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    布瓦西坦的合成工藝研究

    2023-12-18 13:08:48何健劉可可劉源
    生物化工 2023年5期
    關(guān)鍵詞:布瓦粗品雙鍵

    何健,劉可可,劉源

    (上藥康麗(常州)藥業(yè)有限公司,江蘇常州 213105)

    布瓦西坦(圖1),化學(xué)名(S)-2-((R)-2-氧代-4-丙基吡咯烷-1-基)丁酰胺,是第三代新型抗癲癇藥物,于2016 年獲得歐洲醫(yī)藥管理局(EMA)和美國食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn),用于治療局灶性癲癇病[1]。布瓦西坦作為輔助性治療藥物,針對16 歲以上患有癲癇的人群,當(dāng)發(fā)生間歇性部分發(fā)作時,使用布瓦西坦會有很好的快速治療效果??诜軌虮豢焖傥?,10 min 內(nèi)可達(dá)到巔峰濃度,通過對細(xì)胞色素的依賴性和非依賴性途徑代謝,其代謝物被腎臟消除。藥代安全性相較于前兩代抗癲癇藥物大幅提升,甚至比一些新型藥物還要高,如比左乙拉西坦安全性高20倍以上,市場價值有目共睹[2]。

    圖1 布瓦西坦分子結(jié)構(gòu)

    布瓦西坦作為小分子結(jié)構(gòu)藥物,有兩個手性中心,最難的是4R 手性中心的構(gòu)建,分子結(jié)構(gòu)見圖1。其合成的方法有很多種,但是符合工業(yè)化生產(chǎn)要求的卻不多。

    (1)手性柱拆分。DIFFERDING 等[3]最后通過鈀碳?xì)浠€原呋喃酮位置上的雙鍵,還原為單鍵后使用HPLC 手性柱拆分,獲得最終的產(chǎn)品,收率有60%。THIERRY 等[4]以(S)-2-氨基丁酰胺和5-羥基-4-丙基呋喃酮為起始物料,用硼氫化鈉還原胺化,再利用鈀碳?xì)浠€原雙鍵,后經(jīng)過HPLC 進(jìn)行拆分得到最終產(chǎn)品,工藝流程如圖2。這類方法需要依靠昂貴的儀器,生產(chǎn)效率低下,生產(chǎn)成本較高,基于目前的技術(shù)水平而言很難實現(xiàn)工業(yè)化,目前僅用于實驗室制備。

    圖2 THIERRY 等采用的布瓦西坦合成路線

    (2)化學(xué)拆分。WANG 等[5]通過化學(xué)拆分法合成布瓦西坦,經(jīng)過環(huán)合、格式反應(yīng)、高溫脫羧等一系列高危反應(yīng),最終收率只有16.5%,完全不符合生產(chǎn)需求。雖然采用不對稱合成法可避免使用手性柱拆分,但是采用化學(xué)拆分的工藝路線較長,高危工藝多,危險系數(shù)較高。

    (3)其他方法。針對4R 這一手性中心,可以通過酶催化雙鍵獲得,但是選擇比較困難。還可以通過引入手性催化劑對雙鍵進(jìn)行還原,如高安麗等[6]歸納的不對稱合成加氫綜述,詳細(xì)介紹了不同的手性釕配體催化劑對碳碳雙鍵、碳氧雙鍵、碳氮雙鍵的不對稱催化還原。這些配體容易獲得,價格經(jīng)濟,可作為備選參考。HUGHES 等[7]利用手性催化劑(S)-p-Binap-Ru 成功對呋喃酮的雙鍵進(jìn)行不對稱氫化還原,得到了右旋產(chǎn)物。

    結(jié)合以上工藝方法和難點,針對4R 這一手性中心的構(gòu)建,本文選擇對雙鍵進(jìn)行手性還原,通過引入手性釕配體Binap-Ru 催化反應(yīng)來構(gòu)建手性中心。

    1 材料與方法

    1.1 試劑與儀器

    正戊醛、嗎啡啉、乙醛酸,試劑級,上海麥克林生化科技有限公司;S-2-氨基丁酰胺鹽酸鹽,工業(yè)級,江蘇艾康生物醫(yī)藥研發(fā)有限公司;(s,s)-n-(對甲苯磺酸)-1,2-二苯乙烷二胺(對異丙基苯)氯化釕(Binap-Ru),工業(yè)級,陜西瑞科新材料股份有限公司;2.0 mol/L 氨的異丙醇溶液,試劑級,阿拉丁試劑(上海)有限公司;36%鹽酸,工業(yè)級,常州市海通化工有限公司。

