自由基氰甲基化反應(yīng)研究進(jìn)展

肖青，方潔

（江西省科學(xué)院應(yīng)用化學(xué)研究所，江西南昌330096）

有機(jī)腈存在一些天然產(chǎn)物和藥物分子中，在藥學(xué)方面具有重要作用。另外，有機(jī)腈在合成領(lǐng)域是一類重要的含氮化合物，因?yàn)榍杌?jīng)過水解、還原或環(huán)加成，可以生成各類衍生物，比如羧酸、酯、酰胺、胺、醛以及各類含氮雜環(huán)。簡單烷基腈通常廉價易得，其中乙腈就是常用的有機(jī)溶劑。將烷基腈接入有機(jī)骨架，可以合成一些含有氰基的復(fù)雜化合物。近年來，C-H鍵的直接官能團(tuán)化反應(yīng)受到廣泛關(guān)注，高效和原子經(jīng)濟(jì)的優(yōu)勢使其成為一種非常有實(shí)用價值的合成手段。乙腈的α位C(sp3)-H鍵具有弱酸性，pKa值為31.3（二甲基亞砜為溶劑），鍵解離能（BDE）為96 kJ/mol，因此烷基腈α 位的活化具有一定的挑戰(zhàn)性。

烷基腈的C-H 鍵活化有兩種方式：（1）采用當(dāng)量過渡金屬或催化量過渡金屬進(jìn)行活化形成碳屬親核試劑；（2）通過C(sp3)-H鍵直接活化形成碳自由基。第一種方法通常需要使用當(dāng)量強(qiáng)堿才能形成碳屬親核試劑，條件相對苛刻，多數(shù)敏感基團(tuán)無法耐受，化學(xué)選擇性低。第二種方法相對溫和，近期引起了科學(xué)家的關(guān)注并取得了很好的進(jìn)展。2018 年LOH 和SHEN課題組對自由基氰甲基化反應(yīng)的工作進(jìn)行了全面綜述[1]。接下來幾年，相關(guān)工作有了比較大的進(jìn)展，特別是近年電化學(xué)方法的引入，使得α 氰基碳自由基的獲得方式得到擴(kuò)展。本文擬對近幾年的相關(guān)工作按照α 氰基碳自由基活化的不同方式進(jìn)行總結(jié)。

1 化學(xué)氧化劑

1.1 過氧化試劑

這類方法采用過量過氧化試劑為氧化劑，在加熱條件下活化烷基腈得到α 氰基碳自由基。這類反應(yīng)報道得比較多的是α 氰基碳自由基對雙鍵加成引發(fā)的自由基關(guān)環(huán)反應(yīng)。2019 年，LI 課題組以過苯甲酸叔丁酯（TBPB）為氧化劑，在加熱條件下將過苯甲酸叔丁酯活化為苯甲酸自由基和叔丁基氧自由基，這些氧自由基與乙腈作用產(chǎn)生α 氰基碳自由基后與鄰氰基芳基丙烯酰胺發(fā)生自由基[2 + 2 + 1]環(huán)化反應(yīng)得到吡咯并[3,2-c]-喹諾酮類產(chǎn)物（圖1）[2]。值得一提的是，在反應(yīng)的過程中，第一次環(huán)化形成了亞胺氮自由基，經(jīng)過1,5 氫遷得到另一種α 氰基碳自由基，進(jìn)而發(fā)生第二次關(guān)環(huán)得到最終產(chǎn)物，期間TBPB 兩次參與了氧化作用。整體來講，該反應(yīng)的底物兼容性較好，可以實(shí)現(xiàn)克級規(guī)模制備。之后，多個課題組分別報道了類似的α 氰基碳自由基進(jìn)攻雙鍵或者三鍵引發(fā)的關(guān)環(huán)反應(yīng)[3-7]。與烯烴的其他反應(yīng)也有報道，比如JIAN、SHEN[8]和CHENG、QIAN[9]課題組分別報道了烯烴的氫化氰甲基化和烯烴的氰甲基化重排反應(yīng)。

圖1 α 氰基碳自由基引發(fā)的自由基環(huán)化反應(yīng)

