孤獨癥譜系障礙新藥研發(fā)進展*

曾凡新，王柯厶

（1. 重慶城市管理職業(yè)學(xué)院智慧康養(yǎng)學(xué)院，重慶 401331； 2. 重慶醫(yī)藥高等?？茖W(xué)校藥學(xué)院，重慶 401331）

孤獨癥譜系障礙（ASD）又稱孤獨癥、自閉癥，是一類起病于發(fā)育早期，以社會交往障礙、語言交流障礙和重復(fù)刻板行為為核心癥狀的廣泛性神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病。伴攻擊性、強迫性、易怒、自傷、社交焦慮、腸胃功能障礙、睡眠障礙等多種共患癥狀。我國ASD 患病率為1%，全國有超過1 000 萬患者，其中14 歲以下患兒超200 萬，是導(dǎo)致兒童精神殘疾的重要疾病之一。該病為長期慢性，甚至持續(xù)終生的疾病。常嚴(yán)重損害患者的社會功能，進而對患者及其家庭造成沉重負擔(dān)。

ASD 的病因和發(fā)病機制尚不明晰，目前美國食品和藥物管理局（FDA）及歐洲藥品管理局（EMA）共批準(zhǔn)了3 個ASD 的治療藥物上市，包括利培酮（2006 年）、阿立哌唑（2009 年）、褪黑素長效緩釋迷你片（PedPRM，2018 年）。前兩者（FDA 批準(zhǔn)）主要針對ASD 的易怒癥狀，PedPRM（EMA 批準(zhǔn)）主要用于改善ASD 患者睡眠障礙癥狀。但全球尚無同時針對ASD 3大核心癥狀的藥物問世。近年來，一些具有新型作用機制的ASD 治療藥物開始進入臨床試驗，并顯示出了較好的治療前景。基于此，本研究于2023 年11 月30 日，以“孤獨癥譜系障礙”“臨床試驗”“新藥”“autism spectrum disorder”“clinical trails”“new drugs”為關(guān)鍵詞，分別檢索藥智網(wǎng)及ClinicalTrails，對目前全球處于臨床研發(fā)階段的ASD 治療潛力新藥（指進入臨床試驗階段的新分子實體，新適應(yīng)證用途或新復(fù)方制劑）進行匯總分析，總結(jié)如下。

1 治療核心癥狀新藥

1.1 L1-79 膠囊

L1 - 79（消旋甲基酪氨酸）膠囊是Yamo 制藥公司開發(fā)的一個針對ASD核心癥狀的新藥，仍處于臨床Ⅱ期試驗階段。該藥為酪氨酸羥化酶抑制劑，可通過抑制酪氨酸羥化酶活性阻止酪氨酸生成兒茶酚胺（包括多巴胺和去甲腎上腺素）；兒茶酚胺缺乏所致的神經(jīng)功能障礙與孤獨癥相關(guān)癥狀關(guān)系密切［1-2］，因此，L1-79 具有治療ASD 的潛力。ROTHMAN 等［3］的研究報道，8 例ASD患者口服L1-79膠囊（每次90～400 mg，每天3次）治療8 周，其中7 例在試驗結(jié)束時的異常行為量表（ABC）和Conners 父母評分量表（CPRS）評分均顯著改善；在第8周時，其中6例的臨床總體評分（CGI）為5分，表明部分癥狀中等程度改善，且無明顯的副作用。6 例患者中4例的孤獨癥診斷觀察量表（ADOS）評分改善幅度≥31%（其中1例達47%）。共報道不良事件3件，癥狀均較輕微且無須任何處理。而在一項有39 例13～21 歲的男性ASD 患者參加的隨機、雙盲、安慰劑對照的28 dⅡ期臨床試驗中，與安慰劑組比較，試驗組患者的CGI評分顯著降低，社會反應(yīng)量表第二版（SRS）評分明顯改善，社會動機測試評分、ADOS 評分顯著降低，文蘭適應(yīng)行為量表- Ⅱ（VABS - Ⅱ）社會化標(biāo)準(zhǔn)評分顯著提高，且SRS 在線量表社會應(yīng)答與干預(yù)測試評分顯著降低［4］。這表明L1-79 膠囊對于ASD 的核心癥狀有治療和改善作用。基于該藥的臨床數(shù)據(jù)，美國FDA于2018年5月授予該藥快通道審評地位。

