線粒體功能障礙與放射性心臟損傷的研究進(jìn)展

基金項(xiàng)目：甘肅省自然科學(xué)基金（22JR5RA665）；甘肅省科技廳青年科技計(jì)劃項(xiàng)目（23JRRA1315）；甘肅省人民醫(yī)院優(yōu)秀碩/博士培育計(jì)劃項(xiàng)目（22GSSYD-13）

通信作者：謝萍，E-mail：pingxie66@163.com

【摘要】放射性心臟損傷（RIHD）是放射引起的一系列心血管并發(fā)癥的統(tǒng)稱，其臨床主要表現(xiàn)有冠狀動(dòng)脈疾病、心肌病變、瓣膜病、心包炎、心包積液以及心律失常等。目前認(rèn)為，線粒體功能障礙是RIHD的主要機(jī)制之一。心肌細(xì)胞含有大量線粒體，在輻射刺激下，線粒體基因、線粒體膜、氧化呼吸鏈、線粒體動(dòng)力學(xué)等均發(fā)生不同程度的功能變化，可以影響心肌細(xì)胞的結(jié)局?，F(xiàn)就RIHD過(guò)程中線粒體功能變化研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】放射性心臟損傷；線粒體功能；線粒體基因組；線粒體動(dòng)力學(xué)；線粒體自噬

【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2024.06.018

Mitochondrial Dysfunction and Radiation-Induced Heart Disease

YAN Wenting1，HUANG Yuan1，WANG Gang2，LI Yanling3，XIE Ping3

（1.The First Clinical Medical College of Gansu University of Chinese Medicine，Lanzhou 730000，Gansu，China；2.The First Clinical Medical College of Lanzhou University，Lanzhou 730000，Gansu，China；3.Department of Cardiology，Gansu Provincial Hospital，Lanzhou 730000，Gansu，China）

【Abstract】Radiation-induced heart disease （RIHD） is a collective term for a range of radiation-induced cardiovascular complications that manifest clinically as coronary artery disease，cardiomyopathy，valvular disease，pericarditis，pericardial effusions and arrhythmias etc.At present，it is accepted that mitochondrial dysfunction is one of the main mechanisms of RIHD.Cardiomyocytes contain a large number of mitochondria，and in response to radiation stimulation，mitochondrial genes，mitochondrial membranes，oxidative respiratory chain，and mitochondrial dynamics all undergo variable degrees of functional changes that can affect cardiomyocyte outcome.In this paper，we review the research on mitochondrial dysfunction mechanisms in RIHD as follows.

【Keywords】Radiation-induced heart disease；Mitochondria function；Mitochondrial genome；Mitochondrial dynamics；Mitophagy

心臟曾一度被認(rèn)為是一個(gè)抗輻射器官，自20世紀(jì)60年代起，放射引起的心臟損傷在接受胸部放療的幸存者中被陸續(xù)發(fā)現(xiàn)和報(bào)道［1-2］。迄今大量的研究［3］證實(shí)，胸部放療與長(zhǎng)期的心臟不良反應(yīng)相關(guān)，被認(rèn)為是心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，通過(guò)引起冠狀動(dòng)脈與微血管損傷、心肌的纖維化、心包炎和瓣膜病變等來(lái)影響患者的預(yù)后，增加腫瘤患者的死亡率。在現(xiàn)代精準(zhǔn)放療的背景下，癌癥特異性死亡率的下降和幸存人口的老齡化使得潛伏期較長(zhǎng)的心臟放射毒性日益凸顯。

為了滿足心臟跳動(dòng)的機(jī)械應(yīng)力和代謝需求，成年心肌細(xì)胞含有大量線粒體，在維持細(xì)胞功能、能量代謝水平與決定細(xì)胞命運(yùn)的過(guò)程中起著重要的作用，在放射性心臟損傷（radiation-induced heart disease，RIHD）中，其作為一個(gè)重要的靶點(diǎn)不可忽視。研究［4］表明，無(wú)論是低劑量還是高劑量的輻射，都對(duì)線粒體有著明顯的毒性作用，包括影響線粒體DNA（mitochondrial DNA，mtDNA）的數(shù)量和質(zhì)量，阻斷線粒體呼吸鏈功能，誘導(dǎo)氧化應(yīng)激，影響線粒體相關(guān)蛋白的活性等，最終影響細(xì)胞的結(jié)局?，F(xiàn)就RIHD中線粒體功能障礙及其主要分子機(jī)制進(jìn)行綜述，以期為RIHD的防治策略提供新的思路。