2021 年，F(xiàn)OROUMADI、KIANMEHR 和TAN 課題組分別發(fā)展了8-氨基喹啉酰胺的芳基取代反應(yīng)，α 氰基碳選擇性地上在喹啉的C5 位。二叔丁基過氧化物（DTBP）或TBPB 均可作為氧化劑，在加熱條件下活化乙腈（圖2）[10-11]。2022 年，YAN 和LIN 課題組報道了一例氨基導(dǎo)向的芳環(huán)氰甲基化反應(yīng)，該反應(yīng)以DTBP 為氧化劑，在氯化鐵催化和加熱下，氰甲基化選擇性地發(fā)生在氨基的鄰位或者吡啶的2 號位[12]。

圖2 氨基導(dǎo)向的芳環(huán)氰甲基化反應(yīng)

2020 年，KOZLOWSKI 課題組報道了吲哚和芴的芐位氰甲基化反應(yīng)（圖3）[13]。α 氰基碳自由基在DTBP 和加熱條件下產(chǎn)生，遺憾的是該反應(yīng)整體收率偏低。芴的氰甲基化反應(yīng)相對比較順利，烷基腈的使用范圍比較廣，比如氰基的α 位，無論是伯碳、仲碳還是叔碳都可以參與反應(yīng)。

圖3 芐位氰甲基化反應(yīng)

近期也報道了一些其他類型的反應(yīng)，比如2019年LI 課題組以過氧化苯甲酰（BPO）為氧化劑，完成了炔酸的脫羧氧化烷基化反應(yīng)（圖4）[14]，以及SUN課題組報道的羧酸氰甲基酯化的反應(yīng)[15]。

圖4 α 氰基碳自由基與炔酸的加成反應(yīng)

1.2 當(dāng)量金屬氧化劑

以當(dāng)量金屬作為氧化劑，也常用于自由基氰甲基反應(yīng)。2019 年YU 和PAN 課題組發(fā)展了一種從N-烯丙基苯甲酰胺合成異二氫喹啉酮的反應(yīng)。該方法以4當(dāng)量的醋酸銀為氧化劑，在150 ℃條件下活化乙腈而引發(fā)自由基的環(huán)化反應(yīng)（圖5）[16]。2021 年WEI 課題組以碳酸銀為氧化劑，完成了1,6-二烯與烷基腈的自由基環(huán)化反應(yīng)[17]。

圖5 醋酸銀活化乙腈合成異二氫喹啉酮

LI、XIE、SONG 課題組在2019 年報道了碳酸銀為氧化劑，鎳催化的烯烴雙官能團(tuán)反應(yīng)，即烯烴的烷基化酯基化反應(yīng)（圖6）[18]。作者推測碘化鎳作為Lewis 酸與雙鍵絡(luò)合以穩(wěn)定自由基從而提高了反應(yīng)活性。該反應(yīng)適用于芳基和雜芳基乙烯，非活化烯烴不參與反應(yīng)。

圖6 α 氰基碳自由基參與的烯烴雙官能團(tuán)化反應(yīng)

2019 年，CHENG 課題組報道了乙腈與烯酯反應(yīng)生成γ-酮基腈的工作（圖7）[19]。同樣以碳酸銀為氧化劑引發(fā)α 氰基碳自由基，但是該反應(yīng)的產(chǎn)率普遍不高。

圖7 α 氰基碳自由基與烯酯的加成反應(yīng)

1.3 其他氧化劑

2019 年，ZHANG 和YAN 課題組報道了以全氟丁基碘為氧化劑，通過形成電子給予-接受絡(luò)合物（EDA）引發(fā)α 氰基碳自由基的反應(yīng)[20]。該反應(yīng)在室溫、碳酸銫的作用下順利地將酮肟轉(zhuǎn)化為酮肟醚，芳香族和脂肪族酮肟都可以參與反應(yīng)。

2 光化學(xué)