此外，Tyme 技術(shù)公司也在開發(fā)消旋甲基酪氨酸（代號為SM - 88）用于胰腺癌、前列腺癌等惡性腫瘤的治療［5-6］，目前已進展到Ⅲ期臨床試驗階段。

1.2 STP-1 膠囊

STP - 1 膠囊為鈉- 鉀- 氯共轉(zhuǎn)運體（Na+、K+-2Cl co-transporter）特異性抑制劑，即布美他尼與磷酸二酯酶3/ 4 抑制劑異丁司特的固定劑量復(fù)方制劑，由瑞士Stalicla 公司基于其人工智能驅(qū)動的生物技術(shù)平臺DEPI開發(fā)，擬用于Ⅰ型ASD核心癥狀的治療，目前處于Ⅰ期臨床試驗階段。布美他尼是臨床常用利尿劑，主要通過抑制髓袢升支粗段氯化鈉的主動重吸收而發(fā)揮排鈉利尿作用。有研究表明，γ-氨基丁酸（GABA）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常在ASD 發(fā)病過程中具有重要作用［7］。而布美他尼可通過恢復(fù)GABA在神經(jīng)傳導(dǎo)過程中的功能，從而發(fā)揮改善和治療ASD 的作用［8］。近年來，國內(nèi)外發(fā)表了眾多關(guān)于布美他尼用于治療ASD 的研究報道［9-10］。但2021 年法國Servier 公司與Neurochlore 公司合作開發(fā)的布美他尼用于治療ASD 核心癥狀的2 個Ⅲ期臨床試驗未達療效終點而提前終止開發(fā)［11］，表明布美他尼單用于ASD 的療效不理想。異丁司特作為一種磷酸二酯酶抑制劑，具有抗炎和腦保護作用，在臨床常用于哮喘和腦血管疾病的治療。而磷酸二酯酶與包括ASD 在內(nèi)的神經(jīng)發(fā)育性疾病的病理生理密切相關(guān)［12］。Stalicla 公司將異丁司特與布美他尼組成復(fù)方制劑，并申請了組合物專利［13］。2022 年3 月，Stalicla 公司公開了一項關(guān)于STP-1膠囊的Ⅰb期、雙盲、安慰劑對照臨床試驗結(jié)果，該試驗評價了ASD 亞組人群STP-1膠囊口服給藥2周的安全性，耐受性和藥物代謝動力學(xué)（簡稱藥動學(xué)）特征。結(jié)果顯示，STP-1膠囊不僅表現(xiàn)出良好的安全性和耐受性以及與劑量相關(guān)的靶點結(jié)合力，也顯示出對患者神經(jīng)和行為功能相關(guān)臨床標(biāo)志物改善的積極信號，包括處理速率和晶體認(rèn)知綜合評分的改善［14］。Stalicla公司本擬于2023 年啟動STP-1 膠囊的Ⅱ期臨床試驗，但尚未啟動。

1.3 SB-121 口服溶液

SB - 121 口服溶液是Scioto 生物公司基于其活化細菌治療法（ABT）平臺開發(fā)的一種羅伊氏乳酸桿菌的口服制劑，由羅伊氏乳酸桿菌與交聯(lián)葡聚糖和麥芽糖組成。羅伊氏乳酸桿菌是胃腸道、泌尿道和母乳中常見的益生菌，口服可通過調(diào)節(jié)腸- 腦軸改善ASD 模型小鼠的社會交往缺陷［15］，該作用可能與其刺激傳入迷走神經(jīng)，調(diào)節(jié)中腦腹側(cè)被蓋區(qū)催產(chǎn)素的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)［16］。催產(chǎn)素是由下丘腦合成并經(jīng)垂體前葉釋放入血的神經(jīng)內(nèi)分泌激素，可刺激乳汁分泌和子宮收縮。下丘腦的催產(chǎn)素神經(jīng)元也同時投射到中樞神經(jīng)系統(tǒng)負責(zé)社會交往行為調(diào)節(jié)的腦區(qū)。因此，增強催產(chǎn)素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)被認(rèn)為是治療ASD 核心癥狀的潛在靶標(biāo)［17］。但外源性應(yīng)用的催產(chǎn)素不能通過血腦屏障入腦，即使通過鼻內(nèi)給藥也不能達到良好藥效［15］。基于此，外源性應(yīng)用SB-121 通過調(diào)節(jié)腦內(nèi)催產(chǎn)素的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，可能發(fā)揮改善ASD 核心癥狀的療效。在一項納入15 例15～45 歲ASD 患者的雙盲、安慰劑對照、為期28 d 的Ⅰb期交叉試驗結(jié)果表明，SB-121口服溶液具有良好的安全性和耐受性，無嚴(yán)重不良事件發(fā)生，所有受試者均未出現(xiàn)菌血癥感染和生命體征與心電圖明顯變化。SB-121口服溶液治療可顯著增加VABS-Ⅲ量表評分和眼球追蹤測量評分，并升高外周催產(chǎn)素水平［18］。Scioto 生物公司即將啟動SB -121口服溶液的Ⅱ期臨床試驗。

