任曉明,徐冬艷,徐英峰,周穎玉
中國藥學(xué)會(huì)科技開發(fā)中心,北京,100022
近年來,雖然我國不斷加強(qiáng)進(jìn)口抗腫瘤藥品的仿制和臨床替代,但我國醫(yī)院進(jìn)口抗腫瘤藥品的采購量和使用量仍然不斷增長[1]。隨著經(jīng)濟(jì)逆全球化趨勢的凸顯,全球供應(yīng)鏈的日趨脆弱,進(jìn)口抗腫瘤藥品供應(yīng)存在著較大的不確定性風(fēng)險(xiǎn)[2]。為防止藥品短缺現(xiàn)象的產(chǎn)生、貽誤患者治療時(shí)機(jī),有必要對我國進(jìn)口抗腫瘤藥品依賴情況,尤其是我國醫(yī)院對進(jìn)口抗腫瘤藥品的依賴情況進(jìn)行系統(tǒng)的梳理和分析。部分研究表明,雖然我國國產(chǎn)抗腫瘤藥品在經(jīng)濟(jì)性和可負(fù)擔(dān)性上優(yōu)于進(jìn)口抗腫瘤藥品[3],但由于藥品創(chuàng)新機(jī)制等因素的影響,國產(chǎn)藥品的臨床整體表現(xiàn)仍無法與進(jìn)口藥品相提并論,我國醫(yī)院對進(jìn)口抗腫瘤藥品的依賴并未消除[4]。以進(jìn)口藥為主的新型抗腫瘤藥品無論是品種數(shù)量,還是銷售金額,在醫(yī)院臨床用藥中都占據(jù)首要地位[5]。從研究方法和研究角度來看,既往研究往往通過分析進(jìn)口藥品的品種數(shù)量、市場規(guī)模和金額占比判斷進(jìn)口依賴情況[6-8],忽視了疾病種類的多樣性和臨床需求的復(fù)雜性,未能從適應(yīng)癥和通用名角度對藥品進(jìn)口依賴情況進(jìn)行具體分析;個(gè)別文獻(xiàn)雖然分析了進(jìn)口藥品臨床用量和獨(dú)有品規(guī)(包含品種、劑型和規(guī)格層面)的占比情況[9],但缺乏基于疾病治療和臨床應(yīng)用角度的適應(yīng)癥層面和治療靶點(diǎn)層面的分析,因此未能全面估計(jì)藥品進(jìn)口可能出現(xiàn)的不確定性對疾病治療和臨床需求的影響程度。本研究利用全國936家樣本醫(yī)院2017-2021年的進(jìn)口抗腫瘤藥品使用數(shù)據(jù),對我國進(jìn)口抗腫瘤藥品的基本使用情況、獨(dú)有通用名、獨(dú)有劑型、獨(dú)有規(guī)格、獨(dú)有適應(yīng)癥和獨(dú)有治療靶點(diǎn)藥品情況進(jìn)行梳理,對不同地區(qū)和不同等級醫(yī)院的進(jìn)口依賴情況進(jìn)行了細(xì)分,對源自不同國家和不同生產(chǎn)企業(yè)的進(jìn)口依賴情況進(jìn)行了整理,多角度多視角地展現(xiàn)了我國抗腫瘤藥品進(jìn)口依賴的概況,以期為降低進(jìn)口抗腫瘤藥品供應(yīng)風(fēng)險(xiǎn),保障患者用藥可及性提供參考。
本研究的數(shù)據(jù)主要來源于中國藥學(xué)會(huì)“全國醫(yī)藥信息網(wǎng)”的藥品采購數(shù)據(jù)庫。從全國醫(yī)藥信息網(wǎng)所覆蓋的1300余家樣本醫(yī)院中選取了2017年1月-2021年12月連續(xù)上報(bào)數(shù)據(jù)的936家樣本醫(yī)院。樣本醫(yī)院覆蓋了全國31個(gè)省份,包括三級醫(yī)院677家,二級及以下醫(yī)院259家。樣本數(shù)據(jù)共涉及200個(gè)通用名品種,387個(gè)品規(guī),401591條數(shù)據(jù)。藥品的適應(yīng)癥和作用靶點(diǎn)信息來自Insight數(shù)據(jù)庫。
