補(bǔ)體C1q/腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白家族在動脈粥樣硬化中的作用

通信作者：尹虹，E-mail：1986ly0583@hust.edu.cn

【摘要】補(bǔ)體C1q/腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白（CTRP）是高度保守的脂聯(lián)素旁系同源物，具有與脂聯(lián)素相似的結(jié)構(gòu)及功能。動脈粥樣硬化是冠心病的主要病理表現(xiàn)，CTRP家族在動脈粥樣硬化、缺血性心肌病、高血壓等心血管疾病中作用廣泛。大量的研究數(shù)據(jù)表明補(bǔ)體CTRP家族中，CTRP1、CTRP5促進(jìn)動脈粥樣硬化的發(fā)展，CTRP3、CTRP6、CTRP9、CTRP12、CTRP13、CTRP15可抑制動脈粥樣硬化的進(jìn)程?，F(xiàn)綜述CTRP在動脈粥樣硬化中作用的最新進(jìn)展。

【關(guān)鍵詞】C1q/腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白；冠心??；動脈粥樣硬化

【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2024.06.017

Role of the Complement C1q/Tumour Necrosis Factor-Related Protein Family in Atherosclerosis

GUI Lin1，DONG Rui2，WU Xuelian1，WANG Qianyan1，HE Yan1，YIN Hong1

（1.Cardiovascular Center，Liyuan Hospital，Tongji Medical College，Huazhong University of Science and Technology，Wuhan 430077，Hubei，China；2.Department of Respiratory Medicine，Liyuan Hospital，Tongji Medical College，Huazhong University of Science and Technology，Wuhan 430077，Hubei，China）

【Abstract】Complement C1q/tumor necrosis factor-related protein（CTRP） is a highly conserved lipocalin paralog with similar structure and function as lipocalin.Atherosclerosis is the main pathological manifestation of coronary heart disease.CTRP family plays wide-ranging roles in cardiovascular diseases，such as atherosclerosis，ischemic cardiomyopathy，and hypertension.Numerous studies have shown that among the complement CTRP family，CTRP1 and CTRP5 promote the development of atherosclerosis，and CTRP3，CTRP6，CTRP9，CTRP12，CTRP13，and CTRP15 inhibit atherosclerotic progression.This article reviews recent advances on the role in atherosclerosis.

【Keywords】C1q/tumor necrosis factor-related protein；Coronary heart disease；Atherosclerosis

心臟?。ㄓ绕涫枪谛牟。┖湍X卒中全球?qū)е滤劳龅膬蓚€主要原因。冠狀動脈疾?。╟oronary artery disease，CAD）是心血管疾病中最常見的疾病，其潛在的病理改變是動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）［1］。

補(bǔ)體C1q/腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白（C1q/tumor necrosis factor-related protein，CTRP）是脂聯(lián)素的同源蛋白，CTRP家族（除CTRP4外）的結(jié)構(gòu)共享四個不同的結(jié)構(gòu)域：N端信號肽，短可變區(qū)，具有不同長度Gly-X-Y重復(fù)序列的膠原結(jié)構(gòu)域，以及與補(bǔ)體成分C1q相似的結(jié)構(gòu)區(qū)域［2］。CTRP家族蛋白在糖脂代謝、炎癥等方面有一定作用，深入了解CTRP在冠狀動脈粥樣硬化過程中的作用機(jī)制，可為CAD的治療提供新思路?，F(xiàn)綜述CTRP蛋白家族在AS中作用的最新進(jìn)展。

