斷面研究［26］發(fā)現(xiàn)，這些患者中超過60%存在超重。而Merwin等［27］通過分析2013—2016年的美國NHANES數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，有JIA史的患者肥胖風險增加了3倍。這些研究結果提示，肥胖和超重可能是JIA患者面臨的潛在不良后果。因此，需動態(tài)監(jiān)測JIA患者的BMI，以防止肥胖和超重帶來的遠期風險。此外，本次研究中未觀察到兩組患者在FBG水平方面存在顯著差異，但發(fā)現(xiàn)FBG與DAS28評分之間存在相關性（r＝0.240，P＝0.004），這提示隨著慢性炎癥持續(xù)存在，JIA患者可能會有遠期血糖升高的風險。

一項美國的商業(yè)保險數(shù)據(jù)［7］顯示，與正常對照組比較，JIA患者罹患1型糖尿病的風險有所上升。Schenck等［28］同樣發(fā)現(xiàn)，JIA患者中1型糖尿病的發(fā)病率高于正常人群，發(fā)病率為0.5%，且未接受治療的人群發(fā)病率可能更高。JIA的治療方式主要是通過控制炎癥達到緩解病情的目的。JIA患者的低度慢性炎癥可能持續(xù)到成年［1，29］，因此，JIA長期得不到妥善治療遠期可能導致糖代謝紊亂。此外，在多因素回歸分析中，調整年齡、性別、BMI等混雜因素后，發(fā)現(xiàn)JIA合并MetS患者的DAS28評分中高風險顯著性高（P＝0.049），這表明JIA患者的炎癥活動可能在代謝紊亂的演變中發(fā)揮著重要作用。因此，控制炎癥可能會減少JIA患者的代謝性疾病的發(fā)生和發(fā)展，同時建議動態(tài)監(jiān)測JIA患者的MetS各組分，如血脂、FBG、肥胖等，以降低遠期心血管風險。

JIA是一種慢性炎癥，超過1/3的JIA患者的炎癥可持續(xù)到成年后，且炎癥持續(xù)時間越長，導致代謝異常的特征越明顯［29］。由于持續(xù)存在的慢性低度炎癥，可能引起JIA患者并發(fā)MetS的風險增加，從而導致JIA患者成年后心血管風險增加，正如RA患者的MetS患病風險高，心血管風險也高。MetS、肥胖、2型糖尿病等慢性疾病的形成原因均有慢性炎癥的作用［14］，JIA與MetS具有相同的全身低度慢性炎癥機制，這種慢性炎癥會導致脂肪、肝臟和心血管系統(tǒng)等組織中的免疫細胞激活，分泌細胞因子，干擾生物信號傳導，促進MetS的形成與發(fā)展［30］。因此，JIA患者中代謝性疾病、CVD、肥胖等慢性疾病患病率較高［31］。

作為一項觀察性研究，本研究存在一定局限性，變量間的因果關系無法確定。此外，由于研究中樣本量相對較少，且JIA患者中已有部分患者接受了治療，這導致MetS檢出率低。本研究中，由于JIA患者的藥物劑量、療程不可控制，所以本研究未納入這方面的內容，因此也未分析MetS與具體的治療藥物、方式、劑量、療程及治療狀態(tài)之間的相關性。

綜上所述，JIA可能與MetS中的脂代謝異常有關。JIA患者的疾病活動度（DAS28評分）與MetS存在正相關，提示JIA患者的炎癥活動在MetS中可能起著重要作用。希望未來更大規(guī)模的研究來闡明MetS在JIA患者中的重要性，從而為該人群提供新的診療依據(jù)，對減少CVD的發(fā)生作出貢獻。

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收稿日期：2023-12-27