免疫檢查點(diǎn)抑制劑在惡性淋巴瘤治療中的研究進(jìn)展

宋 丹，高宏宇，楊 威

0 引言

惡性淋巴瘤是血液系統(tǒng)最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，全世界每年的新發(fā)病例超過(guò)25萬(wàn)例，占腫瘤相關(guān)死亡的3%左右，且有逐年增加的趨勢(shì)[1]。直到20世紀(jì)末，惡性淋巴瘤的治療方式仍主要依賴于細(xì)胞毒性化學(xué)療法或聯(lián)合放射治療，治療結(jié)果往往不能令人滿意[2]。傳統(tǒng)放化療可迅速清除腫瘤細(xì)胞，使部分惡性淋巴瘤患者獲得治愈。但在臨床實(shí)踐中，腫瘤細(xì)胞抵抗傳統(tǒng)治療、微小病變?cè)顨埩羧允秦酱鉀Q的難點(diǎn)問(wèn)題。鑒于直接作用于惡性淋巴瘤的靶向藥物及調(diào)動(dòng)患者免疫系統(tǒng)參與抑制或破壞腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的免疫治療，能夠通過(guò)免疫機(jī)制減少腫瘤負(fù)荷，持久清除體內(nèi)殘留的腫瘤細(xì)胞，甚至達(dá)到分子緩解，因此，免疫治療被譽(yù)為惡性淋巴瘤綜合治療的新模式。而在各種免疫治療方式中，靶向免疫檢查點(diǎn)是眾多激活抗腫瘤免疫的有效策略之一。

T細(xì)胞的活化不僅需要組織相容復(fù)合物抗原(Major histocompatibility complex,MHC)與T細(xì)胞抗原受體(T cell receptor,TCR)識(shí)別的第一信號(hào)，還需要額外的協(xié)同刺激分子提供的第二信號(hào)，即T細(xì)胞表面CD28分子與抗原提呈細(xì)胞(Antigen presenting cell,APC)表面B7分子的相互識(shí)別[3-4]。然而，除協(xié)同刺激信號(hào)外，T細(xì)胞的活化還受到協(xié)同抑制信號(hào)的負(fù)向調(diào)節(jié)，這些抑制信號(hào)即為免疫檢查點(diǎn)。免疫檢查點(diǎn)抑制劑就是通過(guò)阻斷這些免疫抑制信號(hào)的傳遞來(lái)提高T細(xì)胞的抗腫瘤免疫反應(yīng)。目前，已發(fā)現(xiàn)的免疫檢查點(diǎn)主要有程序性細(xì)胞死亡蛋白-1(Programmed death-1,PD-1)、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4(Cytotoxic T lymphocyte associated-4,CTLA-4)和程序性死亡配體-1(Programmed death ligand 1,PD-L1)。PD-1是CD28家族的抑制性受體，表達(dá)在活化的T細(xì)胞、B細(xì)胞和單核細(xì)胞表面，PD-1/PD-L1主要干擾TCR介導(dǎo)的信號(hào)[3]。CTLA-4是CD28家族的另一個(gè)抑制性受體，與CD28共同享有B7分子配體，抵抗CD28分子的正向調(diào)節(jié)作用，從而下調(diào)T細(xì)胞應(yīng)答[5-6]。本文就PD-1/PD-Ll以及CTLA-4這兩類免疫檢查點(diǎn)抑制劑在惡性淋巴瘤治療中的研究進(jìn)展及免疫耐藥方面作一綜述。

1 PD-1抑制劑

1.1 納武單抗(Nivolumab) Nivolumab是一種全人源化IgG4抗PD-1單克隆抗體，它阻斷了PD-L1及PD-L2兩個(gè)通路，從而增強(qiáng)T細(xì)胞的抗腫瘤效能，并在一些實(shí)體瘤中表現(xiàn)出臨床療效[7]。Nivolumab最早用于腎細(xì)胞癌、肺癌及黑色素瘤，在所有入組患者中有14%的患者出現(xiàn)了3～4級(jí)的不良反應(yīng)[8-9]。