1" 線粒體基因

線粒體攜帶有自己的遺傳物質(zhì)即mtDNA，在1 000多種不同的線粒體蛋白中，約99%由核DNA（nuclear DNA，nDNA）編碼，在細(xì)胞質(zhì)核糖體上合成，然后通過(guò)多種運(yùn)輸途徑進(jìn)入線粒體，而線粒體基因組則參與編碼了人類呼吸鏈上13個(gè)重要的氧化磷酸化（oxidative phosphorylation，OXPHOS）多肽［5］。母系遺傳的mtDNA缺乏組蛋白的保護(hù)，在細(xì)胞內(nèi)有數(shù)千個(gè)拷貝，具有較高的突變率，并且其更靠近OXPHOS的發(fā)生位點(diǎn)，因而也更容易受到外源性毒性物質(zhì)和內(nèi)源性活性氧（reactive oxygen species，ROS）的氧化損傷。近期的研究［6］認(rèn)為，mtDNA作為被低估的炎癥激活因子，其失調(diào)可以影響線粒體的能量生成和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，促進(jìn)炎癥、自身代謝和退行性疾病的發(fā)展。根據(jù)Siqueira等［7］的研究，與對(duì)照組相比，在接受不同劑量輻射的心臟組織中，都觀察到了mtDNA含量與突變水平的增加。輻射刺激后，mtDNA的拷貝數(shù)、異質(zhì)性以及線粒體生物發(fā)生相關(guān)nDNA的活性明顯升高，并隨著輻射劑量和恢復(fù)時(shí)間的增加而增加，這被認(rèn)為是線粒體生物發(fā)生激活的結(jié)果，作為一種補(bǔ)償機(jī)制或適應(yīng)性反應(yīng)，使得細(xì)胞能夠在輻射暴露后存活。

除了mtDNA外，許多與線粒體功能相關(guān)的nDNA在輻射誘導(dǎo)心臟毒性的過(guò)程中也存在表達(dá)差異。一項(xiàng)針對(duì)不同心臟輻射敏感性的大鼠的基因研究［8］顯示，線粒體功能相關(guān)基因存在明顯的表達(dá)差異，包括SURF1、NDUFAF1、NDUFS1、CAT以及核轉(zhuǎn)錄因子紅系2相關(guān)因子2（nuclear factor-erythroid 2-related factor 2，Nrf2）等。最近的一項(xiàng)研究［9］表明，輻射（5 Gy）誘導(dǎo)了TFAM和PGC-1α基因轉(zhuǎn)錄的顯著增加，促進(jìn)了mtDNA的復(fù)制與線粒體的生物發(fā)生。事實(shí)上，mtDNA的損傷與突變會(huì)導(dǎo)致OXPHOS復(fù)合物活性的下降，影響腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）的產(chǎn)生，同時(shí)DNA損傷反應(yīng)與修復(fù)又是一個(gè)耗能的過(guò)程，因此，細(xì)胞通過(guò)mtDNA和線粒體生物發(fā)生的激活來(lái)滿足ATP的代償需求。

2" 線粒體氧化應(yīng)激

電離輻射可以直接作用于大分子物質(zhì)如脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、DNA等，造成其結(jié)構(gòu)的破壞，也可以與周圍介質(zhì)（主要是水）相互作用，產(chǎn)生水的輻解產(chǎn)物如一氧化氮和ROS，間接在體內(nèi)造成損傷。目前認(rèn)為，間接作用在輻射的生物學(xué)效應(yīng)中占主要地位。細(xì)胞受到輻射損傷后，除了來(lái)源于水分子的ROS，其他生物來(lái)源的ROS尤其是線粒體ROS 在氧化損傷過(guò)程中占主導(dǎo)地位。過(guò)量的ROS可以觸發(fā)線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔（mitochondrial permeability transition pore，mPTP） 的持續(xù)性開放，同時(shí)，mtDNA 和呼吸鏈的損傷又進(jìn)一步增加ROS的產(chǎn)生，這種ROS引起的mPTP的開放和ROS的二次產(chǎn)生過(guò)程被稱為“ROS誘導(dǎo)的ROS釋放”，最終導(dǎo)致體內(nèi)ROS的級(jí)聯(lián)擴(kuò)增［10］。此外，氧化損傷還可能通過(guò)細(xì)胞間通信機(jī)制從靶向細(xì)胞擴(kuò)散到鄰近的非靶向細(xì)胞，進(jìn)而誘導(dǎo)廣泛的氧化損傷，這被稱之為“旁觀者效應(yīng)”，它可以誘導(dǎo)基因組的不穩(wěn)定性，并在子代細(xì)胞中持續(xù)存在，造成長(zhǎng)期的影響。