參考《藥品注冊管理辦法》中進(jìn)口藥品注冊的相關(guān)規(guī)定[10],并結(jié)合其他研究文獻(xiàn)[9],本研究將進(jìn)口抗腫瘤藥品界定為生產(chǎn)企業(yè)注冊地在中國境外,在中國境內(nèi)注冊銷售的抗腫瘤藥品。也就是說,母公司在中國境外,但注冊地在中國境內(nèi)的企業(yè)生產(chǎn)的抗腫瘤藥品,不認(rèn)為是進(jìn)口抗腫瘤藥品。另據(jù)《中華人民共和國出境入境管理法》第八十九條的相關(guān)規(guī)定[11],“中國境內(nèi)”不包括中國香港、澳門和臺灣地區(qū)。本研究將ATC分類編碼為L01作為檢索標(biāo)準(zhǔn)(即選取抗腫瘤藥品及免疫制劑大類中的各抗腫瘤藥品),提取藥品通用名、劑型、規(guī)格、生產(chǎn)廠家、企業(yè)性質(zhì)、金額、用藥頻度 (defined daily doses, DDDs)、日均費(fèi)用(defined daily dose cost, DDDc)及采購價(jià)格等信息,從我國醫(yī)院對進(jìn)口抗腫瘤藥品的臨床用量依賴和獨(dú)有品規(guī)依賴兩方面分析我國醫(yī)院的抗腫瘤藥品進(jìn)口依賴情況。臨床用量依賴納入了進(jìn)口抗腫瘤藥品在我國醫(yī)院抗腫瘤藥品中的金額和用量占比,不同國家和不同企業(yè)的抗腫瘤藥品的金額和用量占比等數(shù)據(jù);獨(dú)有品規(guī)依賴主要是對進(jìn)口抗腫瘤藥品的獨(dú)有通用名、獨(dú)有劑型、獨(dú)有規(guī)格、獨(dú)有適應(yīng)癥和獨(dú)有治療靶點(diǎn)的使用情況分析。在對通用名、劑型和規(guī)格進(jìn)行計(jì)數(shù)時(shí),不區(qū)分不同企業(yè)生產(chǎn)的相同通用名、劑型和規(guī)格。
以往對藥品獨(dú)有品規(guī)的研究,大體可以分為兩類。一類以國家基本藥物為研究對象,將僅由一家藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)的品種或劑型,定義為獨(dú)家品種或獨(dú)家劑型[12];另一類在研究進(jìn)口藥品的可替代性時(shí),雖然沒有作具體定義,但分別對藥品通用名、劑型和規(guī)格層面有國產(chǎn)替代的藥品與沒有國產(chǎn)替代的藥品進(jìn)行了分析[9]。本研究沿用后者的研究思路,并將我國境內(nèi)各企業(yè)所生產(chǎn)的抗腫瘤藥品中不存在,但在進(jìn)口抗腫瘤藥品中存在的通用名界定為進(jìn)口抗腫瘤藥品的獨(dú)有通用名,同一通用名下境內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)沒有的劑型界定為獨(dú)有劑型,同一通用名同一劑型下境內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)沒有的規(guī)格界定為獨(dú)有規(guī)格。此外,本研究將截至2022年12月在我國境內(nèi)批準(zhǔn)上市的國產(chǎn)抗腫瘤藥品以及已經(jīng)獲得批準(zhǔn)文號暫未上市的國產(chǎn)抗腫瘤藥品說明書中沒有,而在我國境內(nèi)上市的進(jìn)口抗腫瘤藥品說明書中存在的適應(yīng)癥和作用靶點(diǎn),分別界定為進(jìn)口抗腫瘤藥品的獨(dú)有適應(yīng)癥和獨(dú)有靶點(diǎn)。對獨(dú)有適應(yīng)癥和獨(dú)有治療靶點(diǎn)的分析,不考慮在境外上市但未在中國境內(nèi)上市的藥品,同時(shí)忽略同一通用名在境內(nèi)外獲批適應(yīng)癥的細(xì)節(jié)差異。