2 治療共患癥狀新藥

2.1 AB-2004 粉劑

腸道微生物在神經(jīng)疾病、腦功能和神經(jīng)發(fā)育調(diào)控中被認(rèn)為可能發(fā)揮重要作用。許多研究表明，腸道微生物可通過“微生物-腦-腸”軸對大腦神經(jīng)發(fā)育和生理行為產(chǎn)生重要影響。BERMUDEZ-MARTIN 等［19］報道，腸道菌群代謝物對甲酚可誘導(dǎo)模型小鼠的孤獨樣行為，且對甲酚對中樞神經(jīng)有明顯毒性。進一步表明特定的腸道菌群及其代謝產(chǎn)物是引發(fā)孤獨癥行為學(xué)異常的關(guān)鍵因素之一。越來越多的證據(jù)表明，來源于腸道菌群的代謝產(chǎn)物（又稱神經(jīng)活性微生物代謝產(chǎn)物）可跨越血腦屏障，直接調(diào)節(jié)控制情感，社交和認(rèn)知功能的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。4 - 乙基苯磺酸（4EPS）是腸道微生物的代謝產(chǎn)物。4EPS 在ASD 和精神分裂癥模型小鼠體內(nèi)含量顯著升高，且給予合成的4EPS 可誘導(dǎo)小鼠出現(xiàn)明顯的焦慮樣癥狀［20］。NEEDHAM 等［21］研究發(fā)現(xiàn)，在ASD患者的血漿和糞便中4EPS 水平顯著升高。隨后的研究證實，4EPS可透過血腦屏障進入模型小鼠腦內(nèi)，改變特異性腦功能區(qū)的活化與連接狀態(tài)，并抑制少突膠質(zhì)細胞的成熟和髓鞘形成［22］。

AB-2004（4-乙基苯磺酸）粉劑是Axial制藥公司開發(fā)的用于治療ASD 易怒癥狀的新藥，目前處于Ⅱ期臨床試驗階段。該藥是一種球形碳吸附劑，通過選擇性吸附某些腸道細菌的代謝產(chǎn)物，減少或阻止這些代謝產(chǎn)物進入血液循環(huán)系統(tǒng)和大腦。在一項臨床AB-2004粉劑用于青少年ASD 患者的Ⅰb/Ⅱa期臨床試驗中，與ASD 相關(guān)微生物代謝物的含量顯著降低，關(guān)鍵的行為障礙（包括易怒和焦慮癥狀）得到改善，同時該藥表現(xiàn)出良好的安全性和耐受性，無藥物相關(guān)嚴(yán)重不良事件發(fā)生［23］。AB - 2004 粉劑靶向作用于腸道，不會被吸收入血，從而減少了潛在全身性副作用。Axial制藥公司目前正在進行該藥的Ⅱb期臨床試驗，以評價其用于治療ASD 相關(guān)易怒癥狀的療效［24］。2023 年9 月，該公司宣布已完成此試驗156例患者入組，預(yù)計2024年第1季度獲得臨床試驗數(shù)據(jù)。

2.2 他司美瓊膠囊/口服混懸液

睡眠障礙是ASD 患兒的常見伴隨癥狀，發(fā)生率為50%～83%，是正常兒童的2～3 倍［25］。與正常兒童相比，ASD 患兒的睡眠時間短，效率低，夜間醒來次數(shù)多，嚴(yán)重影響患者及其家屬的生活質(zhì)量。褪黑素是松果體分泌的一種神經(jīng)內(nèi)分泌激素，通過作用于2種特異性受體（褪黑素受體1和褪黑素受體2）發(fā)揮其促進神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育，調(diào)節(jié)生物節(jié)律和睡眠的作用。有研究表明，褪黑素在ASD 患者中的分泌降低，外源性應(yīng)用褪黑素可顯著改善ASD 患者的睡眠障礙［26-27］。EMA 于2018 年批準(zhǔn)了全球首個治療ASD 睡眠障礙的褪黑素制劑——兒童褪黑素緩釋迷你片（PedPRM）上市，用于2～18 歲ASD 患者及Smith - Magenis 綜合征患者的失眠治療［28］。