抗氧化酶是體內(nèi)防止自由基損害的第一道防線，其中錳超氧化物歧化酶（manganese superoxide dismutase，MnSOD）定位于線粒體。Oberley等［11］的研究通過(guò)對(duì)小鼠心臟的局部X射線照射，發(fā)現(xiàn)輻射誘導(dǎo)了MnSOD的活性和蛋白表達(dá)的明顯增加，這與Akashi等［12］的研究結(jié)果一致。此外，基于MnSOD開發(fā)的輻射保護(hù)劑和基因療法都有助于增強(qiáng)細(xì)胞和組織的輻射抗性［13］。這些結(jié)果表明了線粒體定位的抗氧化酶在保護(hù)細(xì)胞免受電離輻射誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激中的重要地位。

3" 線粒體質(zhì)量控制

3.1" 線粒體能量代謝

心臟是人體中能量轉(zhuǎn)換效率極高的器官之一，它擁有強(qiáng)大的代謝能力，可以通過(guò)代謝許多能量底物來(lái)滿足其高能量的需求。正常情況下，心臟中95%的ATP來(lái)源于線粒體OXPHOS過(guò)程，其主要貢獻(xiàn)者是脂肪酸（40％～60%）和葡萄糖（20％～40%）［14］。在Lamartine等［15］的研究中，超過(guò)20%的輻射應(yīng)答基因與能量代謝相關(guān)，包括編碼線粒體ATP合酶的兩個(gè)基因（ATP5G3，ATP5C1），編碼線粒體呼吸鏈蛋白的基因（細(xì)胞色素C，細(xì)胞色素C氧化酶6B、7B），OXPHOS基因（泛醌-細(xì)胞色素C還原酶）等，其他誘導(dǎo)的基因則參與糖酵解（磷酸甘油酸變位酶、磷酸甘油酸激酶1、磷酸丙糖異構(gòu)酶）、葡萄糖代謝和轉(zhuǎn)運(yùn)。

研究［16］表明，輻射增加了心臟組織中參與OXPHOS的蛋白水平，包括ATP合酶、NADH脫氫酶和細(xì)胞色素C氧化酶。此外，代謝相關(guān)蛋白脂肪酸合酶在輻射暴露后表達(dá)上調(diào)，ATP水平下降，乳酸在受輻射的心臟組織中積累［17］。Pearce等［18］通過(guò)輻射處理分離的牛心臟線粒體后，觀察到線粒體功能的抑制與呼吸鏈復(fù)合物Ⅰ和Ⅲ有關(guān)。在Barjaktarovic等［19］的研究中，小鼠心臟輻射4周后的蛋白質(zhì)組學(xué)分析顯示，共有25個(gè)下調(diào)的蛋白，這些蛋白與OXPHOS、丙酮酸代謝和細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)相關(guān)。這些結(jié)果表明，線粒體呼吸鏈復(fù)合物對(duì)電離輻射有直接的反應(yīng)，影響著電子傳遞和ATP的合成，這與心力衰竭中呼吸鏈復(fù)合物活性受損相似［20］。因此，輻射誘導(dǎo)的能量代謝和氧化還原的紊亂可能會(huì)在后期心肌功能障礙過(guò)程中發(fā)揮重要的生物學(xué)作用。

3.2" 線粒體動(dòng)力學(xué)