2.1.1 進(jìn)口抗腫瘤藥品的基本使用情況。2017-2021年我國進(jìn)口抗腫瘤藥品供應(yīng)的通用名數(shù)、銷售金額和用藥頻度及在我國醫(yī)院抗腫瘤藥品的占比情況見表1。其中,進(jìn)口抗腫瘤通用名數(shù)從2017年的52種增加到2021年的83種,占比從37.96%增長到44.15%;銷售金額占比則從2017年的32.67%波動(dòng)增加到2021年的41.68%,平均占比為39.28%;使用量從2017年的22.13%波動(dòng)增加到2021年的34.60%,平均占比為30.73%。
表1 我國進(jìn)口抗腫瘤藥品基本供應(yīng)情況(2017-2021年)
2.1.2 不同國別的進(jìn)口抗腫瘤藥品依賴情況。不同國家來源的抗腫瘤藥品在我國的銷售情況見表2。從進(jìn)口企業(yè)數(shù)來看,德國、美國的企業(yè)數(shù)最多,為13家;意大利、日本次之,為7家。從進(jìn)口藥通用名數(shù)來看,德國通用名數(shù)最多,為26個(gè);美國、意大利次之,為16個(gè)。從2017-2021年的年均銷售金額來看,德國和美國的銷售金額最多,都在30億元左右。從進(jìn)口藥年均DDDs來看,澳大利亞進(jìn)口藥年均DDDs最大,為2848.00萬;德國次之,為908.72萬。
表2 不同國家進(jìn)口抗腫瘤藥品供應(yīng)情況(2017-2021年)
2.1.3 不同企業(yè)的進(jìn)口抗腫瘤藥品依賴情況。將不同企業(yè)來源的進(jìn)口抗腫瘤藥品按臨床使用量排序,排在前10的企業(yè)在我國的銷售情況見表3。從進(jìn)口的通用名數(shù)來看,Baxter Oncology GmbH(GE)最多,共5種;意大利法瑪西亞普強(qiáng)公司、Roche Diagnostics GmbH(GE)、瑞士諾華制藥有限公司、Hospira Australia Pty Ltd(AU)次之,為4種。從年均銷售金額來看,Genentech Inc(US)年均金額最多,為22.23億元;Roche Diagnostics GmbH(GE)次之,為8.40億元。從年均DDDs來看,澳大利亞輝瑞制藥有限公司DDDs最大,為2384.47萬;Genentech Inc(US)次之,為639.01萬。
表3 重點(diǎn)企業(yè)進(jìn)口抗腫瘤藥品銷售情況(2017-2021年)
2.2.1 進(jìn)口抗腫瘤藥品獨(dú)有品規(guī)基本情況。經(jīng)統(tǒng)計(jì),2017-2021年期間,我國醫(yī)院抗腫瘤藥品中的進(jìn)口抗腫瘤藥品獨(dú)有通用名42種,占我國醫(yī)院所有抗腫瘤藥品通用名數(shù)的21.00%,銷售金額年度平均占比14.68%,使用量年度平均占比4.21%;獨(dú)有劑型47種,占我國醫(yī)院所有劑型數(shù)的19.58%,銷售金額平均占比16.32%,使用量平均占比20.07%;獨(dú)有規(guī)格79種,占我國醫(yī)院的20.41%,銷售金額平均占比16.78%,使用量平均占比20.07%。見表4。
表4 進(jìn)口抗腫瘤藥品獨(dú)有品規(guī)統(tǒng)計(jì)(2017-2021年)
2.2.2 進(jìn)口抗腫瘤藥品獨(dú)有通用名依賴情況。2017-2021年進(jìn)口抗腫瘤藥品獨(dú)有通用名藥品的品種數(shù)、銷售金額和用藥頻度及在我國醫(yī)院的占比情況見表5。其中,進(jìn)口抗腫瘤獨(dú)有通用名數(shù)從2017年的12種增加到2021年的42種,占比則從8.76%增長到22.34%,年復(fù)合增長率為28.47%;銷售金額占比則從2017年的1.78%增加到2021年的19.13%,年復(fù)合增長率為81.26%;使用量從2017年的0.18%增加到2021年的6.91%,年復(fù)合增長率為130.29%。
