鹽酸胍法辛緩釋片治療兒童注意缺陷多動障礙快速衛(wèi)生技術(shù)評估

欒曾惠，潘 茗，曲素欣，孫書娟，閆美興△

（1. 青島大學(xué)附屬青島婦女兒童醫(yī)院，山東 青島 266034； 2. 山東省青島市市立醫(yī)院，山東 青島 266011）

注意缺陷多動障礙（ADHD）是兒童期常見的神經(jīng)發(fā)育障礙，對患者可產(chǎn)生持久甚至終生影響［1］，6 歲以上兒童可進(jìn)行藥物治療［2-3］。目前，治療藥物主要為以哌甲酯為代表的中樞興奮劑和以鹽酸托莫西汀為代表的非中樞興奮劑［4］。胍法辛作為α2腎上腺素能受體激動劑，是較新的一類治療ADHD 的非中樞興奮劑［5］。鹽酸胍法辛片上市之初用于治療12 歲以上的高血壓患者，其藥理作用與可樂定相似。有研究發(fā)現(xiàn)，胍法辛能刺激前額葉皮質(zhì)中的α2A腎上腺素能受體，提高機(jī)體認(rèn)知功能，對于有特殊合并癥（如慢性抽搐和對立違抗性障礙）的兒童和青少年有效［6-7］。對胍法辛進(jìn)行劑型改良后以緩釋片作為新藥，于2011 年在美國上市，后在歐盟、加拿大等多地應(yīng)用于臨床。但截至2023 年11 月，其在國內(nèi)仍處于臨床試驗(yàn)階段。對于鹽酸胍法辛緩釋片（簡稱胍法辛）在國內(nèi)上市后的臨床應(yīng)用，需從有效性、安全性、經(jīng)濟(jì)性等方面進(jìn)行評估?？焖傩l(wèi)生技術(shù)評估（HTA）可快速了解藥品相關(guān)信息，成為醫(yī)療決策（如新藥遴選）及臨床應(yīng)用有效的循證手段［8-9］?；诖?，本研究中收集相關(guān)文獻(xiàn)，采用快速HTA 分析，探討了胍法辛治療ADHD 的安全性、有效性及經(jīng)濟(jì)性，為其臨床應(yīng)用提供參考。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

系統(tǒng)檢索中國知網(wǎng)、萬方、維普、PubMed、Science-Direct、EBSCO、Web of Science、Springer、SciFinder 數(shù)據(jù)庫自建庫起至2022 年3 月31 日相關(guān)文獻(xiàn)，檢索主題詞或關(guān)鍵詞包括“attention deficit hyperactive disorder”“ADHD”“ 多動癥”“Guanfacine Extended Release”“Guanfacine”“胍法辛”等，語言限定為中文或英語；在線檢索國際衛(wèi)生技術(shù)評估網(wǎng)（http：//www.htai.org/），國際衛(wèi)生技術(shù)評估協(xié)會網(wǎng)（http：// www. istahc. org/），國際衛(wèi)生技術(shù)評估網(wǎng)絡(luò)（INAHTA，http：//www.inahta.org/），美國衛(wèi)生保健與質(zhì)量研究局網(wǎng)（http：//www.ahrq. gov/），加拿大藥物和衛(wèi)生技術(shù)局網(wǎng)（http：// www.cadth. ca/），澳大利亞健康和福利研究院網(wǎng)（http：//www.aihw.gov.au/），英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所網(wǎng)（http：//www.nice.org.uk/）等HTA 網(wǎng)站自建庫起至2022年4月1日的HTA報(bào)告。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：1）研究類型。已發(fā)表的系統(tǒng)評價(jià)/Meta分析、HTA報(bào)告、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究。2）研究對象。6～17歲ADHD 及其他共患病兒童。3）干預(yù)措施。干預(yù)組予胍法辛單藥或與哌甲酯聯(lián)用；對照組予安慰劑或托莫西汀。4）結(jié)局指標(biāo)。有效性指標(biāo)包括臨床總體印象（CGI）量表、Conners評定量表和ADHD 評分量表第四版評分（以下依次簡稱CGI評分、Conners評分、ADHD 評分）［10］；安全性指標(biāo)包括不良反應(yīng)（睡眠障礙、食欲降低、體質(zhì)量降低）發(fā)生率及不良反應(yīng)停藥率；經(jīng)濟(jì)性指標(biāo)包括增量成本- 效果比及其與本國支付意愿閾值的比較，以及其他有經(jīng)濟(jì)學(xué)意義的指標(biāo)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：重復(fù)文獻(xiàn)；非系統(tǒng)評價(jià)/Meta分析，經(jīng)濟(jì)學(xué)研究；研究對象不符。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)、數(shù)據(jù)提取

