Brivaracetam：治療癲癇部分性發(fā)作的輔助新藥

張 玉，閆薈羽，王婷婷，周 微

0 引言

癲癇，作為神經(jīng)系統(tǒng)慢性疾病的一種，其特征是由神經(jīng)細(xì)胞在大腦內(nèi)傳播的偶然、過(guò)度和無(wú)序放電引起的反復(fù)發(fā)作。根據(jù)其臨床表現(xiàn)及腦電圖特征，可分為全身性發(fā)作及部分性發(fā)作。目前全世界范圍內(nèi)已大致有4 000萬(wàn)～5 000萬(wàn)癲癇患者。平均每一千人中就有5～10人患有此類疾病，在歐洲已多達(dá)700多萬(wàn)人在生命的不同時(shí)期產(chǎn)生癲癇發(fā)作[1]。

Biravacetam，商品名：BRIVIACT?，是由比利時(shí)優(yōu)時(shí)比(UCB Pharm)公司設(shè)計(jì)并研發(fā)的第三代癲癇治療性新藥[2]，于2016年第一季度分別被歐洲及美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，適用于16歲以上的青年及成年人癲癇部分性發(fā)作患者的輔助治療[3-4]。本文結(jié)合PubMed近年收錄的研究性文章及相關(guān)國(guó)外網(wǎng)站公布信息，對(duì)與Brivaracetam相關(guān)的作用機(jī)制、給藥途徑、臨床研究、適用人群、不良反應(yīng)等進(jìn)行總結(jié)如下。

1 作用機(jī)制

突觸囊泡蛋白2A(SV2A)是參與神經(jīng)遞質(zhì)的突觸囊泡的胞吐作用及調(diào)控遞質(zhì)釋放的蛋白，并廣泛分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中。布瓦西坦，作為左乙拉西坦在化學(xué)結(jié)構(gòu)上的類似物[5]，具有與左乙拉西坦相類似的抗癲癇作用，即可結(jié)合SV2A發(fā)揮抗癲癇作用[6]。在一定程度上，布瓦西坦還可以抑制電壓依賴性Na+通道，并抑制興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，進(jìn)而減少癲癇性放電的持續(xù)時(shí)間和頻率，減少癲癇發(fā)作[7]。此外，體外研究表明，與左乙拉西坦相比，布瓦西坦對(duì)SV2A的親和力是前者的10倍以上，也這解釋了布瓦西坦對(duì)抵抗缺氧后肌陣攣發(fā)作的體內(nèi)運(yùn)動(dòng)障礙模型要優(yōu)于左乙拉西坦[8]。

2 給藥途徑

通常情況下布瓦西坦給藥途徑包括口服及靜脈注射。其中口服給藥可選用片劑、口服溶液。3種劑型可相互交替使用，當(dāng)口服給藥不適宜時(shí)，可選用靜脈注射方式，劑量及頻率與口服給藥相同[9]。

3 臨床研究

3.1 Ⅰ期臨床 Stockis等[10]在一項(xiàng)使用卡馬西平聯(lián)合或不聯(lián)合丙戊酸鈉慢性治療成年癲癇患者的Ⅰ期臨床試驗(yàn)中，使用布瓦西坦輔助治療，并對(duì)布瓦西坦與卡馬西平的藥動(dòng)學(xué)相互作用進(jìn)行了研究。試驗(yàn)采用劑量遞增的方式，選取成年癲癇患者18例進(jìn)行分組，并從第1～4周每周按日給藥50、100、200、100 mg(每日2次)方式在4周內(nèi)連續(xù)給藥?？R西平及丙戊酸鈉給藥劑量在3個(gè)月以上保持穩(wěn)定的情況下，分別于第1、8、15、22、29天及研究結(jié)束后2～3周，對(duì)體內(nèi)卡馬西平、卡馬西平環(huán)氧化酶及二醇代謝物血藥濃度進(jìn)行檢測(cè)。結(jié)果顯示，在卡馬西平單獨(dú)用藥組及卡馬西平與丙戊酸鈉聯(lián)合用藥組中，使用布瓦西坦均可提高卡馬西平環(huán)氧化酶的血漿濃度，并且血藥濃度與布瓦西坦劑量呈線性關(guān)系。此外，布瓦西坦還可反向抑制環(huán)氧化酶水解。采用卡馬西平與布瓦西坦聯(lián)合用藥時(shí)，卡馬西平血漿濃度并不會(huì)隨著布瓦西坦給藥濃度逐漸加大而改變，故在使用布瓦西坦聯(lián)合用藥時(shí)，可不必過(guò)多考慮布瓦西坦的給藥劑量對(duì)卡馬西平的影響。