他司美瓊（Tasimelteon）為褪黑素受體激動劑，是FDA 批準(zhǔn)的首個（也是唯一一個）用于非24 h 睡眠-覺醒障礙的藥物［29］?；谕屎谒嘏cASD 睡眠障礙的相關(guān)性，Vanda 制藥公司于2022 年啟動了一項納入100 例2～65 歲ASD 患者的多中心、開放標(biāo)簽的Ⅲ期臨床試驗，研究他司美瓊（膠囊及口服液）用于治療ASD 睡眠障礙的療效與安全性。該試驗主要研究終點為治療期間的睡眠時間變化，次要終點為主觀睡眠-覺醒參數(shù)，主觀行為參數(shù)的改善及用藥后的安全性和耐受性評價。該試驗?zāi)壳叭栽谶M行中［30］。

3 同時治療核心癥狀和共患癥狀的新藥

3.1 CM-AT 粉劑

很多ASD 患者表現(xiàn)為蛋白消化功能障礙，其可影響體內(nèi)必需氨基酸的吸收。而必需氨基酸在與神經(jīng)功能相關(guān)的某些基因表達中起重要作用，也是體內(nèi)一些關(guān)鍵神經(jīng)遞質(zhì)如5 - 羥色胺和多巴胺的前體物質(zhì)［31］。CM - AT（Luminenz- AT）是Curemark 公司利用其專利Encaptase 技術(shù)平臺開發(fā)的一種胰酶濃縮粉末制劑，口服，每天3次，每次900 mg，可增強ASD患者對蛋白質(zhì)的消化，促進必需氨基酸的吸收，從而改善ASD 的臨床癥狀。2009 年，Curemark 公司在182 例3～8 歲ASD 患兒中開展了CM-AT粉劑的首個Ⅲ期臨床試驗，觀察CM-AT粉劑對ASD 核心和非核心癥狀的療效與安全性［32］。2011年該試驗頂線數(shù)據(jù)顯示，CM-AT粉劑可顯著改善ASD 患者的核心和非核心癥狀［33］。FDA 據(jù)此給予了CM - AT 粉劑的快通道審評地位。2015 年Curemark 公司啟動CM-AT粉劑的第2個Ⅲ期臨床試驗研究CM-AT粉劑對190 例不同糞便糜蛋白酶水平ASD 患兒的療效［34］。2019年，該試驗結(jié)果再次證實CM-AT 粉劑相對于安慰劑可顯著改善患者的核心和非核心癥狀［35］。該藥是目前研發(fā)中針對ASD 核心癥狀治療進展最快的藥物，并且同時對非核心癥狀也有效，已處于注冊前申報階段。

3.2 ML-004 片

ML-004是MapLight Therapeutics 公司開發(fā)的一種選擇性小分子5-羥色胺受體激動劑，在多個動物模型中表現(xiàn)出可改善ASD 的社會交往障礙與易怒癥狀。2020 年11 月，該公司公布了ML-004 片的Ⅰ期臨床試驗中期數(shù)據(jù)，顯示該藥無安全性擔(dān)憂，不良事件輕微，所有受試者均可耐受。腦脊液藥動學(xué)分析顯示該藥有良好的腦組織暴露水平，在耐受劑量范圍內(nèi)可達到有效的靶組織治療藥物濃度［36］。該公司目前正在美國、加拿大和澳大利亞同時開展推進一項擬納入150 例成年和青少年ASD 患者的隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅱ期臨床試驗，以評價ML - 004 片治療ASD 患者的社會交往障礙及相關(guān)易怒癥狀的療效［37］。

