格列美脲集采中選仿制藥與原研藥臨床效果的真實(shí)世界研究*

羅 巧，王之舟，劉文娜，崔曉輝，董憲喆，張 蘭△

（1. 首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院，北京 100053； 2. 遵義醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，貴州 遵義 563000）

藥品集中帶量采購(gòu)（以下簡(jiǎn)稱“集采”）政策自2019年起在全國(guó)“4 + 7”城市實(shí)施以來(lái)，極大地增加了質(zhì)優(yōu)價(jià)廉慢性病治療藥物的覆蓋度，切實(shí)提高了合理用藥水平，通過(guò)以量換價(jià)，合理減輕了患者的就醫(yī)負(fù)擔(dān)［1］。格列美脲仿制藥為第二批國(guó)家集采中選藥品，屬第3代磺脲類長(zhǎng)效降糖藥，較同類藥起效更快，作用時(shí)間更長(zhǎng)，降血糖（尤其是餐后血糖）效果更佳，更能避免低血糖等不良反應(yīng)發(fā)生，可用于存在二甲雙胍禁忌證的2型糖尿病（T2DM）的治療［2-3］。然而，不少醫(yī)患對(duì)仿制藥的療效和安全性存疑。集采中選仿制藥雖已通過(guò)質(zhì)量和療效的一致性評(píng)價(jià)（即具備生物等效性），但并不等同于臨床等效［4］，臨床等效數(shù)據(jù)需在臨床實(shí)際應(yīng)用（納入較大樣本量）中得到全面證實(shí)［5］。目前尚缺乏關(guān)于格列美脲仿制藥臨床等效性的研究，鑒于此，本研究中擬對(duì)格列美脲集采中選仿制藥與其原研藥的臨床療效、安全性和使用依從性等進(jìn)行差異分析。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

收集首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)中2019年1 月1 日至12 月30 日使用格列美脲片（原研藥，商品名亞莫利，賽諾菲安萬(wàn)特<北京>制藥有限公司，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)H20160483，規(guī)格為每片2 mg）和2020 年10 月1 日至2021 年9 月30 日使用其中選仿制藥（商品名佑蘇，四川海匯藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20073592，規(guī)格為每片2 mg）門診患者的資料，具體如下。1）基本信息，包括患者的入院編號(hào)、性別、年齡、醫(yī)保類型、就診日期、科室、疾病診斷名稱、處方劑量和數(shù)量等；2）生化指標(biāo)，包括糖化血紅蛋白（HbA1C）、空腹血糖（FBG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、血肌酐等；3）合并疾病，包括高血壓、高脂血癥、動(dòng)脈硬化、腦血管病、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ê?jiǎn)稱冠心病）、肥胖、消瘦、失眠、甲狀腺疾病等；4）合并用藥，包括雙胍類、α糖苷酶抑制劑（阿卡波糖）等、胰島素（或其增敏劑）、新型降糖藥（如胰高血糖素樣肽、二肽基肽酶- 4 抑制劑）等，以及降壓藥、調(diào)脂藥、抗血小板聚集藥等其他藥物。納入患者均確診為T2DM；直接指標(biāo)評(píng)估中能獲得至少2次相應(yīng)生化指標(biāo)檢測(cè)值，治療周期不短于3個(gè)月，且基本信息完整。按用藥的不同分為原研組和仿制組

1.2 觀察指標(biāo)

直接指標(biāo)（指療效和安全性指標(biāo)）：包括HbA1C和FBG 的變化值，HbA1C達(dá)標(biāo)（<7%）率；ALT 和AST 異常（>40 IU/L）率，血肌酐異常（>104μmol/L）率。

間接指標(biāo)（指經(jīng)濟(jì)性和依從性指標(biāo)）：1）用藥頻度（DDDs），DDDs=年消耗藥品量/限定日劑量（DDD）值（格列美脲的DDD 為2 g），該值越大表明藥物使用頻率越高；2）限定日費(fèi)用（DDC），DDC = 藥品年使用金額/DDDs，該值越大表明經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)越重；3）藥物持續(xù)治療情況，以持續(xù)使用格列美脲治療滿3，6，9個(gè)月的患者數(shù)及比例表示；4）日劑量上調(diào)情況，以患者入組的首個(gè)用藥日劑量為基線，統(tǒng)計(jì)持續(xù)使用同種藥過(guò)程中日劑量上調(diào)的患者數(shù)及占比。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 25.0 和R 4.2.1 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析。連續(xù)變量，符合正態(tài)分布的以表示，行t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的以M（P25，P75）表示，行Kruskal-Wallis 秩和檢驗(yàn)。分類變量以頻數(shù)（率）表示，行χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用傾向性評(píng)分匹配（PSM）法，以患者性別、年齡、醫(yī)保類型、日劑量、HbA1C、FBG、AST、ALT、血肌酐、合并使用降糖藥數(shù)量等為匹配協(xié)變量進(jìn)行匹配。