表5 進(jìn)口藥獨(dú)有通用名藥品銷售情況
將所有獨(dú)有通用名進(jìn)口抗腫瘤藥品按臨床使用量排序,前10名依次是奧希替尼、帕妥珠單抗、克唑替尼、尼洛替尼、阿來替尼、伊布替尼、奧拉帕利、伊沙佐米、西妥昔單抗、瑞戈非尼,這10個(gè)通用名藥品銷售和臨床用量情況見表6。如果以年均銷售金額排名,前10名依次是奧希替尼、西妥昔單抗、帕妥珠單抗、克唑替尼、伊布替尼、尼洛替尼、阿來替尼、帕博利珠單抗、瑞戈非尼、伊沙佐米。
表6 進(jìn)口抗腫瘤藥品獨(dú)有通用名前10名的銷售情況(2017-2021年)
進(jìn)口抗腫瘤藥品中的獨(dú)有通用名藥品在我國東部、中部和西部地區(qū)醫(yī)院的年度平均銷售金額分別為20.62億元、5.48億元和2.98億元,分別占該地區(qū)抗腫瘤藥品總銷售金額的12.11%、8.86%和10.06%;年度平均用量分別為434.83萬、125.23萬和71.48萬,分別占該地區(qū)抗腫瘤藥品總用量的3.72%、2.51%和2.81%。進(jìn)口抗腫瘤藥品中的獨(dú)有通用名藥品在我國三級醫(yī)院和二級以下醫(yī)院的院均銷售金額分別為2108.55萬元和188.80萬元,占該級別醫(yī)院抗腫瘤藥品院均銷售金額的11.12%和10.62%;院均用量分別為4.55萬和0.50萬,分別占院均抗腫瘤藥品總用量的3.28%和3.29%。
2.2.3進(jìn)口抗腫瘤藥品獨(dú)有適應(yīng)癥依賴情況。目前進(jìn)口抗腫瘤藥品獨(dú)有適應(yīng)癥有多發(fā)性骨髓瘤及晚期卵巢腺癌、原發(fā)性皮膚間變性大細(xì)胞淋巴瘤和前體B細(xì)胞淋巴細(xì)胞白血病3種,對應(yīng)的進(jìn)口藥品分別為美法侖、維布妥昔單抗、貝林妥歐單抗。這3種藥品在我國醫(yī)院的銷售和使用情況見表7。
表7 進(jìn)口抗腫瘤藥品獨(dú)有適應(yīng)癥藥品分析(2017-2021年)
2.2.4 進(jìn)口抗腫瘤藥品獨(dú)有靶點(diǎn)依賴情況。目前進(jìn)口抗腫瘤藥品獨(dú)有作用靶點(diǎn)包括ROS1、PSMB5、RET、DDR2、JAK1和JAK2、ROS1、SIK、MAP2K1和MAP2K2、MAP、CD38、BCL2、HER3、CD30、AXL等16種,對應(yīng)的進(jìn)口藥品分別為克唑替尼、伊沙佐米、阿來替尼、瑞戈非尼、蘆可替尼、塞瑞替尼、尼達(dá)尼布、曲美替尼、雌莫司汀、達(dá)雷妥尤單抗、維奈克拉、達(dá)可替尼、維布妥昔單抗、吉瑞替尼等14種。這14種藥品在我國醫(yī)院的銷售和使用情況見表8。
表8 進(jìn)口抗腫瘤藥品獨(dú)有靶點(diǎn)藥品分析(2017-2021年)
進(jìn)口抗腫瘤藥品在我國醫(yī)院的臨床使用中占比較大,并且增長速度較快。2017-2021年,進(jìn)口抗腫瘤藥品的通用名數(shù)、銷售金額、DDDs在我國醫(yī)院年均占比分別為42.87%、39.28%和30.73%,年度復(fù)合增長率分別為9.80%、18.36%和21.35%。進(jìn)口藥品臨床占比較大的結(jié)論,與既往其他研究一致[13]。其背后的原因是多方面的, 首先, 由于原料藥和輔料質(zhì)量、輔料種類和配比以及制備工藝等諸多技術(shù)細(xì)節(jié)上的差異,國產(chǎn)藥品的療效和安全性與進(jìn)口藥品相比,仍有一定差距,使得醫(yī)生和患者在選擇藥品時(shí)更傾向于選擇進(jìn)口藥品[14]。其次,雖然進(jìn)口藥品的價(jià)格昂貴,但隨著進(jìn)口藥品越來越多地納入國家談判和醫(yī)保目錄當(dāng)中,進(jìn)口藥品與國產(chǎn)藥品對患者個(gè)人的費(fèi)用負(fù)擔(dān)差異不斷變小,從而在一定程度上提高了進(jìn)口抗腫瘤藥品的可負(fù)擔(dān)性和藥品可及性。當(dāng)然,還有部分研究認(rèn)為進(jìn)口藥品的說明書內(nèi)容更詳細(xì)、更規(guī)范、包含更多有效信息[15],更容易獲得醫(yī)生和患者的信賴。