1" CTRP家族及AS

1.1" AS

AS是一種進(jìn)行性的病理變化，自19世紀(jì)50年代Rudolf Virchow的觀察以來，人們已經(jīng)充分認(rèn)識到AS不僅是動脈壁內(nèi)脂質(zhì)積累的結(jié)果，而且是一種涉及多種炎癥介質(zhì)和免疫細(xì)胞的慢性炎癥性疾?。?］。AS主要影響大動脈和中動脈［4］。在主要危險因素的影響下，受損的內(nèi)皮細(xì)胞允許低密度脂蛋白膽固醇進(jìn)入內(nèi)膜，并在內(nèi)膜被修飾成氧化型低密度脂蛋白（oxidized low-density lipoprotein，oxLDL），oxLDL激活內(nèi)皮細(xì)胞中趨化因子和黏附因子的表達(dá)，募集循環(huán)單核細(xì)胞，這些單核細(xì)胞在富含生長因子和促炎細(xì)胞因子的局部微環(huán)境中分化為巨噬細(xì)胞。通過巨噬細(xì)胞表面的清道夫受體，巨噬細(xì)胞迅速識別并吞噬oxLDL，轉(zhuǎn)化為泡沫細(xì)胞，形成最早的AS病變［5］。血管平滑肌細(xì)胞（vascular smooth muscle cell，VSMC）的異常增殖和遷移是AS發(fā)生的重要病理基礎(chǔ)［6］，加載膽固醇后VSMC向巨噬細(xì)胞樣細(xì)胞的轉(zhuǎn)化是AS發(fā)病機(jī)制之一。隨著疾病的發(fā)展，泡沫細(xì)胞的積累、局部壞死和纖維帽的形成導(dǎo)致穩(wěn)定或不穩(wěn)定斑塊的發(fā)展。在AS晚期，由于血流動力學(xué)改變、應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，斑塊不穩(wěn)定最終導(dǎo)致斑塊破裂、出血和血栓形成。血管炎癥不僅促進(jìn)脂質(zhì)代謝失調(diào)，而且有助于粥樣斑塊破裂和急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）的發(fā)生。

1.2" CTRP的結(jié)構(gòu)及作用

1.2.1" CTRP1

人的CTRP1蛋白是由281個氨基酸組成的蛋白質(zhì)。在脈管系統(tǒng)中，CTRP1主要表達(dá)于VSMC，其次是血管內(nèi)皮細(xì)胞［7］。在血流紊亂的條件下，CTRP1破壞血管內(nèi)皮屏障功能，增加斑塊破裂的風(fēng)險。CTRP1通過降低miR-424-5p的表達(dá)，介導(dǎo)AS中的巨噬細(xì)胞miR-424-5p/FoxO1/ABCA1軸，抑制

ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體A1（ATP-binding cassette transporter A1，ABCA1）的表達(dá)［8］，干擾膽固醇流出細(xì)胞，從而導(dǎo)致脂質(zhì)積累和加速斑塊形成。在CAD中，CTRP1可通過p38-MAPK/NF-κB通路增加黏附分子和趨化因子的表達(dá)，促進(jìn)了AS斑塊中巨噬細(xì)胞和巨噬細(xì)胞來源的泡沫細(xì)胞的形成，從而發(fā)揮了促炎、促AS的作用［9］。

1.2.2" CTRP3

CTRP3是包含246個氨基酸序列的蛋白，CTRP3主要在軟骨中表達(dá)，在小鼠和人的脂肪組織以及單核細(xì)胞和骨肉瘤細(xì)胞中均有發(fā)現(xiàn)［10］。CTRP3通過抑制脂多糖與Toll樣受體4的結(jié)合和減少單核細(xì)胞中腫瘤壞死因子-α和白細(xì)胞介素-6的分泌［11］，表現(xiàn)出強(qiáng)大的抗炎特性。CTRP3可以刺激內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移，調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)。CTRP3通過促進(jìn)PI3K/Akt/eNOS通路抑制oxLDL誘導(dǎo)的內(nèi)皮炎癥來延緩AS進(jìn)展［12］。CTRP3主要通過抗炎作用來延緩AS的進(jìn)程。

1.2.3" CTRP4

CTRP4是一種脂肪細(xì)胞因子，有兩個球狀C1q結(jié)構(gòu)域［13］，在炎癥和代謝的負(fù)向調(diào)節(jié)中具有重要功能，主要在腦組織、脂肪組織和骨髓干細(xì)胞中表達(dá)，并且還作為血液中的循環(huán)蛋白被發(fā)現(xiàn)［14］。CTRP4有效減輕高血糖誘導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，CTRP4誘導(dǎo)磷酸化AMP活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）表達(dá)上調(diào)和自噬［15］。CTRP4主要通過NF-κB通路介導(dǎo)細(xì)胞因子調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞向M1型極化，從而發(fā)揮其抗炎作用［16］。