    AUW220D 電子天平,日本島津公司;ZF20G 暗箱式紫外分析儀,上海寶山顧村電光儀器廠;DZF6050烘箱,上海精密科學(xué)儀器有限公司;DHJF4002 低溫冷凍機,鄭州長城科工貿(mào)有限公司;DF101S 集熱式恒溫加熱磁力攪拌器,鄭州科泰實驗設(shè)備有限公司;RV10 旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀,德國艾卡公司;1260 液相色譜儀,美國安捷倫公司;Bruker AV Ⅱ-600MHz、400MHz,瑞士Bruker 公司。

    1.2 布瓦西坦的合成

    1.2.1 化合物a 的合成

    在三頸燒瓶中加入7.5 mL 正庚烷、1 mL 水和2.6 g 嗎啡啉,降溫至10 ℃以下,滴加3.7 g 乙醛酸,反應(yīng)放熱。轉(zhuǎn)移至室溫下保溫1.5 h。滴加2.15 g 正戊醛,滴加完保溫0.5 h,取樣作為對照。保溫完,升溫到50 ℃保溫反應(yīng),薄層層析(TLC)點板跟蹤。反應(yīng)完,加入5 g 濃鹽酸,保溫1.5 h,TLC 點板跟蹤。反應(yīng)完后靜置分層,棄去有機相,水層用6 mL 正庚烷洗3 次,用6 mL×3 甲叔醚萃取3 次,合并有機相;有機相加入6 mL 飽和食鹽水洗滌,棄去水相;加入6 mL 飽和食鹽水和1.5 mL 飽和碳酸鈉洗滌,重復(fù)2 次;有機相用無水硫酸鈉干燥,抽濾,少量甲叔醚淋洗,濾液濃縮至干[8-9],得產(chǎn)品2.7 g。反應(yīng)式見圖3。

    圖3 化合物a 的合成反應(yīng)式

    1.2.2 化合物b 的合成

    在圓底燒瓶中加入3 g的S-2-氨基丁酰胺鹽酸鹽,10 mL 異丙醇溶解降溫至5 ~10 ℃,滴加10.8 mL的2.0 mol/L 氨的異丙醇溶液,保溫攪拌6 ~7 h。保溫畢抽濾,加入0.3 g 無水MgSO4,室溫下滴加2.7 g化合物a,TLC 點板跟蹤,至底物消失。反應(yīng)完,降溫至5 ~10 ℃,將配好的NaBH4水溶液滴加進(jìn)去(稱取0.43 g 的NaBH4放入8 mL 水),內(nèi)溫不超過15 ℃,持續(xù)攪拌0.5 h,加入2.8 mL 丙酮,調(diào)節(jié)pH 至7 ~8,升溫至50 ℃反應(yīng)10 ~12 h。TLC 點板跟蹤,反應(yīng)完之后濃縮,加入6 mL 水,10 mL 乙酸乙酯提取3 次;合并有機相,干燥,過濾,濃縮有機相,得1.6 g 黃色油狀物。

    1.2.3 布瓦西坦粗品的合成

    在三頸燒瓶中加入2.5 mL 甲醇和0.9 mL 甲酸,控制溫度在0 ~10 ℃,滴加1.2 mL 三乙胺,滴完攪拌30 min,將中間體化合物b 投入還原液中,并加入0.07 g 手性釕催化劑((S)-BINAP-RU),升溫至50 ℃左右反應(yīng),HPLC 跟蹤。反應(yīng)完濃縮,加入4 mL 乙酸乙酯帶蒸一次,加入12 mL 乙酸乙酯、3 mL 飽和食鹽水洗兩次,1 mL 飽和碳酸鈉溶液和2 mL 飽和食鹽水洗一次,無水硫酸鈉干燥有機相,濃縮得到0.9 g 紅黑色油狀物。向油狀物瓶中加入6 mL 異丙醚升溫至60 ℃,溶清,降溫析晶,室溫攪拌2.5 h,抽濾,得0.6 g棕色固體。 反應(yīng)式見圖4。

