基于Markov 模型的納武利尤單抗治療晚期/復(fù)發(fā)性食管鱗狀細(xì)胞癌藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究*

黎 風(fēng)，何 梅，李茂玉

（1. 川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，四川 南充 637000； 2. 四川省遂寧市中心醫(yī)院，四川 遂寧 629000）

食管癌的發(fā)病率和死亡率均較高，2018 年流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，我國食管癌發(fā)病率和死亡率在惡性腫瘤中分別居第5 位和第4 位［1-2］。我國早期食管癌內(nèi)鏡篩查率低，確診病例多為晚期，總體5 年生存率低于20%［3］。鱗狀細(xì)胞癌是食管癌的主要病理類型［4］，其晚期患者的治療選擇十分有限，一般以化學(xué)藥物治療（簡稱化療）為主。對于不能切除腫瘤病灶的晚期、復(fù)發(fā)性食管鱗狀細(xì)胞癌，氟嘧啶聯(lián)合鉑類的雙重化療作為一線化療方案有一定獲益。但目前多西他賽或紫杉醇用于既往接受過一線化療的晚期食管癌的有效性尚不明確，患者長期生存率低，且易導(dǎo)致血液、胃腸道和神經(jīng)系統(tǒng)等的毒性，進(jìn)一步降低患者的生存質(zhì)量。ATTRACTION-3試驗［5］證實，納武利尤單抗可延長晚期食管癌患者的中位生存時間，降低死亡風(fēng)險、改善生活質(zhì)量。美國食品和藥物管理局（FDA）也已批準(zhǔn)其用于先前接受氟嘧啶和鉑類化療后病情進(jìn)展的不可切除、晚期、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性食管鱗狀細(xì)胞癌的治療。但納武利尤單抗價格昂貴，給患者家庭及社會帶來了極大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，且其在我國治療晚期/復(fù)發(fā)性食管癌的經(jīng)濟(jì)獲益尚不明晰。本研究旨在從我國醫(yī)療保障系統(tǒng)的角度比較納武利尤單抗用于晚期/復(fù)發(fā)性食管鱗狀細(xì)胞癌二線治療時與化療的成本- 效用，以為臨床提供合理用藥依據(jù)。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

基于ATTRACTION - 3 試驗數(shù)據(jù)，納入419 例年齡≥20 歲、預(yù)期壽命≥3 年，且既往接受過氟嘧啶和含鉑藥物聯(lián)合療法治療的、難治或不可耐受的晚期（不可切除）或復(fù)發(fā)性食管鱗狀細(xì)胞癌患者，按例數(shù)1∶1 隨機(jī)分為納武利尤單抗組和常規(guī)化療組。前者予納武利尤單抗240 mg，每2 周靜脈給藥1 次（以6 周為1 個治療周期）；后者予紫杉醇100 mg/ m2，每周靜脈給藥1 次，連續(xù)給藥6 周，休息1 周（以7 周為1 個治療周期），或多西他賽75 mg/m2，每3周靜脈給藥1次（以3周為1個治療周期），直到病情進(jìn)展或不能耐受。

1.2 模型結(jié)構(gòu)

采用TreeAge Pro 2018 軟件構(gòu)建Markov 模型。該模型包含無進(jìn)展生存（PFS）、進(jìn)展生存（PS）和死亡3 個狀態(tài)，假設(shè)所有入組患者初始均處于PFS 狀態(tài)，詳見圖1。為便于療效評估和計算，將模型的循環(huán)周期設(shè)為1 個月，模擬總時長設(shè)為10 年。模型中的主要結(jié)果以總成本、質(zhì)量調(diào)整生命年（QALY）和增量-成本效用比來衡量，并以3%的貼現(xiàn)率對成本和健康效用值同時進(jìn)行貼現(xiàn)；以3 倍人均國內(nèi)生產(chǎn)總值（GDP，采用國家統(tǒng)計局2021 年發(fā)布的80 976 元）為支付意愿閾值（WTP）［6］，即242 928元。