3.3 大麻素系統(tǒng)相關(guān)藥物

大麻素（Cannabinoids）是大麻植株中特有的含烷基和單萜基團的次生代謝物，主要包括四氫大麻酚（THC）、大麻酚（CBN）、大麻二酚（CBD）等。內(nèi)源性大麻素（Endocannabinoids）是一類由機體自身產(chǎn)生的、與植物性大麻素空間結(jié)構(gòu)相近的生物小分子，目前已知的包括花生四烯酸乙醇胺（AEA）、2-花生?；视停?-AG）、N-棕櫚酰乙醇胺（PEA）和油酰乙醇酰胺（OEA）。內(nèi)源性大麻素與植物來源的大麻素有相似作用，通過與大麻素受體［包括1 型大麻素受體（CB1和2 型大麻素受體（CB2）］結(jié)合進而發(fā)揮鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛作用，以及抗炎、抗抑郁、抗腫瘤、神經(jīng)保護等廣泛的藥理作用。內(nèi)源性大麻素在體內(nèi)主要通過單酰甘油酯酶（MAGL）或脂肪酸酰胺水解酶（FAAH）進行水解，其中2-AG 由MAGL水解，AEA，PEA，OEA 均由FAAH 水解。有多項研究發(fā)現(xiàn)，ASD 患兒體內(nèi)內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)功能降低［38-39］，并發(fā)現(xiàn)外源性應(yīng)用大麻素或提升體內(nèi)內(nèi)源性大麻素水平均可改善ASD 模型小鼠的癥狀［40-41］。因此，近年來主要開發(fā)了大麻素制劑或干預(yù)內(nèi)源性大麻素代謝的藥物，以治療ASD的核心癥狀及共患癥狀。

大麻二酚口服溶液：大麻二酚（Cannabidiol）是從大麻植物中提取出的一種非精神類大麻素成分，不產(chǎn)生致幻作用，可透過血腦屏障，并能抑制神經(jīng)沖動，促進谷氨酸、GABA、多巴胺等神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞［42］，具有抗驚厥、抗腫瘤、抗焦慮、抗炎、神經(jīng)保護等多種藥理作用［43］。GW 制藥公司開發(fā)的大麻二酚口服溶液（Epidiolex）已被FDA 批準(zhǔn)用于Lennox-Gastaut 綜合征（LGS）、Dravet 綜合征和結(jié)節(jié)性硬化癥（TSC）相關(guān)的癲癇。Jazz公司于2021 年啟動了一項擬入組160 例6～17 歲的兒童和青少年ASD 患者的隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅱ期臨床試驗，給予患者大麻二酚口服溶液5 mg/kg（第1周）和10 mg/kg（剩余11 周），每天口服2 次，以ABC 量表、VABS-Ⅲ量表、CGI量表評分為主要終點指標(biāo)，評價治療12 周對ASD 患者的療效與安全性。目前該試驗尚在進行中，預(yù)計將于2023年12月完成［44］。

JNJ - 42165279 片：其為美國強生公司的子公司Janssen 制藥公司研發(fā)的一款高效能可口服的FAAH 酶抑制劑，其可通過特異性共價抑制FAAH 酶，阻止內(nèi)源性大麻素AEA，PEA，OEA 的降解，從而發(fā)揮改善ASD的核心癥狀與伴隨癥狀的作用。其對重組人FAAH酶和模型大鼠FAAH 酶的半數(shù)抑制濃度（IC50）值分別為70 nmol/L 和313 nmol/L，且為高選擇性抑制劑，給藥后在模型大鼠體內(nèi)表現(xiàn)出良好的藥動學(xué)特征，并能顯著升高大鼠腦內(nèi)的AEA，PEA，OEA 濃度［45］。Janssen 制藥公司在78 例13～35 歲的青少年和成人ASD 患者中進行了一項隨機、雙盲、安慰劑對照的多中心Ⅱ期臨床試驗，以孤獨癥行為調(diào)查表（ABI）中的核心區(qū)域評分、社會交往區(qū)域評分和重復(fù)/限制行為區(qū)域評分作為主要終點指標(biāo)，評價了JNJ-42165279 片以25 mg 劑量每天給藥2 次治療12 周對ASD 患者的癥狀改善作用及其安全性［46］。目前該試驗仍處于Ⅱ期臨床試驗階段。

4 總結(jié)與展望

ASD 作為一種嚴(yán)重危害兒童和青少年身心健康的神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病，由于其發(fā)病機制未完全闡明，至今全球仍無對其核心癥狀有效的治療藥物上市。目前已有多個新藥在臨床試驗中顯示了對ASD核心癥狀和/或共患癥狀的治療潛力，但大多數(shù)藥物仍處于早期臨床概念驗證階段，仍待大樣本的臨床試驗Ⅲ期進行有效性和安全性驗證。CM-AT 粉劑作為一種獨特作用機制的新藥，在已完成的2 個Ⅲ期臨床試驗中顯示了對ASD 核心癥狀的治療作用，很有可能成為全球首個上市的治療ASD 核心癥狀的藥物，從而為ASD 患者帶來治療新選擇。