Stockis等[11]還對(duì)口服片劑與靜脈推注不同劑量布瓦西平的生物利用度與生物等效性進(jìn)行研究。試驗(yàn)采用隨機(jī)、開放標(biāo)簽的原則，分別對(duì)25位參與者單次口服給藥10、50(參照)、75、100 mg，以及靜脈推注100 mg進(jìn)行藥動(dòng)學(xué)參數(shù)方差分析。參數(shù)包括：Cmax，最大血漿濃度；AUCt，0時(shí)至最后可計(jì)量血漿濃度-時(shí)間曲線面積；AUCinf，藥-時(shí)曲線總面積。結(jié)果顯示，100 mg靜脈推注最大血漿濃度部分超出50、100 mg給藥組限度，其他均接近一致。說(shuō)明不同劑量口服片劑的生物等效性相同。而在生物利用度上，100 mg靜脈推注布瓦西坦與口服50或100 mg片劑給藥相似。

3.2 Ⅱb期/Ⅲ期臨床 Toledo等[12]的一項(xiàng)布瓦西坦長(zhǎng)期性輔助治療癲癇部分性發(fā)作的研究中，匯總了Ⅱb期(NCT00175929/NCT00175825)及Ⅲ/Ⅲb期(NCT00490035/NCT00464269/NCT00504881/NCT01261325)臨床研究有關(guān)安全性及耐受性的結(jié)果。在2 186位受試患者(97.3%癲癇部分性發(fā)作，2.7%其他類型發(fā)作)中，分別給予50～200 mg/d劑量持續(xù)給藥，其中部分受試者治療時(shí)間超過(guò)8年。2 051例(93.8%)完成了主要臨床研究并繼續(xù)配合完成后期隨訪。研究結(jié)果表明，常見的治療性不良反應(yīng)有頭痛、昏迷、嗜睡、疲勞、驚厥等。最終提示，長(zhǎng)期輔助使用布瓦西坦，可以有效治療成人癲癇部分性發(fā)作，并表現(xiàn)很好的耐受性。

過(guò)半應(yīng)答率(≥50% responder rate)是對(duì)抗癲癇藥藥效評(píng)價(jià)的一個(gè)普遍的測(cè)定。其可定義為在特定的時(shí)期中，患者癲癇發(fā)作頻率下降50%以上的人數(shù)百分比[13]。盡管如此，在整個(gè)治療期中，不同時(shí)間段均可出現(xiàn)過(guò)半應(yīng)答患者的這種情況，過(guò)半應(yīng)答率無(wú)法準(zhǔn)確地表明癲癇發(fā)作的頻率分布。此外，過(guò)半應(yīng)答率的計(jì)算中還包括在治療期中途中斷治療的患者，對(duì)后期的實(shí)際治療情況評(píng)價(jià)產(chǎn)生潛在的干擾。故采用持續(xù)過(guò)半應(yīng)答率(Sustained≥50% responder rate,SRR)作為治療反應(yīng)情況的評(píng)價(jià)則更為嚴(yán)格，即在治療期間中任意時(shí)期，達(dá)到癲癇發(fā)作頻率下降50%以上，將中止治療的患者剔除后的患者人數(shù)百分比。同時(shí)，可對(duì)持續(xù)過(guò)半應(yīng)答狀態(tài)(Sustained≥50% responder rate status,SRS)的開始時(shí)間進(jìn)行評(píng)價(jià)。Klein等[13]以此為題，研究了布瓦西坦治療癲癇部分性發(fā)作3個(gè)Ⅲ期臨床試驗(yàn)(N01253/NCT00464269，N01252/NCT00490035，N01358/NCT012613255)的有關(guān)數(shù)據(jù)。試驗(yàn)采用隨機(jī)、雙盲、空白對(duì)照的方式，3種固定劑量(50、100、200 mg/d)給藥，考察了受試者SRS的開始時(shí)間及部分治療性不良反應(yīng)。分析過(guò)程以開始SRS狀態(tài)直到第84天，對(duì)于中途中止治療的受試者予以不計(jì)。經(jīng)考察，相比空白組，布瓦西坦各劑量給藥組受試者百分比持續(xù)上升(P≤0.003)，其中第1天就進(jìn)入SRS的給藥組(50、100、200 mg/d)受試者百分比分別為15.5%、18.1%、19.4%，而空白組僅為6.7%。而第7天時(shí)則為16.8%、19.9%、20.6%(空白組7.2%)。到 第14天時(shí)則為19.9%、22.0%、24.3%(空白組9.6%)。在三組研究中，布瓦西坦各劑量給藥組均在第1天達(dá)到SRS(除了一項(xiàng)50 mg/d N01252中個(gè)例)。說(shuō)明布瓦西坦在治療過(guò)程中具有快速的治療作用及極好的耐受性。