光催化是一種被認(rèn)為可以潛在降低能源危機(jī)和減少溫室效應(yīng)的有效方法，得到廣大化學(xué)工作者的關(guān)注。CAI 課題組在2019 年報道了從N-芳基丙烯酰胺合成取代吲哚酮的反應(yīng)[21]。該反應(yīng)的體系相對比較復(fù)雜，有機(jī)熒光催化劑（4CzIPN），[雙(三氟乙酰氧基)碘]苯（PIFA）和1,3,5-三甲氧基苯三種物質(zhì)在可見光激發(fā)下協(xié)同作用產(chǎn)生α 氰基自由基，與N-芳基丙烯酰胺的雙鍵加成后發(fā)生關(guān)環(huán)反應(yīng)。

2019 年，SAITO 小組完成了以負(fù)載銀的二氧化鈦為光催化劑的苯乙烯氫化官能團(tuán)化反應(yīng)。該反應(yīng)在水溶劑中進(jìn)行，作者推測水溶劑化的羥基自由基引發(fā)了烷基腈的氫轉(zhuǎn)移反應(yīng)（圖8）[22]。隨后，SUN 和ZHONG 課題組以同樣的模板反應(yīng)[23]，重點(diǎn)研究了負(fù)載鎳和錳的二氧化鈦光催化劑對反應(yīng)催化活性的影響，發(fā)現(xiàn)負(fù)載鎳和錳的二氧化鈦的活性比純的二氧化鈦高60 倍。

圖8 光催化乙腈與苯乙烯的加成反應(yīng)

3 電化學(xué)

電化學(xué)合成是一種綠色合成方法，因?yàn)樵摲绞绞褂秒娮幼鳛檠趸瘎┗蜻€原劑。2019 年，HUANG 課題組[24]和LEI 課題組[25]分別報道了以碘鹽為電化學(xué)氧化媒介，立體選擇性合成2-硫代-3-氨基巴豆腈的方法（圖9）。作者推測乙腈自由基是通過陽極氧化碘得到活性碘，再與乙腈發(fā)生氫轉(zhuǎn)移而產(chǎn)生的。該方法無需金屬，從乙腈和硫酚（或硫醇）一步合成多取代烯烴。理論計(jì)算研究結(jié)果表明，體系中的有機(jī)膦配體具有穩(wěn)定和調(diào)控自由基中間體活性的作用，從而優(yōu)先生成(Z)-構(gòu)型烯烴。之后HUANG 課題組以四甲基銨溴化物代替碘鹽，在電化學(xué)條件下合成了一系列雜芳環(huán)烯基硫化物[26]。

圖9 電化學(xué)氧化乙腈合成多取代烯烴

2022 年，GUAN 和HE 課題組報道了一例亞胺和乙腈發(fā)生電化學(xué)加成合成β-氨基氰化合物的反應(yīng)（圖10）[27]。作者推測乙腈自由基與亞胺自由基發(fā)生了偶聯(lián)反應(yīng)，但該方法僅適用于芳醛和芳胺形成的穩(wěn)定亞胺。

圖10 亞胺和乙腈的電化學(xué)加成反應(yīng)

4 結(jié)論

通過活化烷基腈中α 位的C(sp3)-H 鍵選擇性地發(fā)生氰甲基化反應(yīng)，以構(gòu)筑新的碳-碳和碳雜（碳氮、碳氧、碳硫）鍵的方法，有很大的挑戰(zhàn)性，同時具有重要意義。從C-H 鍵的活化方式來看，與傳統(tǒng)的形成碳屬親核試劑的方法比，形成碳屬自由基的方法相對比較溫和，特別是近年光化學(xué)和電化學(xué)方法的引入。值得一提的是電化學(xué)方法，不需要金屬、化學(xué)氧化和還原試劑，通常在室溫和大氣環(huán)境下完成，具有良好的官能團(tuán)適應(yīng)性。但是目前自由基氰甲基化反應(yīng)絕大多數(shù)需要遠(yuǎn)遠(yuǎn)過量的烷基腈原料，而且常常作為溶劑，且報道的底物也有一定的局限性。發(fā)展新的氰甲基化方法，提高氰甲基化反應(yīng)的活性和化學(xué)選擇性，拓展底物的適用性，降低烷基腈原料的使用量，以及立體選擇性自由基腈甲基化反應(yīng)的開發(fā)，將是化學(xué)工作者下一步工作的目標(biāo)和方向。