針對(duì)乙酰吉他霉素的工藝研究

趙禾粼

【摘要】目的：探討乙酰吉他霉素制備中，不同工藝條件對(duì)產(chǎn)品的性狀、產(chǎn)品在丙酮中的溶解性及產(chǎn)品重量得率的影響。方法：在乙酰吉他霉素粗品的制備過(guò)程中，保持醋化反應(yīng)的物料配比、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)液的滴加速度、結(jié)晶時(shí)間不變，選擇不同的結(jié)晶溫度，進(jìn)行了9個(gè)批次的對(duì)比實(shí)驗(yàn)；在乙酰吉他霉素濕品的制備過(guò)程中，選擇不同結(jié)晶溫度條件下制備的乙酰吉他霉素粗品，進(jìn)行了6個(gè)批次對(duì)比實(shí)驗(yàn)。結(jié)果：乙酰吉他霉素粗品的較好結(jié)晶溫度為（18±2）℃。結(jié)論：粗品的結(jié)晶溫度對(duì)粗品的性狀及其在丙酮中的溶解時(shí)間影響較大，尤其是產(chǎn)品的重量得率影響較大。

【關(guān)鍵詞】乙酰吉他霉素 制備工藝 粗品

【中圖分類號(hào)】R927 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】B【文章編號(hào)】1004-4949（2015）02-0662-01

根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)資料報(bào)道，乙酰吉他霉素能夠?qū)χ卸住偃湛鹊燃膊∵M(jìn)行良好的控制，并在實(shí)際使用過(guò)程中，達(dá)到較為理想的治療效果。并且，該藥品是屬于具有誘導(dǎo)型的耐藥性大環(huán)內(nèi)酯類藥物，能對(duì)一些耐藥性較高的葡萄球菌起到了良好的療效。當(dāng)前，我國(guó)市場(chǎng)中主要銷售乙酰吉他霉素藥物有：乙酰吉他霉素含片、乙酰吉他霉素顆粒劑等等。其中，乙酰吉他霉素含片的應(yīng)用尤為普遍。對(duì)此，筆者也通過(guò)結(jié)合自身多年的實(shí)踐工作經(jīng)驗(yàn)，具體對(duì)乙酰吉他霉素的工藝進(jìn)行了深入的研究探討，從而得出了以下相關(guān)結(jié)論，以供參考。

1.乙酰吉他霉素的簡(jiǎn)介

乙酰吉他霉素的性狀為白色或類白色粉末、無(wú)臭、無(wú)苦味。在甲醇、乙醇或丙酮中極易溶解，在水或石油醚中不溶。乙酰吉他霉素的抗菌譜和紅霉素相似，對(duì)革蘭陽(yáng)性菌和某些陰性菌、支原體、立克次體、螺旋體等有效，主要用于抗青霉素的葡萄球菌、鏈球菌、肺炎鏈球菌感染。乙酰吉他霉素主要適用于革蘭陽(yáng)性菌所致的各種感染，特別適用于金黃色葡萄球菌、肺炎球菌及表皮葡萄球菌引起的上下呼吸道感染及表皮軟組織感染。

2.儀器與試藥

2.1試藥

吉他霉素（浙江普洛康裕生物制藥有限公司），多組份，類白色粉末； 吡啶（南京百倫斯有限公司），C5 H5 N（79.10），無(wú)色或微黃色液體；醋酐（武漢洋浦化工有限公司），C4H6O3 （102.09），無(wú)色透明液體；丙酮（安陽(yáng)市龍興科技發(fā)展有限公司），C3H6O（58.08）無(wú)色透明液體。

吉他霉素與醋酐在吡啶催化作用下，于30℃-35℃條件下攪拌反應(yīng)20h，然后將反應(yīng)液滴人純化水中結(jié)晶0. 5h，過(guò)濾得乙酰吉他霉素粗品；再將乙酰吉他霉素粗品溶解到丙酮中，過(guò)濾后將濾液滴入純化水中結(jié)晶、過(guò)濾得乙酰吉他霉素濕品；干燥得乙酰吉他霉素成品。

2.2儀器

玻璃三日瓶（天津市玻璃儀器廠），250m1；電動(dòng)攪拌器（天津科學(xué)器材設(shè)備廠），50-100；玻璃滴液漏斗（天津市玻璃儀器廠），100m1；量筒（天津市玻璃儀器廠），100m1；玻璃冷凝器（天津市玻璃儀器廠），19/24；溫度計(jì)（天津市溫度計(jì)廠），0-100 ℃；可調(diào)式電熱套（北京中興偉業(yè)儀器有限公司），2000m1；玻璃三口瓶（天津市玻璃儀器廠），2000ml ；瓷漏斗（唐山金盾理化瓷廠），120mm；熱風(fēng)干燥箱（天津三水科學(xué)儀器有限公司），SY20IBS-1；電熱恒溫培養(yǎng)箱（黃石市醫(yī)療器械廠），78-1型；多功能微生物自動(dòng)測(cè)量分析儀（北京先驅(qū)威鋒技術(shù)開發(fā)公司），ZY-300IV；高效液相色譜儀（天津蘭博實(shí)驗(yàn)儀器設(shè)備有限公司），P-2001型。