1.2.4" CTRP5

CTRP5在許多組織中都有表達(dá)，特別是在基質(zhì)血管細(xì)胞部分。CTRP5誘導(dǎo)AMPK的磷酸化，從而刺激細(xì)胞對葡萄糖攝取和脂肪酸氧化［17］。CTRP5通過STAT6信號通路上調(diào)12/15-LOX的表達(dá)促進(jìn)低密度脂蛋白氧化及進(jìn)入內(nèi)皮細(xì)胞。gCTRP5通過促進(jìn)氧化應(yīng)激誘導(dǎo)和Nox-1介導(dǎo)的線粒體細(xì)胞死亡途徑促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡［18］。

1.2.5" CTRP6

CTRP6的表達(dá)在人類AS組織和血小板衍生生長因子-BB刺激的人主動脈平滑肌細(xì)胞中顯著下調(diào)。CTRP6過表達(dá)有效地阻止了人主動脈平滑肌細(xì)胞中PI3K/Akt/mTOR對血小板衍生生長因子-BB的反應(yīng)［19］。已有研究［20］證明，

過氧化物酶體增殖物激活受體γ（peroxisome proliferator-activated receptor γ，PPARγ）激動劑——羅格列酮可降低肥胖小鼠的CTRP6轉(zhuǎn)錄水平。CTRP6可以改善PPARγ激活并減輕血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的高血壓和自發(fā)性高血壓大鼠的血管內(nèi)皮功能障礙［19］。CTRP6可通過PPARγ/NLRP3抑制同型半胱氨酸誘導(dǎo)的VSMC增殖、遷移和去分化［21］。

1.2.6" CTRP9

CTRP9與脂聯(lián)素的氨基酸同源性最高，是由脂肪組織分泌的糖蛋白［22］。首先，CTRP9可以消除巨噬細(xì)胞中oxLDL的刺激［23］。CTRP9通過激活JAK2/STAT3信號通路以時間和劑量依賴性方式誘導(dǎo)誘導(dǎo)型一氧化氮合酶表達(dá)增加［24］。其次，CTRP9促進(jìn)oxLDL誘導(dǎo)的人類單核細(xì)胞系人單核細(xì)胞白血病細(xì)胞在巨噬細(xì)胞中的膽固醇流出，表明CTRP9通過促進(jìn)膽固醇流出減少泡沫細(xì)胞的形成來防止AS［25］。最后，CTRP9的過表達(dá)抑制了人主動脈血管內(nèi)皮細(xì)胞中活性氧的產(chǎn)生并增強(qiáng)了線粒體的生物合成［26］。用腫瘤壞死因子-α預(yù)處理人主動脈血管內(nèi)皮細(xì)胞以誘導(dǎo)炎癥，然后用CTRP9處理顯著阻止NF-κB的激活，隨后增加AMPK的磷酸化以減少血管內(nèi)皮細(xì)胞中的炎癥細(xì)胞因子［27］，表明CTRP9激活A(yù)MPK或抑制NF-κB信號通路是減少AS斑塊形成所必需的。在巨噬細(xì)胞和VSMC共培養(yǎng)系統(tǒng)中，CTRP9促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M1表型的轉(zhuǎn)化，并下調(diào)由JNK信號通路激活誘導(dǎo)的VSMC凋亡和增殖［28］。