圖1 Markov模型結(jié)構(gòu)Fig.1 Structure of Markov model

1.3 轉(zhuǎn)移概率

采用GetData Graph Digitizer 軟件提取Kaplan -Meier曲線中總生存（OS）期和PFS期的時間點和相應(yīng)的生存概率，然后用R 軟件擬合常見參數(shù)生存模型（包括Weibull分布、指數(shù)分布、Log-Logistic 分布和Log-normal分布），結(jié)合赤池信息準(zhǔn)則（AIC）和貝葉斯信息準(zhǔn)則（BIC）檢驗?zāi)Ｐ偷臄M合優(yōu)度［7］。結(jié)果發(fā)現(xiàn)Weibull分布的擬合優(yōu)度最好，故以其擬合生存曲線，參數(shù)見表1（其中，95%CI為95%置信區(qū)間），曲線見圖2。用公式tp（tu）=1-exp［λ（t）γ-λ（t+1）γ］（其中，t為循環(huán)周期）計算各狀態(tài)間的轉(zhuǎn)移概率［8］，結(jié)果見表2。

表1 PFS曲線和OS曲線Weibull分布模擬參數(shù)Tab.1 Weibull parameters of the model simulated for progression -free - survival（PFS）and overall survival（OS）curves

表2 各狀態(tài)之間的轉(zhuǎn)移概率Tab.2 Transition probability among different states

圖2 擬合曲線A.OS B.PFSFig.2 Fitting curves

1.4 成本-效用值

從我國醫(yī)療保障的角度出發(fā)，僅計算直接醫(yī)療成本，包括藥品費用、主要不良反應(yīng)（ADR）治療費用、PFS期患者的隨訪費用和支持治療費用。給藥劑量，假設(shè)患者的基線體質(zhì)量為65 kg，體表面積為1.72 m2，以此計算［9］；從ATTRACTION - 3 試驗中獲取ADR（僅計算發(fā)生率≥1%且嚴(yán)重程度≥3 級的）發(fā)生率［10］；納武利尤單抗的價格采用其在我國上市的價格［分別為單支4 587元（40 mg）和9 250元（100 mg）］，多西他賽和紫杉醇的價格按照藥品的價格和市場占有率計算獲得，每1 mg 分別為4 822 元［11］和26.56 元［12］；晚期/復(fù)發(fā)性食管鱗狀細(xì)胞癌PFS 狀態(tài)、PS 狀態(tài)和死亡狀態(tài)的效用值分別為0.80，0.41，0。詳見表3。

表3 參數(shù)的基本情況、范圍和分布假設(shè)Tab.3 Basic information，range and distribution assumptions of parameters

1.5 敏感性分析

通過單因素和概率敏感性分析檢驗?zāi)Ｐ偷姆€(wěn)定性。采用單因素敏感性分析［將參數(shù)在合理范圍內(nèi)成本、效用值、發(fā)生率變化范圍為±20%，貼現(xiàn)率的變化范圍為0～8%［17］）的獨立變化］探討各參數(shù)對模型的潛在影響，結(jié)果用龍卷風(fēng)圖呈現(xiàn)。采用概率敏感性分析評估模型參數(shù)（Beta 分布用于分析效用值和ADR 發(fā)生率，對數(shù)正態(tài)分布用于分析成本）的不確定性，結(jié)果用成本-效用可接受曲線呈現(xiàn)。

2 結(jié)果

成本- 效用分析結(jié)果見表4?？芍?，納武利尤單抗相比常規(guī)化療的增量成本- 效用比遠(yuǎn)超預(yù)設(shè)WTP。單因素敏感性分析結(jié)果顯示，納武利尤單抗的價格是對結(jié)果增量成本- 效用比值影響最大的變量，詳見圖3。但各參數(shù)在規(guī)定的范圍內(nèi)波動時，其增量成本- 效用比值始終大于WTP。概率敏感性分析結(jié)果顯示，當(dāng)WTP為242 928 元和1 419 120 元時，納武利尤單抗具有成本-效用的概率分別為0.060，0.503。成本-效果可接受曲線詳見圖4。