2.乙酰吉他霉素的制備

2.1乙酰吉他霉素粗品的制備

首先，我們需要在干燥潔凈的三口瓶中加入適量的吡啶和醋酐，進(jìn)行攪拌之后，再加入定量的吉他霉素，同時(shí)配置具有干燥管的玻璃冷凝器，將溫度控制在合理的范圍內(nèi)，直到反應(yīng)20小時(shí)左右，會(huì)得到反應(yīng)溶液，我們需要將反應(yīng)液慢慢倒入到純化水中，大約在滴加結(jié)束以后，結(jié)晶半個(gè)小時(shí)，要利用此瓷漏斗將結(jié)晶液進(jìn)行過(guò)濾，從而得到乙酰吉他霉素的粗品。

2.2乙酰吉他霉素成品的制備

我們分別將1號(hào)、2號(hào)、3號(hào)、4號(hào)、5號(hào)、6號(hào)的乙酰吉他霉素粗品放入到丙酮中進(jìn)行溶解，并同時(shí)進(jìn)行了均勻攪拌，具體將攪拌速度控制在了合理標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)。而經(jīng)過(guò)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證以后，在同等溫度條件下，4號(hào)、5號(hào)、6號(hào)在較短時(shí)間內(nèi)全部溶解掉。而1號(hào)、2號(hào)、3號(hào)則需要大約20分鐘左右才會(huì)全部溶解。之后，我們又對(duì)乙酰吉他霉素粗品中的丙酮液進(jìn)行了過(guò)濾，同時(shí)將其滴加到五百毫升的純化水中。在這一過(guò)程中，實(shí)驗(yàn)人員必須對(duì)假滴加溫度進(jìn)行嚴(yán)格的控制。并在滴加完成時(shí)，再次進(jìn)行抽濾得到乙酰吉他霉素濕品。最后，也是最關(guān)鍵的一個(gè)步驟，我們要將制成的濕品放置于適宜的干燥溫度中，從而得到高質(zhì)量的乙酰吉他霉素成品。

2.3粗品結(jié)晶溫度的研究

在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中，我們主要是對(duì)乙酰吉他霉素粗品的結(jié)晶溫度變化對(duì)其性狀的影響進(jìn)行了重點(diǎn)的探討分析。在試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，在酯化反應(yīng)下，無(wú)論是物料的反應(yīng)溫度，還是配比、時(shí)間等方面，仍舊保持不變的狀態(tài)，只是對(duì)結(jié)晶的溫度進(jìn)行了調(diào)整與控制。

2.4乙酰吉他霉素的含量測(cè)定

取本品10片，精密稱重，求出平均片重，研細(xì)，稱取細(xì)粉適量（約相當(dāng)于吉他霉素6萬(wàn)單位）置于100ml容量瓶中，加甲醇80ml充分振搖使其溶解，用無(wú)菌水稀釋至刻度（每ml約含600單位吉他霉素），搖勻，于37℃條件下放置24小時(shí)后，取出，放至室溫。用磷酸鹽緩沖液（pH7.8～8.0）稀釋成12μg/ml及24μg/ml溶液，照乙酰吉他霉素微生物檢定法測(cè)定即得。

3.結(jié)果

經(jīng)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，可以得知，當(dāng)酯化反應(yīng)的時(shí)間、配比、溫度、滴加速度和時(shí)間都是相同條件的情況下，乙酰吉他霉素粗品在受到結(jié)晶溫度不同的影響下，得到的粗品性狀也有著明顯的差異。其中，在（ 25士2）℃條件下，實(shí)驗(yàn)品1號(hào)、2號(hào)、3號(hào)都得到了類似塊狀物的白色乙酰吉他霉素粗品。而在10℃-15℃條件下，實(shí)驗(yàn)7號(hào)、8號(hào)、9號(hào)均得到了白色松散粉末狀的吉他霉素粗品。但是，在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中，其產(chǎn)生的能耗較大。最后，實(shí)驗(yàn)品4號(hào)則是在 （18士2）℃條件下，同樣得到了白色松散粉狀的吉他霉素粗品。由此，我們就可以判斷出，（18士2）℃是比較理想的乙酰吉他霉素粗品的結(jié)晶溫度，具體情況見表1。

在實(shí)驗(yàn)中，我們又發(fā)現(xiàn)了，乙酰吉他霉素粗品質(zhì)量的好壞，以及性狀太小都會(huì)對(duì)其在丙酮中的溶解速度有著關(guān)鍵性的影響，特別是會(huì)對(duì)產(chǎn)品重量得率造成較大的干擾。上文敘述中，我們已經(jīng)得知實(shí)驗(yàn)品1號(hào)、2號(hào)、3號(hào)得到了白色塊狀物的吉他霉素粗品。但是，由于在丙酮中的溶解時(shí)間較長(zhǎng)，最終得到的成品數(shù)量均在24g左右，平均重量得率是82%。而實(shí)驗(yàn)品4號(hào)、5號(hào)、6號(hào)則得到了白色松散粉末的吉他霉素粗品，其溶解時(shí)間較短，成品數(shù)量接近于27g，平均重量得率為89%，具體情況見表2。

4.結(jié)論

本文在對(duì)不同的乙酰吉他霉素粗品的結(jié)晶條件進(jìn)行對(duì)比實(shí)驗(yàn)之后，得出了乙酰吉他霉素粗品結(jié)晶溫度的變化經(jīng)會(huì)對(duì)粗品性狀以及在丙酮中的溶解時(shí)間產(chǎn)生了一定的影響，并得出了該工藝最理想的結(jié)晶溫度，但由于使用的吡啶量較多，很容易對(duì)人體健康構(gòu)成危害，因此還需要進(jìn)一步的改進(jìn)與完善。

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