2 結(jié)果

2.1 患者篩選與匹配

患者篩選、匹配流程見(jiàn)圖1。

圖1 患者篩選與匹配流程Fig.1 Flowchart of patient screening and matching

2.2 直接指標(biāo)

基線匹配：匹配前后兩組患者基線情況見(jiàn)表1?？梢?jiàn)，匹配前兩組患者格列美脲日劑量及FBG和HbA1C水平有顯著差異（P< 0.05）；將性別、年齡、醫(yī)保類型、日劑量、FBG 水平、HbA1C水平、合并癥分布、合并疾病數(shù)、合并使用降糖藥數(shù)量及合并其他用藥情況作為協(xié)變量，取卡鉗值為0.1 進(jìn)行1∶1 匹配后得到兩組患者基線齊具有可比性的81組患者。

表1 兩組患者匹配前后基線資料比較（直接指標(biāo)）Tab.1 Comparison of baseline data between the two groups before and after matching（direct indicators）

有效性：兩組患者治療后的HbA1C及FBG水平降幅相當(dāng)，仿制組HbA1C達(dá)標(biāo)率顯著高于原研組（P<0.05）。詳見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療后的有效性指標(biāo)變化值比較（n=81）Tab.2 Comparison of changes in efficacy indicators between the two groups after treatment（n = 81）

安全性：由于基線匹配校正時(shí)未將AST，ALT 和血肌酐水平作為協(xié)變量進(jìn)行匹配，故先對(duì)相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，結(jié)果兩組患者治療前以上3個(gè)指標(biāo)無(wú)顯著差異（P= 0.509，0.234，0.992）。在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步比較發(fā)現(xiàn)，兩組患者治療后的AST，ALT 及血肌酐異常率均無(wú)顯著差異（P>0.05）。詳見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療后的轉(zhuǎn)氨酶及血肌酐異常率比較Tab.3 Comparison of incidence of transaminases and serum creatinine abnormalities between the two groups after treatment

2.3 間接指標(biāo)

基線資料匹配：兩組患者匹配前后基線情況見(jiàn)表4?？梢?jiàn)，匹配前兩組患者在醫(yī)保類型和格列美脲日劑量方面存在顯著差異（P<0.05），以患者性別、年齡、醫(yī)保類型、日劑量作為協(xié)變量，取卡鉗值為0.1進(jìn)行1∶1匹配后，得到兩組基線齊具有可比性的1 350組患者。

表4 兩組患者匹配前后基線資料比較（間接指標(biāo)）Tab.4 Comparison of baseline data between the two groups before and after matching（indirect indicators）

仿制組藥物用量和DDDs 分別為1 053.360 g 和526.680，分別較原研組的875.310 g 和437.655 高20.34%和20.34%；仿制組DDC 為0.077 元，較原研組的4.287 元低98.20%。仿制組6，9 個(gè)月藥物持續(xù)治療率顯著高于原研組（P<0.05），詳見(jiàn)表5。

表5 兩組患者藥物持續(xù)治療率比較（%，n=1 350）Tab.5 Comparison of continuous drug - treatment rate between the two groups（%，n = 1 350）

仿制組格列美脲劑量上調(diào)的總發(fā)生率及4 mg上調(diào)至6 mg的發(fā)生率均顯著高于原研組（P<0.05）。詳見(jiàn)表6。

表6 兩組患者日劑量上調(diào)率比較（%，n=1 350）Tab.6 Comparison of daily dose up - regulation rate between the two groups（%，n = 1 350）

3 討論

仿制藥因可提高藥品的可及性，提升醫(yī)療服務(wù)水平等，具有重要的經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)效益，從而占據(jù)醫(yī)療行業(yè)較大的市場(chǎng)份額。仿制藥有效緩解了醫(yī)?；鹬С鲈鲩L(zhǎng)壓力并降低了患者的用藥負(fù)擔(dān)［6］。當(dāng)前全球多國(guó)均在力推使用仿制藥，甚至部分國(guó)家和地區(qū)將其作為臨床首選［7］。但不少患者反映仿制藥的療效欠佳或使用后會(huì)出現(xiàn)新的藥品不良反應(yīng)［8］，因此臨床醫(yī)師在選擇藥物時(shí)需參考更多的仿制藥臨床療效數(shù)據(jù)，然而目前這些數(shù)據(jù)仍較缺乏。