    圖4 布瓦西坦的反應(yīng)式

    1.2.4 布瓦西坦成品

    在三頸燒瓶中投入0.6 g 布瓦西坦粗品和5 mL異丙醚,加熱回流至溶清,加入0.05 g 活性炭進(jìn)行吸附,30 min 后趁熱抽濾,快速轉(zhuǎn)移至另一個三頸燒瓶內(nèi),升溫溶清,后降至40 ℃保溫攪拌10 ~12 h,再降至20 ℃保溫攪拌10 ~12 h。保溫畢抽濾,減壓烘料得0.4 g 布瓦西坦。

    1.3 樣品檢測及分析

    1.3.1 液相色譜

    布瓦西坦測定條件:表面共價鍵合纖維素-三(3.5-二氯苯基氨基甲酸醋)的硅膠柱,如CHIRALPAKB IC(4.6 mm×250 mm,5 μm)或效能相當(dāng)色譜柱;正己烷-異丙醇為流動相,流速為1.0 mL/min,檢測波長210 nm,柱溫為30 ℃,采集時間30 min。

    化合物a 測定條件:表面共價鍵合有直鏈淀粉- 三(3,5- 二甲基氨基甲酸) 的硅膠柱,如CHIRALPAK IA(4.6 mm×150 mm,5 μm);流動相正己烷、乙醇、三氟乙酸體積比為12 ∶19 ∶1,流速為1.0 mL/min,檢測波長210 nm,柱溫為30 ℃,采集時間70 min。

    1.3.2 樣品收率

    化合物a、化合物b 和布瓦西坦粗品(中間產(chǎn)物)的收率按公式(1)計算,布瓦西坦成品的收率按照公式(2)計算。

    式中,m1和m2分別為產(chǎn)物質(zhì)量和投入品質(zhì)量,M1和M2分別為產(chǎn)物分子量和投入品分子量,對于化合物a、化合物b 和布瓦西坦粗品,其投入物分別為正戊醛、化合物a 和化合物b;md和mc分別為布瓦西坦成品質(zhì)量和粗品質(zhì)量。

    2 結(jié)果與分析

    2.1 布瓦西坦及化合物a 純度

    布瓦西坦及化合物a 的液相色譜如圖5 和圖6 所示,從圖上可以看出,布瓦西坦出峰時間為12.77 min,純度99.43%;化合物a 出峰時間為31.34 min,純度98.1%。

    圖5 布瓦西坦液相圖譜

    圖6 化合物a 液相圖譜

    2.2 布瓦西坦及化合物a 收率

    根據(jù)上述計算公式,化合物a 收率為76.08%,布瓦西坦粗品和成品的收率分別為37.5%和收率66.67%。

    2.3 布瓦西坦及化合物a 核磁表征

    (1)布瓦西坦。1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ6.43(s,1H),5.78(s,1H),4.46(dd,J=8.8,6.9 Hz,1H),3.50(dd,J=9.7,7.9 Hz,1H),3.05(dd,J=9.8,7.1 Hz,1H),2.58(dd,J=16.8,8.6 Hz,1H),2.39 ~2.27(m,1H),2.07(dd,J=14.8,6.4 Hz,1H),2.00~1.88(m,1H),1.75~1.62(m,1H),1.46~1.37(m,2H),1.37 ~1.29(m,2H),0.91(td,J=7.3,5.2 Hz,6H)。

    (2)化合物a。1H NMR(600 MHz,CDCl3):δ6.04(s,1H),5.84(s,1H),2.50 ~2.43(m,1H),2.38 ~2.31(m,1H),1.73 ~1.54(m,2H),1.00(t,J=7.4 Hz,3H)。

    3 結(jié)論

    本研究團隊對第三代抗癲癇藥物布瓦西坦的合成進(jìn)行了深入研究,結(jié)合前人的研究經(jīng)驗,引入手性催化劑釕配體,完成催化轉(zhuǎn)移氫化反應(yīng),可以直接合成出布瓦西坦成品。其工藝危險系數(shù)低,避免使用手性柱拆分,提高效率,是一次突破性嘗試,但收率較低,還需要進(jìn)一步探索。

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