1.2.7" CTRP12

CTRP12已被證明可以減少肥胖小鼠脂肪組織中促炎細(xì)胞因子的表達(dá)和巨噬細(xì)胞的積累［29］。Wang等［30］的研究發(fā)現(xiàn)，CTRP12的過表達(dá)顯著減少了細(xì)胞內(nèi)脂滴并降低了巨噬細(xì)胞中的膽固醇和甘油三酯含量。CTRP12降低miR-155-5p水平，然后增加肝X受體α（liver X receptor α，LXRα）表達(dá)，從而促進(jìn)ABCA1和ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體G1（ATP-binding cassette transporter G1，ABCG1）依賴性膽固醇流出并減輕炎癥反應(yīng)［30］。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，過表達(dá)CTRP12的載脂蛋白E（apolipoprotein E，ApoE）-/-小鼠的主動脈斑塊負(fù)荷明顯低于ApoE-/-同窩小鼠。CTRP12的過表達(dá)導(dǎo)致循環(huán)高密度脂蛋白膽固醇水平增加，同時斑塊內(nèi)的脂質(zhì)沉積減少［30］。

1.2.8" CTRP13

CTRP13在進(jìn)化上高度保守，在人和小鼠之間只有一個氨基酸變化。CTRP13主要由人類的脂肪組織表達(dá)，可增加胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取，減少糖異生［31］。越來越多的研究表明，人類白細(xì)胞分化抗原36可能通過調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞骨架而促進(jìn)AS，CTRP13通過自噬溶酶體降解人類白細(xì)胞分化抗原36抑制AS。CTRP13通過減少對修飾脂蛋白的攝取而抑制巨噬細(xì)胞泡沫細(xì)胞的形成。CTRP13可以減輕斑塊形成、巨噬細(xì)胞浸潤和激活，進(jìn)而限制AS的發(fā)展［31］。

1.2.9" CTRP14

研究表明，CTRP14的過表達(dá)會升高血漿高密度脂蛋白膽固醇，但它與ApoE-/-小鼠中存在的主動脈粥樣硬化無關(guān)，而這又反過來表明高密度脂蛋白膽固醇水平的增加并沒有改善CTRP14誘導(dǎo)的AS斑塊的形成?？傊?，CTRP14的過表達(dá)與ApoE-/-小鼠的主動脈粥樣硬化無關(guān)。CTRP14蛋白在腦外和脂肪細(xì)胞（如主動脈脂肪細(xì)胞）中的功能特性對炎癥、脂質(zhì)代謝、巨噬細(xì)胞膽固醇代謝或與AS相關(guān)的分子通路沒有影響［32］。

1.2.10" CTRP15

CTRP15是一種新發(fā)現(xiàn)的脂肪因子［33］。Tan等［34］的實(shí)驗(yàn)表明，CTRP15與T-鈣黏蛋白結(jié)合并下調(diào)miR-101-3p水平，導(dǎo)致ABCA1表達(dá)增加從而促進(jìn)膽固醇的流出，減少泡沫細(xì)胞形成。故CTRP15可防止ApoE-/-小鼠發(fā)生AS。CTRP家族中各蛋白在AS中的作用如圖1所示。

2" CTRP家族在臨床中的研究

與對照組和非AS樣本相比，嚴(yán)重CAD患者血清、冠狀動脈內(nèi)膜切除術(shù)樣本、AS斑塊和外周血單核細(xì)胞中的CTRP1水平顯著升高［35］。在臨床研究中，CAD患者血清CTRP1水平顯著升高，且隨著CAD的嚴(yán)重程度而升高。急性心肌梗死組CTRP1水平明顯高于穩(wěn)定型心絞痛組、不穩(wěn)定型心絞痛組和非CAD組。CTRP1在單支病變和三支病變之間也存在顯著差異。多元logistic回歸分析［36］顯示，CTRP1是心肌梗死發(fā)生的獨(dú)立危險因素。CTRP1可能作為CAD患病率和進(jìn)展的指標(biāo)。

在臨床研究［37］中發(fā)現(xiàn)，患有ACS和穩(wěn)定型心絞痛的患者通常表現(xiàn)出低CTRP3水平。與對照組相比，ACS或穩(wěn)定型心絞痛患者的CTRP3濃度顯著降低（P均＜0.001）［38］。

Dai等［39］的一項(xiàng)橫斷面研究表明，與ACS患者相比，非ACS患者的CTRP4較低。Gao等［40］的一項(xiàng)橫斷面研究表明，血清CTRP4濃度與CAD的發(fā)生及嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。