目前，此藥物用于治療難治或復(fù)發(fā)霍奇金淋巴瘤(Hodgkin′s lymphoma,HL)的療效、安全性以及生物標(biāo)記的研究成果已有發(fā)表[10]：23例難治或復(fù)發(fā)的HL患者每2周接受1次nivolumab治療(劑量為3 mg/kg)，直到達(dá)到完全緩解(CR)或疾病進(jìn)展(PD)，或發(fā)生嚴(yán)重的毒副反應(yīng)。這23例患者中，18例(78%)是經(jīng)異基因造血干細(xì)胞移植(Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation,Allo-HSCT)后復(fù)發(fā)的患者，18例(78%)是接受本妥昔單抗(Brentuximab)治療后復(fù)發(fā)的患者。結(jié)果顯示，總體反應(yīng)率(ORR)為87%，CR占17%，部分緩解(PR)占70%，疾病穩(wěn)定(SD)占13%。在15例經(jīng)Allo-HSCT和brentuximab治療后復(fù)發(fā)的患者中，nivolumab的ORR為87%；在3例brentuximab治療前未行Allo-HSCT的患者中，nivolumab的ORR是100%，且均達(dá)到PR；在5例未經(jīng)brentuximab治療的患者中，nivolumab的ORR是80%，其中3例(60%)達(dá)到CR，1例(20%)達(dá)到PR，1例(20%)為SD。此項(xiàng)研究中，5例(22%)患者出現(xiàn)了3級(jí)藥品不良事件，包括骨髓異常、胰腺炎、肺炎、口腔炎、大腸炎、胃腸炎、血小板減少、脂肪酶水平升高、淋巴細(xì)胞減少、白細(xì)胞減少，最常見(jiàn)的是皮疹(22%)和血小板減少(17%)，無(wú)4級(jí)和5級(jí)藥品不良事件發(fā)生。在此結(jié)論基礎(chǔ)上，美國(guó)食品和藥物管理局批準(zhǔn)nivolumab用于治療復(fù)發(fā)經(jīng)典霍奇金淋巴瘤(Classical HL,CHL)。

另外，評(píng)價(jià)nivolumab安全性及療效的Ⅰ期臨床試驗(yàn)(NCT01592370)正在進(jìn)行中，預(yù)計(jì)納入375例患者，入組的患者為難治或復(fù)發(fā)的多發(fā)性骨髓瘤(Multiple myeloma,MM)、非霍奇金淋巴瘤(Non-Hodgkin′s lymphoma,NHL)和HL。

1.2 派姆單抗(Pembrolizumab) pembrolizumab是一種人源化IgG4抗體，它阻斷T細(xì)胞的PD-1與其配體結(jié)合，廣泛應(yīng)用于惡性淋巴瘤的治療。與nivolumab類似，pembrolizumab也有PD-L1和PD-L2兩個(gè)阻滯點(diǎn)，已被用于黑色素瘤[11]、肺癌[12]等實(shí)體腫瘤的研究中，并取得了較好的成果。

Pembrolizumab治療血液系統(tǒng)腫瘤的兩項(xiàng)臨床研究(NCT01953692，KEYNOTE-013)正在進(jìn)行中[13]：選擇入組的患者包括骨髓增生異常綜合征(Myelodysplastic syndrome,MDS)、MM、濾泡性惡性淋巴瘤(Follicular lymphoma,FL)、彌漫大B細(xì)胞惡性淋巴瘤(Diffuse large B cell lymphoma,DLBCL)、原發(fā)性縱隔B細(xì)胞惡性淋巴瘤(Primary mediastinal B cell lymphoma)、淋巴肉瘤(lymphosarcoma)、B細(xì)胞惡性淋巴瘤(B cell lymphoma,BCL)、HL及NHL，每2周給藥1次，pembrolizumab的劑量為10 mg/kg，直到疾病進(jìn)展到2年。15例CHL患者在接受12周pembrolizumab治療后，初步結(jié)果顯示pembrolizumab具有良好的安全性及療效，3例(20%)患者達(dá)到CR，5例(33%)患者達(dá)到PR，ORR為53%，4例(27%)患者腫瘤負(fù)荷明顯減輕，但最終仍出現(xiàn)PD。最常見(jiàn)的藥品不良事件是1～2級(jí)的呼吸事件(20%)和甲狀腺疾病(20%)，只有1例患者發(fā)生了3～5級(jí)的不良反應(yīng)事件。因此，研究人員認(rèn)為，pembrolizumab是一種安全、可耐受的治療方法，而且對(duì)于CHL的預(yù)處理具有重要的臨床意義[13]。