從銷售金額和使用量來看,我國依賴最高的進(jìn)口藥來源國家為德國、美國、瑞士和澳大利亞,依賴最高的生產(chǎn)企業(yè)為Genentech Inc.(US)、Roche Diagnostics GmbH(GE)、瑞典阿斯利康公司和澳大利亞輝瑞制藥有限公司。上述國家和生產(chǎn)企業(yè)均屬于傳統(tǒng)的生物醫(yī)藥強(qiáng)國和知名跨國藥企,醫(yī)藥研發(fā)與生產(chǎn)體系處于全球領(lǐng)先地位,能夠?yàn)閲H市場提供更具臨床優(yōu)勢的產(chǎn)品[16]。同時(shí),我國醫(yī)院對制藥企業(yè)的高依賴性往往來源于一個(gè)或少數(shù)幾個(gè)臨床使用較為普遍的藥品品種。比如Genentech Inc.(US)的曲妥珠單抗和貝伐珠單抗、Roche Diagnostics GmbH(GE)的帕托珠單抗以及瑞典阿斯利康公司的奧希替尼在我國醫(yī)院的臨床用量都在千萬量級以上,銷售金額更是高達(dá)幾億甚至幾十億元人民幣[17]。而澳大利亞輝瑞制藥有限公司的甲氨蝶呤注射液則是腫瘤治療中最常用的藥品之一,雖然價(jià)格不高,但用量遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于其他藥品品種。
2017-2021年,進(jìn)口藥品中獨(dú)有通用名藥品的通用名數(shù)、金額、DDDs在我國醫(yī)院的年均占比分別為16.11%、9.72%和2.84%,雖然絕對數(shù)值并不太大,但復(fù)合增長率分別高達(dá)28.47%、81.26%和130.29%。進(jìn)口藥品獨(dú)有通用名數(shù)量增加的原因在于,近年來我國對于抗腫瘤藥品進(jìn)口的政策支持,使得越來越多填補(bǔ)我國藥品市場空白的抗腫瘤藥品能更便捷地在境內(nèi)上市。2017 年以后,我國先后設(shè)立優(yōu)先審評、特殊審評、臨床急需藥品和突破性治療藥品等4個(gè)加快臨床亟需用藥審評審批通道[18],提升了進(jìn)口藥品境內(nèi)上市的速度。部分研究表明,相同品種抗腫瘤藥品在中國和美國上市的時(shí)間差已經(jīng)從過去平均晚11年縮短到現(xiàn)在的1年[19]。2018年以后,隨著我國實(shí)行進(jìn)口抗腫瘤藥品相關(guān)普通藥品零關(guān)稅政策并降低抗腫瘤藥品增值稅,更多的進(jìn)口抗腫瘤藥品得以進(jìn)入我國市場。而進(jìn)口藥獨(dú)有通用名用藥金額和數(shù)量占比的增速較快,也符合以往研究的結(jié)論[9]。由于進(jìn)口獨(dú)有通用名藥品能夠滿足境內(nèi)藥品尚未滿足的臨床需求,在我國境內(nèi)缺乏足夠的競品,市場推廣阻力相對較小,并且大多為國家醫(yī)保的乙類談判品種,因此在境內(nèi)上市后,市場份額擴(kuò)張較快,金額和用量增速較大。此外,數(shù)據(jù)還表明,不論東部地區(qū)還是中西部地區(qū),三級醫(yī)院還是二級以下醫(yī)院,獨(dú)有通用名進(jìn)口藥品的使用占比基本一致。這主要?dú)w因于我國醫(yī)療保障體系的日益健全以及藥品銷售和供應(yīng)體系的相對完備,使得藥品的可及性和可獲得性大大提升,由于地域與醫(yī)院級別可能產(chǎn)生的用藥可及性差異大大減小了,有助于我國分級診療體系的形成[16]。