Liu等［18］的研究表明，與非AS相比，CAD患者以及人類冠狀動脈內(nèi)膜切除術(shù)標(biāo)本中的CTRP5蛋白水平顯著升高。該研究發(fā)現(xiàn)了血清CTRP5水平顯著升高，與CAD患者AS的范圍和嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，并且CTRP5與支架內(nèi)再狹窄有關(guān)。

臨床研究［41］表明，降低CTRP9水平和升高同型半胱氨酸水平是冠心病患者薄帽纖維AS的獨(dú)立危險因素。

在一項(xiàng)260人參與的病例對照研究［42］中發(fā)現(xiàn)，CAD患者與對照組相比血清中CTRP15明顯升高，并且三支病變的CTRP15高于兩支病變和一支病變，CTRP15的升高程度與CAD的嚴(yán)重程度相關(guān)。

綜上所述，CTRP1、CTRP4、CTRP5、CTRP15等在CAD患者中呈明顯升高并與CAD的嚴(yán)重程度有關(guān)，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而CTRP3、CTRP9、CTRP13水平與CAD呈負(fù)相關(guān)，具有保護(hù)作用。CTRP6和CTRP12在CAD中的影響還需要進(jìn)一步進(jìn)行研究。

3" 結(jié)論

從脂質(zhì)代謝的途徑來說，CTRP1通過抑制ABCA1的表達(dá)來阻止膽固醇的流出，而CTRP12、CTRP15可以通過增加ABCA1的表達(dá)增加膽固醇的流出來減緩脂質(zhì)斑塊的形成從而延緩AS的發(fā)生。

從炎癥的角度來說，CTRP1通過促進(jìn)NF-κB的表達(dá)，增加炎癥因子促進(jìn)AS的產(chǎn)生，CTRP3通過內(nèi)皮型一氧化氮合酶，CTRP9通過誘導(dǎo)型一氧化氮合酶和阻止NF-κB的激活的途徑阻止AS的發(fā)生。血液循環(huán)中的CTRP5通過促進(jìn)氧化應(yīng)激誘導(dǎo)產(chǎn)生炎癥，CTRP6則通過抑制平滑肌的增殖來減緩AS的發(fā)展。

在現(xiàn)有的臨床研究來看，CTRP1、CTRP4、CTRP5、CTRP15可能作為CAD患病率和進(jìn)展的指標(biāo)。而CTRP3、CTRP9、CTRP13可以作為未來生物制劑的補(bǔ)充來減緩AS的進(jìn)展。需進(jìn)行更深入的臨床研究后才能了解CTRP家族具體作用機(jī)制以及其在臨床治療中的潛在應(yīng)用價值。

綜上所述，CTRP家族在AS過程中是雙刃劍的作用，如CTRP1、CTRP5能促進(jìn)AS的發(fā)生，而CTRP3、CTRP6、CTRP9、CTRP12、CTRP13、CTRP15能夠抑制AS的發(fā)生。需要指出的是，盡管CTRP家族與AS存在相關(guān)性，但仍需要更多的研究來全面了解其具體作用機(jī)制以及在臨床治療中的潛在應(yīng)用價值。

CTRP家族中各蛋白的作用通路及特征靶點(diǎn)尚未完全明確，但CTRP家族與ABCA1蛋白和MAPK及氧化應(yīng)激相關(guān)蛋白的作用被部分證實(shí)，還需要進(jìn)一步明確其作用機(jī)制和受體。CAD是發(fā)病率最高的心血管疾病，而AS與炎癥、糖脂代謝及內(nèi)皮損傷有關(guān)，對CTRP家族中各蛋白的作用機(jī)制的研究將為未來冠狀動脈粥樣硬化性疾病提供更精準(zhǔn)的治療及預(yù)測方法。CTRP3、CTRP6、CTRP9、CTRP12、CTRP13、CTRP15給藥可能是預(yù)防不良心血管事件的潛在療法。

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收稿日期：2023-09-27