表4 成本-效用分析結(jié)果Tab.4 Results of cost - effectiveness analysis

圖3 單因素敏感性分析龍卷風(fēng)圖Fig.3 Tornado diagram of one - way sensitivity analysis

圖4 成本-效果可接受曲線Fig.4 Cost - effectiveness acceptability curves

3 討論

對于本研究中納入的食管鱗狀細(xì)胞癌患者，與常規(guī)化療方案相比，納武利尤單抗方案雖能獲得更多效益，但成本更高，增量成本-效用比值大于3倍WTP，從我國醫(yī)療保障角度來看，不具有成本-效用優(yōu)勢。

單因素敏感性分析結(jié)果顯示，影響模型運行結(jié)果的主要因素是納武利尤單抗的價格，但在各參數(shù)規(guī)定的變化范圍內(nèi)，增量成本-效用比值始終遠(yuǎn)大于WTP，驗證了本研究模型的穩(wěn)定性?？紤]到藥品集中帶量采購、國家醫(yī)保談判等相關(guān)藥品政策的實施，可使藥品價格降幅> 50%，可能使納武利尤單抗在降價后具有經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，當(dāng)納武利尤單抗的周期治療費用為21 850.74 元（即納武利尤單抗的價格降幅>41.2%）時，才可能具有成本-效用優(yōu)勢，具備經(jīng)濟(jì)性的概率為0.487。

概率敏感性分析顯示，基于本研究中預(yù)設(shè)的WTP，納武利尤單抗不具成本-效用；當(dāng)WTP>1 419 120 元時，納武利尤單抗與化療相比更具成本效用。雖然我國經(jīng)濟(jì)發(fā)展不平衡，各?。ㄗ灾螀^(qū)、直轄市）的人均地區(qū)生產(chǎn)總值差異顯著，從甘肅省的4.09 萬元到北京市的18.39 萬元不等（2021 年數(shù)據(jù)）［8］。但即使以3 倍的北京市人均地區(qū)生產(chǎn)總值為WTP（55.17萬元），仍低于本研究中的增量成本- 效用比值?；诋?dāng)前我國的基本國情及本研究中納入的食管鱗狀細(xì)胞癌患者，納武利尤單抗對比常規(guī)化療不具有成本-效用優(yōu)勢。

本研究存在一些局限性。第一，本研究是基于ATTRACTION-3 試驗數(shù)據(jù)建模的。雖然該試驗是全球首個針對食管癌且以亞洲人群為主進(jìn)行設(shè)計的臨床試驗Ⅲ期，但就我國而言僅納入了臺灣地區(qū)患者。本研究中所建立的模型在很大程度上取決于該試驗的有效性和外推性，試驗中的任何偏差都將不可避免地影響研究結(jié)果。第二，一些成本數(shù)據(jù)和健康效用值均來源于已發(fā)表的文獻(xiàn)，文獻(xiàn)偏舊（但本研究對各成本和健康效用值均進(jìn)行了貼現(xiàn)和敏感性分析，結(jié)果顯示模型穩(wěn)定，未影響研究結(jié)果）。第三，本研究中患者的長期生存期通過對ATTRACTION - 3 試驗的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行擬合外推得到，該期限可能被高估，當(dāng)有確切的長期生存數(shù)據(jù)時，應(yīng)對本研究的結(jié)果進(jìn)行重新評估。

綜上所述，從我國醫(yī)療保障的角度來看，對于既往接受過氟嘧啶和含鉑藥物聯(lián)合療法治療的難治或不可耐受的不可切除性晚期或復(fù)發(fā)性食管鱗狀細(xì)胞癌患者，納武利尤單抗對比常規(guī)化療無成本-效用優(yōu)勢，主要原因為其價格遠(yuǎn)高于常規(guī)化療藥。納武利尤單抗在我國上市不久，隨著其專利的到期，仿制藥的問世及納入醫(yī)保報銷范疇等因素的影響，其價格將會降低，可能在未來具有成本-效用優(yōu)勢。