1.3 Pidilizumab Pidilizumab是一種作用于PD-1受體的人源化IgG1單克隆抗體[14]，通過(guò)與PD-1受體結(jié)合，減少腫瘤特異性效應(yīng)/記憶淋巴細(xì)胞(CD45RO+)凋亡，從而提高機(jī)體的抗腫瘤免疫反應(yīng)[15]。

一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，研究者觀察了DLBCL患者應(yīng)用pidilizumab的療效[16]：66例DLBCL患者每6周接受1次pidilizumab治療(劑量為1.5 mg/kg)，在35例經(jīng)自體造血干細(xì)胞移植(Autologous stem cell transplantation,ASCT)治療的患者中，12例(34%)患者達(dá)到CR，6例(17%)患者達(dá)到PR，13例(37%)患者達(dá)到SD，16個(gè)月的總生存期(Overall survival,OS)和無(wú)進(jìn)展生存期(Progression-free survival,PFS)分別為84%和68%。這個(gè)結(jié)果引起了人們對(duì)PD-1抑制劑治療DLBCL的關(guān)注。

一項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)對(duì)17例經(jīng)傳統(tǒng)化療后復(fù)發(fā)的惡性血液病患者進(jìn)行研究：選擇入組的包括2例DLBCL、1例間變性大細(xì)胞淋巴瘤(Anaplastic large cell lymphoma,ALCL)、1例FL、1例HL、3例慢性淋巴細(xì)胞白血病(Chronic lymphocytic leukemia,CLL)、1例MM、7例急性髓細(xì)胞性白血病(Acute myelogenous leukemia,AML)、1例MDS，其中有9例患者經(jīng)造血干細(xì)胞移植(Stem cell transplantation,SCT)，Pidilizumab的給藥劑量從0.2～6 mg/kg逐漸遞增。該試驗(yàn)的主要終點(diǎn)是安全性、劑量限制性毒性和最大耐受劑量，而劑量限制性毒性和最大耐受劑量都未達(dá)到。結(jié)果顯示，1例(6%)FL患者達(dá)到CR，持續(xù)17個(gè)月；1例(6%)HL患者達(dá)到SD；即使在接受pidilizumab單藥治療的患者中，也有6例(35%)患者觀察到了臨床反應(yīng)；2例(11%)患者出現(xiàn)腹瀉，級(jí)別未報(bào)道。因此，研究人員認(rèn)為，pidilizumab是一種安全的、耐受性較好的藥物[17]。

值得注意的是，早期應(yīng)用PD-1抑制劑治療的高?；颊咧斡士娠@著提高，其原因可能是這部分患者的免疫系統(tǒng)退化較少，在治療過(guò)程中抗腫瘤反應(yīng)出現(xiàn)更早，因此療效更加明顯[18]。理論上，無(wú)論是單藥治療還是聯(lián)合治療，PD-1抑制劑都可廣泛應(yīng)用于一線治療或者早期治療[19]。盡管如此，PD-1抑制劑治療惡性淋巴瘤的療效還需要更多的臨床研究證實(shí)。

2 CTLA-4抑制劑

2.1 伊匹單抗(Ipilimumab) Ipilimumab是一種全人源化IgG1單克隆抗體，作用于CTLA-4通路。目前已經(jīng)用于MM的臨床治療[20-21]。

一項(xiàng)臨床試驗(yàn)納入了29例Allo-HSCT后復(fù)發(fā)的惡性血液病患者，包括14例HL，隨機(jī)接受0.1～3.0 mg/kg單一劑量的ipilimumab[22]。結(jié)果顯示，3例淋巴瘤患者對(duì)ipilimumab反應(yīng)較好，其中2例HL患者達(dá)到CR，1例難治性套細(xì)胞淋巴瘤(Mantle cell lymphoma,MCL)患者達(dá)到PR。在29例患者中，4例患者發(fā)生器官特異性免疫不良事件，包括3級(jí)關(guān)節(jié)炎、2級(jí)甲狀腺功能亢進(jìn)以及嚴(yán)重的4級(jí)肺炎。