在許多細(xì)胞中，線粒體是高度動(dòng)態(tài)的，它們通過(guò)各種線粒體蛋白調(diào)節(jié)裂變與融合過(guò)程，來(lái)維持形態(tài)、結(jié)構(gòu)與功能穩(wěn)態(tài)（圖1）。線粒體融合受到線粒體融合蛋白（mitofusion，Mfn）1、2和視神經(jīng)萎縮蛋白1的調(diào)控，通過(guò)促進(jìn)正常和功能失調(diào)的線粒體融合，交換線粒體物質(zhì)，包括mtDNA、蛋白質(zhì)、脂類等小分子，將“不健康”的線粒體恢復(fù)成功能完整的線粒體，以應(yīng)對(duì)毒性應(yīng)激。線粒體分裂依賴于動(dòng)力相關(guān)蛋白1（dynamin-related protein 1，Drp1），線粒體分裂不但可以增加線粒體數(shù)量，還可以將受損的線粒體成分包裝成一個(gè)子線粒體，再通過(guò)線粒體自噬清除，這有助于恢復(fù)正常的線粒體形態(tài)與功能［21］。研究［22］表明，輻射刺激誘導(dǎo)了線粒體的碎片化，增加了Drp1的表達(dá)，而通過(guò)使用Drp1抑制劑則發(fā)現(xiàn)線粒體分裂被明顯減弱，這證實(shí)了輻射誘導(dǎo)的線粒體分裂與Drp1的相關(guān)性。此外，Drp1表達(dá)的下調(diào)抑制了輻射誘導(dǎo)的高水平的線粒體分裂，減少了ROS的產(chǎn)生和DNA的損傷，改善了線粒體功能［23］。這些結(jié)果表明，線粒體分裂與融合的動(dòng)態(tài)平衡作為適應(yīng)性應(yīng)激反應(yīng)，有助于線粒體靈活重構(gòu)線粒體網(wǎng)絡(luò)，以滿足區(qū)域特異性的細(xì)胞需求。

值得注意的是，心臟中線粒體的形態(tài)動(dòng)力學(xué)與大多數(shù)其他組織不同，成人心臟中線粒體位置固定，圍繞肌絲呈高度有序的晶體狀排列，有小振幅的快速振動(dòng)，為肌肉收縮和與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)等其他細(xì)胞器和細(xì)胞骨架的相互作用提供能量［24］。最近的研究［25］表明，分裂和融合蛋白可能通過(guò)與形態(tài)變化不直接相關(guān)的獨(dú)特機(jī)制來(lái)調(diào)節(jié)線粒體的呼吸作用與能量產(chǎn)生。此外，Mfn1/2將線粒體與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)連接在一起，二者的相互作用對(duì)于Ca2+和ROS信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)有著重要的調(diào)控作用［26］。線粒體動(dòng)力學(xué)是一個(gè)新興的研究領(lǐng)域，心臟區(qū)域特異性的線粒體動(dòng)力學(xué)研究將會(huì)是一個(gè)有趣的探索方向。

3.3" 線粒體自噬

線粒體自噬是指通過(guò)自噬體選擇性地清除多余或損傷的線粒體，隨后通過(guò)溶酶體對(duì)其進(jìn)行分解代謝的過(guò)程，是重要的線粒體質(zhì)量控制機(jī)制（圖1）。線粒體受損后發(fā)生去極化，PTEN誘導(dǎo)激酶1（pten induced kinase 1，PINK1）作為線粒體損傷的標(biāo)簽，在線粒體外膜積聚，同時(shí)募集并激活細(xì)胞質(zhì)中的E3泛素蛋白連接酶Parkin（E3 ubiquitin-protein ligase parkin，Parkin），激活的Parkin參與泛素化線粒體表面的多種膜蛋白如Mfn1、Mfn2，并誘導(dǎo)受損線粒體的自噬性清除。

在RIHD中，大量ROS的產(chǎn)生與DNA損傷是主要的誘導(dǎo)線粒體自噬的因素，被認(rèn)為是線粒體自噬的上游激動(dòng)劑。在一項(xiàng)輻射（20 Gy）誘導(dǎo)大鼠的心臟肥大的研究［27］中，電離輻射上調(diào)了PINK1和Parkin蛋白的表達(dá)，激活了線粒體自噬。Yu等［28］研究表明，電離輻射誘導(dǎo)的自噬通過(guò)消除ROS、炎癥和代謝產(chǎn)物等損傷信號(hào)，減輕線粒體損傷，發(fā)揮細(xì)胞保護(hù)的作用。而對(duì)線粒體自噬的抑制則會(huì)增加基因的損傷與ROS的產(chǎn)生，并導(dǎo)致細(xì)胞死亡［29］。此外，Dan等［30］研究發(fā)現(xiàn)，SPATA18蛋白區(qū)別于傳統(tǒng)的線粒體自噬通路，通過(guò)對(duì)線粒體自噬的調(diào)控改變了輻射后DNA的損傷水平?？傊?，線粒體自噬在維持心肌細(xì)胞線粒體質(zhì)量和氧化還原穩(wěn)態(tài)方面起到了重要的維護(hù)作用，提示其可作為心血管損傷管理中的潛在治療靶點(diǎn)。