4 不良反應(yīng)

大量的臨床試驗(yàn)對(duì)布瓦西坦使用過(guò)程中患者產(chǎn)生的藥物不良反應(yīng)(Adverse effect，AE)進(jìn)行了總結(jié)。根據(jù)不良反應(yīng)性質(zhì)及程度可分為治療性不良反應(yīng)(Treatment-emergent adverse effect,TEAE)，嚴(yán)重治療性不良反應(yīng)(Serious treatment-emergent adverse effect,SAE)。常見的TEAE不良反應(yīng)有：眩暈、嗜睡、疲勞[13]、頭痛[11]、惡心[14]鼻咽炎與抽搐等[12]。大多數(shù)表現(xiàn)僅為微度或中度，且多數(shù)與布瓦西坦本身無(wú)關(guān)。另外，有部分患者出現(xiàn)沮喪、失眠、易怒、焦慮、激進(jìn)、緊張、睡眠錯(cuò)亂、甚至產(chǎn)生自殺的想法及行為[12]，尚無(wú)證據(jù)表明這些不良反應(yīng)與大劑量給藥有關(guān)。

5 適用人群

對(duì)于患有癲癇部分性發(fā)作的16歲以上青年及成年患者，布瓦西坦輔助性治療可表現(xiàn)出良好的治療作用。此外，一項(xiàng)對(duì)少數(shù)65歲以上不受控制的局灶性癲癇發(fā)作患者進(jìn)行的Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究表明，布瓦西坦仍表現(xiàn)出良好的療效[15]。研究表明，布瓦西坦與乙醇聯(lián)合用于健康男性，布瓦西坦會(huì)提升乙醇對(duì)心理精神方面的作用，降低健康男性的注意力與記憶力，故不建議二者聯(lián)合使用[16]。一項(xiàng)布瓦西坦對(duì)有腎功能損傷的受試者的研究表明，對(duì)于不同階段和程度的腎功能損傷，不必調(diào)整給藥劑量[17]。而另一項(xiàng)關(guān)于布瓦西坦對(duì)有肝功能損傷的受試者的研究表明，布瓦西坦在有肝功能損傷的機(jī)體中，其酸性代謝產(chǎn)物數(shù)量會(huì)增多，并減少羥基代謝物的形成，對(duì)于具有中度肝功能的患者應(yīng)減少至最大日劑量的2/3[18]。

6 結(jié)語(yǔ)

布瓦西坦作為第三代抗癲癇輔助治療藥物，相比傳統(tǒng)的第一代及第二代藥物，與SV2A親和力更好。大量的臨床試驗(yàn)表明，其具有突出的耐受性。此外，布瓦西坦的不良反應(yīng)小，適用人群廣，長(zhǎng)期用藥后仍表現(xiàn)出良好的臨床效能。對(duì)于其他不同類型的癲癇，也具有治療作用。布瓦西坦在FDA及歐盟作為新藥上市，是治療癲癇史上一座嶄新的里程碑。

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