從臨床適應(yīng)癥和靶點(diǎn)來講,我國醫(yī)院對進(jìn)口藥的依賴較低,國產(chǎn)抗腫瘤藥品的兜底功能較強(qiáng),但仍有少數(shù)國產(chǎn)藥品沒有覆蓋的適應(yīng)癥和靶點(diǎn)。目前進(jìn)口抗腫瘤藥品的獨(dú)有適應(yīng)癥只有3種,獨(dú)有靶點(diǎn)16種。而檢索Insight數(shù)據(jù)庫,共可得到抗腫瘤相關(guān)適應(yīng)癥161種,作用靶點(diǎn)142種??梢?雖然國產(chǎn)抗腫瘤藥品已經(jīng)能夠覆蓋大部分適應(yīng)癥和藥物靶點(diǎn),但仍有部分適應(yīng)癥和靶點(diǎn)需要依賴進(jìn)口。原因在于,盡管近年來獲批上市的國產(chǎn)創(chuàng)新藥的數(shù)量增長顯著,但我國制藥企業(yè)的研發(fā)水平和創(chuàng)新能力,與國外相比仍有差距。2019年的麥肯錫報(bào)告指出,中國已經(jīng)從全球醫(yī)藥創(chuàng)新第三梯隊(duì)上升到第二梯隊(duì),與歐盟、日本等國家相同[19]。但由于我國創(chuàng)新藥發(fā)展起步晚、歷史短,因此創(chuàng)新體系根基薄弱,創(chuàng)新生態(tài)發(fā)展不充分,企業(yè)研發(fā)投入比例較低,在源頭創(chuàng)新、創(chuàng)新文化、投資理念以及總體產(chǎn)業(yè)鏈結(jié)構(gòu)等多個(gè)方面相對不足[20]。2017-2020年我國獲批上市的62個(gè)抗腫瘤創(chuàng)新藥物中,進(jìn)口藥為47個(gè),國產(chǎn)藥為15個(gè),進(jìn)口創(chuàng)新藥數(shù)量顯著多于國產(chǎn)創(chuàng)新藥[21]。此外,部分領(lǐng)域的國產(chǎn)創(chuàng)新藥研發(fā)過度集中,同類藥品競爭過度,大多數(shù)為Me-too類創(chuàng)新,而Best-in-class、First-in-class等創(chuàng)新則相對欠缺,也限制了我國創(chuàng)新藥的數(shù)量優(yōu)勢轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用優(yōu)勢[19,21-22]。
本研究存在一定的局限性。由于本研究的樣本數(shù)據(jù)來源于定期上報(bào)藥品采購信息的樣本醫(yī)院,不同省份間樣本醫(yī)院的比重差異可能影響結(jié)果的客觀性,同時(shí),樣本中三級醫(yī)院的占比高于全國醫(yī)院實(shí)際占比,因此,研究結(jié)果可能存在一定程度的偏倚。此外,現(xiàn)有研究對藥品進(jìn)口依賴程度的高低欠缺清晰的評判標(biāo)準(zhǔn),本研究僅對相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行了分析和呈現(xiàn),對于當(dāng)前進(jìn)口抗腫瘤藥品的依賴情況是否處在可接受范圍內(nèi),仍需進(jìn)一步探討。再者,本研究所采用的歸總數(shù)據(jù),缺乏患者端的相關(guān)信息,無法對藥品使用的合理性進(jìn)行評價(jià)。進(jìn)口依賴是否存在一定程度的降低空間,需要在更詳實(shí)的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上進(jìn)行更為嚴(yán)謹(jǐn)?shù)姆治龊驮u判。