4" 靶向線粒體的防治

輻射誘導(dǎo)的過(guò)量ROS的產(chǎn)生與持續(xù)性的氧化應(yīng)激被認(rèn)為是造成RIHD晚期并發(fā)癥的主要原因，而線粒體作為體內(nèi)ROS的主要來(lái)源，靶向線粒體的抗氧化治療也成了輻射防護(hù)的主要策略。體內(nèi)和體外研究［31］表明，增加酪氨酸磷酸酶線粒體1的表達(dá)可以降低輻射后心肌細(xì)胞ROS水平，維持線粒體膜電位水平，進(jìn)而保護(hù)心肌細(xì)胞免受輻射誘導(dǎo)的壞死。MitoQ作為抗ROS的“明星分子”，能夠在輻射作用下抵抗線粒體氧化應(yīng)激，減輕正常組織與細(xì)胞的衰老或損傷。最近的研究［32］發(fā)現(xiàn)，基于MitoQ構(gòu)建的偽線粒體膜電位通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞自噬，調(diào)節(jié)細(xì)胞能量供應(yīng)，在輻射保護(hù)過(guò)程中發(fā)揮了重要作用。此外，通過(guò)將MnSOD注入線粒體已被證明可以減少輻射誘導(dǎo)的細(xì)胞損傷［33］。Nrf2是氧化應(yīng)激相關(guān)的重要轉(zhuǎn)錄因子，在維持體內(nèi)氧化還原和線粒體功能穩(wěn)態(tài)的過(guò)程中起著重要作用。研究［34-35］表明，中草藥湯劑“當(dāng)歸補(bǔ)血湯”和左旋肉堿治療都可以通過(guò)Nrf2相關(guān)通路抑制輻射誘導(dǎo)的ROS的產(chǎn)生，減少細(xì)胞凋亡，減輕心臟功能的損傷。Cui等［36］的研究表明，苦瓜來(lái)源的細(xì)胞外囊泡對(duì)RIHD有著潛在的保護(hù)作用，它有助于清除輻照后細(xì)胞線粒體ROS的產(chǎn)生，平衡線粒體膜電位水平，起到了緩解心肌損傷與纖維化的作用。近年來(lái)，對(duì)線粒體結(jié)構(gòu)和功能的矯正研究發(fā)展迅速，例如，通過(guò)基因組編輯技術(shù)修復(fù)mtDNA突變［37］，通過(guò)線粒體替代療法補(bǔ)充健康的線粒體來(lái)緩解各種應(yīng)激源造成的損傷［38］等，這些技術(shù)的應(yīng)用還處于起步階段，仍有待探索與優(yōu)化。

5" 總結(jié)與展望

心臟的靶向防護(hù)一直是一個(gè)重要的臨床問(wèn)題。RIHD目前沒(méi)有有效的預(yù)防與治療藥物，能減少心臟晚期并發(fā)癥的唯一方法是盡量減少心臟的放射線暴露。線粒體功能障礙是心肌細(xì)胞損傷的一個(gè)重要標(biāo)志，電離輻射作為外在刺激因素，會(huì)引起心臟線粒體的形態(tài)學(xué)損傷和非短暫的線粒體功能改變，對(duì)于需要大量做功的心臟和終末分化的心肌細(xì)胞而言，維持線粒體正常功能對(duì)心臟疾病的防治具有重要意義。

目前，針對(duì)抗氧化劑治療和基因治療作為輻射防護(hù)策略，的確可以緩解輻射誘導(dǎo)的線粒體氧化應(yīng)激、減少DNA損傷和細(xì)胞死亡［39］。然而，抗氧化劑在保護(hù)正常組織器官的同時(shí)，也同樣對(duì)腫瘤細(xì)胞有著保護(hù)效應(yīng)，因此，對(duì)于放療患者在治療過(guò)程中是否需要補(bǔ)充抗氧化劑這一問(wèn)題依舊沒(méi)有定論［40］。目前有關(guān)于RIHD中線粒體功能障礙的研究有限，深入了解心臟線粒體在放療中的結(jié)構(gòu)與功能變化，將有助于線粒體靶向藥物或生物小分子藥物的研究和開發(fā)，進(jìn)而為RIHD的防治研究提供新的思路與靶點(diǎn)。

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收稿日期：2023-12-10