由2名研究人員對納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)，并提取納入文獻(xiàn)的相關(guān)數(shù)據(jù)。采用HTA 清單（Checklist）評估HTA 報(bào)告的質(zhì)量［11］；采用系統(tǒng)評價(jià)方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)工具（AMSTAR）評估系統(tǒng)評價(jià)/Meta分析的質(zhì)量［12］；采用衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)共識（CHEERS）評估藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究的質(zhì)量［13］。若在質(zhì)量評價(jià)及提取數(shù)據(jù)時(shí)出現(xiàn)分歧，則與第3名研究人員共同討論決定。

1.4 證據(jù)合成與分析

描述結(jié)果時(shí)主要總結(jié)文獻(xiàn)的研究目的、研究方法、主要研究結(jié)果及研究結(jié)論。若該HTA 無法覆蓋本次研究目的，則考慮進(jìn)一步進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)及經(jīng)濟(jì)學(xué)研究。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選

共獲得文獻(xiàn)1 600 篇，經(jīng)過篩選最終納入11篇［14-24］。其中HTA 報(bào)告1 篇［14］，Meta 分析/ 網(wǎng)絡(luò)Meta 分析6篇［15-20］，經(jīng)濟(jì)學(xué)研究4篇［21-24］。文獻(xiàn)篩選流程與結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程Fig.1 Flowchart of literature screening

2.2 文獻(xiàn)基本特征與質(zhì)量評價(jià)

納入藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究基本特征見表1，均為摘要形式，無法獲得文獻(xiàn)正文，故無高質(zhì)量文獻(xiàn)。納入Meta 分析/網(wǎng)絡(luò)Meta 分析見表2，其中僅2 篇提供文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的具體信息，其他文獻(xiàn)缺乏相關(guān)內(nèi)容，納入研究質(zhì)量均較高。納入HTA 報(bào)告［14］為2018 年加拿大藥物和衛(wèi)生技術(shù)局對胍法辛的評價(jià)報(bào)告，主要圍繞有效性和循證指南方向進(jìn)行評估，詳見表3。

表2 納入Meta分析/網(wǎng)絡(luò)Meta分析的基本特征Tab.2 Basic characteristics of included Meta - analyses / network Meta - analyses

表3 納入HTA報(bào)告的基本特征Tab.3 Basic characteristics of included HTA report

2.3 有效性

共5篇Meta分析［15-19］對ADHD患者的癥狀改善情況進(jìn)行了評價(jià)。均報(bào)道了與安慰劑比較，胍法辛單藥及聯(lián)合用藥均可有效改善患兒的ADHD 癥狀，且CGI/ADHG 評分顯著改善（P< 0.05）［15-19］；胍法辛與托莫西汀比較，在癥狀改善方面的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）［19］。

2.4 安全性

不良反應(yīng)停藥率：共3 篇文獻(xiàn)［15，17，19］報(bào)道。Meta 分析顯示，與安慰劑比較，使用胍法辛患兒不良反應(yīng)停藥率顯著上升（P<0.05）［15，17，19］；使用胍法辛與托莫西汀患兒不良反應(yīng)停藥率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）［19］。

睡眠障礙發(fā)生率：共2 篇文獻(xiàn)［16，20］報(bào)道。Meta 分析顯示，其中1 篇報(bào)道了與安慰劑比較，使用胍法辛患兒睡眠障礙的發(fā)生率顯著升高（P<0.05）［16］；另1 篇報(bào)道了使用胍法辛與托莫西汀患兒睡眠障礙發(fā)生率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）［20］。