我國(guó)實(shí)施集采政策以來(lái)，藥品費(fèi)用大幅下降，醫(yī)療機(jī)構(gòu)集采藥品處方量倍增，這為患者和醫(yī)保減輕了負(fù)擔(dān)［9］。岳小林等［10］的研究結(jié)果顯示，首批中選仿制藥真實(shí)世界中的療效和安全性與原研藥相當(dāng)，兩者的臨床等效性得到證實(shí)，這為集采工作的推進(jìn)和集采藥品的合理應(yīng)用提供了重要的證據(jù)支持。佑蘇于2012 年通過(guò)歐盟藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）認(rèn)證，2018年8月通過(guò)國(guó)內(nèi)一致性評(píng)價(jià)，2020 年1 月于第二批集采中選，為進(jìn)一步驗(yàn)證該中選藥品的臨床等效性，本研究中收集集采實(shí)施前后各近1年的真實(shí)世界數(shù)據(jù)，運(yùn)用PSM法對(duì)使用原研藥和仿制藥患者的基線資料校正后進(jìn)行分析。

本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療3 個(gè)月后的HbA1C水平相較基線水平無(wú)明顯變化，與ROSENSTOCK 等［11］的研究結(jié)論基本一致（后一研究中療程為14 周，HbA1C降幅為0.3%～0.7%）；同時(shí)，本研究中仿制組HbA1C達(dá)標(biāo)率顯著高于原研組，而CHAUDHARY 等［12］的研究表明，經(jīng)原研藥和仿制藥治療后HbA1C均值無(wú)顯著差異，多數(shù)（>98%）患者對(duì)仿制藥替代原研藥效果表示滿意，說(shuō)明仿制藥的臨床療效和安全性正逐漸得到認(rèn)可。

間接指標(biāo)方面，仿制組6，9個(gè)月的藥物持續(xù)治療率顯著低于原研組，表示仿制藥使用依從性仍不如原研藥，進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，這還可能與集采實(shí)施后醫(yī)療機(jī)構(gòu)同時(shí)存在仿制和原研品種有關(guān)，受患者自身對(duì)仿制藥的理解偏差或醫(yī)師處方習(xí)慣等影響［13］，部分使用仿制藥的患者后來(lái)?yè)Q用了原研藥，降低了仿制藥的持續(xù)使用率；仿制藥使用的主要障礙可能由于患者缺乏對(duì)其功效和質(zhì)量的認(rèn)知，以及缺乏醫(yī)師和其他衛(wèi)生保健專業(yè)人員的推薦，這與NIYONGERE 等［14］的研究結(jié)果相似。

本研究為基于醫(yī)院電子病歷處方數(shù)據(jù)進(jìn)行的真實(shí)世界研究，樣本量大，可在短期內(nèi)快速開(kāi)展，且目前研究方法已相對(duì)科學(xué)和成熟，近年來(lái)常用于藥品上市后再評(píng)價(jià)；并采用PSM 法進(jìn)行組間基線矯正，盡可能減少了混雜因素的影響，研究結(jié)果可參考性較高。但本研究尚存在一定的局限：如未對(duì)患者進(jìn)行隨訪以及時(shí)獲取低血糖、惡心、嘔吐等主要藥品不良反應(yīng)發(fā)生的信息；另外，未獲得身高、體質(zhì)量、病程等與T2DM 評(píng)估相關(guān)的重要信息，有待后續(xù)研究改進(jìn)。

綜上所述，本研究中從療效、安全性、依從性、經(jīng)濟(jì)性等方面對(duì)格列美脲中選仿制藥與其原研藥進(jìn)行了全面差異分析，結(jié)果顯示，仿制藥的直接指標(biāo)（療效和安全性）與原研藥無(wú)顯著差異，而HbA1C達(dá)標(biāo)率甚至優(yōu)于原研藥。這不僅可回應(yīng)社會(huì)各界在集采政策實(shí)施后對(duì)仿制藥療效與安全性信息的關(guān)切，還為中選藥品的臨床使用和集采工作的開(kāi)展提供了一定的證據(jù)支持。