一項(xiàng)ipilimumab劑量遞增臨床試驗(yàn)納入了18例復(fù)發(fā)的BCL患者，其中包括14例FL，3例DLBCL，1例MCL。結(jié)果顯示，ORR為11%，1例(6%)DLBCL患者達(dá)到CR，持續(xù)31個(gè)月，1例(6%)FL患者達(dá)到PR，維持19個(gè)月。10例(56%)患者發(fā)生腹瀉，其中5例(28%)達(dá)到3級(jí)，1例(6%)患者出現(xiàn)3級(jí)疲乏，總體上，ipilimumab是相對(duì)安全和可耐受的。該試驗(yàn)還評(píng)估了16例患者的T細(xì)胞增殖情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，5例患者治療后T細(xì)胞呈現(xiàn)雙倍增殖[23]。

2.2 曲美母單抗(Tremelimumab) Tremelimumab是一種人源化CTLA-4的IgG2抗體，它與CTLA-4結(jié)合后，可以阻斷其與B7的結(jié)合，從而抑制B7-CTLA-4介導(dǎo)的效應(yīng)T細(xì)胞失活。Tremelimumab治療成人DLBCL及侵襲性BCL的臨床實(shí)驗(yàn)?zāi)壳吧性谶M(jìn)行中(NCT02549651,NCT02205333)。

目前，CTLA-4抑制劑在惡性淋巴瘤等血液系統(tǒng)腫瘤中應(yīng)用的研究尚不及PD-1抑制劑深入，有研究報(bào)道，PD-1抑制劑比CTLA-4抑制劑的療效更為顯著，然而小鼠模型實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，阻斷PD-1可能會(huì)導(dǎo)致移植物抗宿主病(Graft versus host disease,GVHD)，并增加毒性不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)[24]。此外，一系列試驗(yàn)證實(shí)CTLA-4抑制劑的毒副作用較PD-1抑制劑更少[18,25]。

3 PD-L1抑制劑

MPDL3280A，即阿特朱單抗(Atezolizumab)，是全人源化抗PD-L1的IgG1單克隆抗體，可通過(guò)與PD-L1高親和力結(jié)合阻止PD-L1與PD-1、B7-1(CD80)的相互作用，從而抑制PD-1/PD-L1通路。目前，一系列關(guān)于atezolizumab單藥或聯(lián)合CD20單抗治療FL及DLBCL的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中(NCT02220842,NCT02926833,NCT02729896)。

4 免疫耐藥及展望

對(duì)于難治或復(fù)發(fā)的惡性淋巴瘤患者而言，尤其是經(jīng)HDT+ASCT后復(fù)發(fā)的患者，或者是經(jīng)brentuximab治療失敗的患者，臨床治療選擇是有限的，免疫檢查點(diǎn)抑制劑在臨床試驗(yàn)中所展現(xiàn)出的較好療效和可接受的毒副反應(yīng)使其成為治療惡性淋巴瘤的新選擇，然而，免疫耐藥的問(wèn)題不可避免。目前已知的免疫的耐藥機(jī)制有很多，包括PI3K/Akt通路激活[26-27]、凋亡途徑失調(diào)[28-31]、DNA損傷反應(yīng)[32]、NF-κB通路的激活[33-34]、p53腫瘤抑制基因突變[35]及表觀遺傳學(xué)異常[36]等。

目前，應(yīng)對(duì)免疫耐藥的方法包括靶向治療和多藥聯(lián)合治療?；诜肿訕?biāo)記來(lái)預(yù)測(cè)多靶點(diǎn)治療的療效，能使更多患者從靶向治療中受益，例如，通過(guò)基因表達(dá)譜可預(yù)測(cè)DLBCL患者對(duì)IκB激酶抑制劑PS1145的反應(yīng)性[37]。聯(lián)合檢查點(diǎn)抑制劑治療的方法至少有3種：第一種是免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合傳統(tǒng)的細(xì)胞毒性藥物；第二種是不同的免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合使用，以達(dá)到更完全的去抑制作用或者提高免疫功能；第三種是免疫檢查點(diǎn)抑制劑與其他免疫療法相結(jié)合，包括細(xì)胞免疫治療，如嵌合抗原受體T細(xì)胞腫瘤疫苗以及溶瘤病毒治療[24,38-39]。

盡管會(huì)出現(xiàn)免疫耐藥問(wèn)題，免疫檢查點(diǎn)抑制劑在惡性淋巴瘤治療中仍具有重大意義，有助于我們選擇合理的治療方案和最佳的治療時(shí)期。免疫檢查點(diǎn)應(yīng)用于各種淋巴瘤亞型的具體方案、安全性及耐藥性有待于更多臨床試驗(yàn)加以探究。

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