食欲降低、體質(zhì)量降低發(fā)生率：各有2 篇文獻(xiàn)［16，20］報(bào)道。Meta 分析顯示，與安慰劑比較，胍法辛可明顯降低兒童的體質(zhì)量（P< 0.05），但使用兩者患兒食欲降低發(fā)生率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P< 0.05）［16］；與托莫西汀比較，使用胍法辛患兒食欲降低發(fā)生率顯著降低（P<0.05）［20］。

2.5 經(jīng)濟(jì)學(xué)

4篇經(jīng)濟(jì)學(xué)研究［21-24］均顯示，與托莫西汀/安慰劑比較，胍法辛均具有明顯的成本-效果優(yōu)勢。在敏感性分析中，英國的評價(jià)結(jié)果顯示，經(jīng)過5 000 次模擬，增量成本-效果比仍有70%以上的概率低于本國支付意愿閾值［23］，在加拿大的分析中概率可高達(dá)93.4%［22］。除模型評價(jià)外，加拿大［25］對胍法辛真實(shí)世界的治療成本進(jìn)行了為期9年的研究，隨訪了1 327例ADHD 患兒，結(jié)果顯示，與托莫西汀比較，胍法辛藥物成本較高，但能明顯減少就醫(yī)次數(shù)，降低就醫(yī)總成本，且治療中斷的比例較低，具有一定的經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢。

3 討論

本研究結(jié)果顯示，與安慰劑比較，胍法辛能明顯改善ADHD 患兒的行為障礙；且療效與托莫西汀相當(dāng)。安全性方面，胍法辛導(dǎo)致的不良反應(yīng)與同類別藥物相似，對兒童的生長發(fā)育無負(fù)面影響，安全性較高。故臨床可對無法使用中樞興奮劑的兒童進(jìn)行胍法辛單藥治療或作為輔助用藥。英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所（NICE）［26］在2020 年注意力多動障礙指南中提出，對于5 歲以上使用哌甲酯療效欠佳的兒童，可使用胍法辛進(jìn)行替代治療；加拿大兒科學(xué)會《兒童青少年注意缺陷多動障礙診療指南》（2018版）［27］中提出，胍法辛作為非中樞興奮藥物可作為二線治療藥物。納入的經(jīng)濟(jì)學(xué)研究中，兒童及成人使用胍法辛的增量成本- 效果比均小于本國支付意愿閾值，但與托莫西汀比較，藥品價(jià)格較高，控制該藥在中國的定價(jià)將更有利于臨床從經(jīng)濟(jì)性角度選擇胍法辛。

本研究中發(fā)現(xiàn)，除ADHD 的適應(yīng)證，胍法辛還對兒童其他疾病或共患病有一定療效，在煙草、依賴性毒品的戒斷［28-29］，少年焦慮癥［30］及圖雷特氏癥［31］等一系列臨床試驗(yàn)中顯示具有一定作用。故上市后超藥品說明書用藥的循證研究同樣值得關(guān)注。本研究的局限性，納入Meta 分析中隨機(jī)對照試驗(yàn)較少，與胍法辛目前已完成的臨床試驗(yàn)較少有關(guān)；經(jīng)濟(jì)學(xué)研究均為摘要形式，無法了解具體的分析過程；胍法辛片作為降壓藥物，上市后發(fā)生過心血管不良事件，而作為新的劑型及面對新的用藥人群，胍法辛對兒童心血管的安全性缺乏足夠證據(jù)。隨著胍法辛臨床試驗(yàn)的增加及上市后真實(shí)世界的數(shù)據(jù)收集，未來需系統(tǒng)檢索隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)和Meta分析。

綜上所述，胍法辛能有效改善兒童ADHD 癥狀且安全性較高，可單藥或作為輔助用藥進(jìn)行治療。胍法辛在國外具有經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢，預(yù)測在中國上市后有經(jīng)濟(jì)性前景，但仍有待更多國內(nèi)的經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)進(jìn)一步驗(yàn)證。