痹祺膠囊治療膝骨關(guān)節(jié)炎合并骨髓水腫的臨床療效與影像學(xué)評(píng)價(jià)

梁超倫 ，高 明，肖俊強(qiáng)，李 興 ，胡志鋒，麥秀鈞，陳耿鑫，黃永明 *

1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院 骨科，廣東 廣州 510120

2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 廣州 510000

膝骨關(guān)節(jié)炎（knee osteoarthritis，KOA）是一種常見(jiàn)的關(guān)節(jié)退行性疾病，好發(fā)于中老年人，容易造成下肢功能障礙甚至殘疾[1]。隨著老齡化與肥胖問(wèn)題的日益嚴(yán)峻，KOA 的發(fā)病率逐年上升[2]。疼痛是KOA 最典型的癥狀之一，其機(jī)制包括炎癥反應(yīng)、軟骨及下骨損傷、痛覺(jué)敏化等[3]。其中炎癥一直被視作疼痛產(chǎn)生最重要的病因，因此藥物治療以抗炎鎮(zhèn)痛為主[4]。近年來(lái)，有研究表明骨髓水腫（bone marrow edema，BME）與疼痛緊密相關(guān)，這種疼痛往往驟發(fā)驟止，隨體位改變而變化，且程度劇烈[5-6]。然而，針對(duì)BME 的治療尚未形成共識(shí)，相關(guān)指南仍建議服用抗炎鎮(zhèn)痛藥緩解癥狀，且效果往往不佳。此外，BME 的存在使得許多輕中度KOA 的患者表現(xiàn)出較為劇烈的疼痛與功能障礙[7-8]。這些都表明臨床需要針對(duì)性的治療方法。中醫(yī)認(rèn)為KOA 屬“骨痹”，是由肝腎虧虛、風(fēng)寒濕痹阻經(jīng)絡(luò)引發(fā)的本虛標(biāo)實(shí)之證，治法為補(bǔ)益肝腎、行氣活血、祛邪通絡(luò)。由于KOA 合并BME 的患者發(fā)作較急，疼痛劇烈，結(jié)合其水腫樣病變的表現(xiàn)，考慮標(biāo)實(shí)為主，為濕邪痹阻、氣血不行，治療當(dāng)以活血利濕為主，孟東方等[9]研究也證實(shí)了這一觀點(diǎn)。中成藥痹祺膠囊具有益氣養(yǎng)血、祛風(fēng)除濕、活血止痛的功效，能有效緩解KOA 帶來(lái)的疼痛，然而其能否治療BME 尚未有定論。因此，本研究通過(guò)隨機(jī)對(duì)照的方法，基于多種評(píng)價(jià)指標(biāo)探討痹祺膠囊治療KOA 合并BME 的效果，為其臨床應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2022 年10 月—2023 年4 月在廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院大學(xué)城分院骨科門(mén)診就診的90例患者作為研究對(duì)象，使用隨機(jī)數(shù)字法將所有患者隨機(jī)分為試驗(yàn)組與對(duì)照組（兩組各45 例）。本研究已獲得廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)（倫理號(hào)YF2022-389-01）及與中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心的批準(zhǔn)（注冊(cè)號(hào)ChiCTR2300076690）。

1.2 隨機(jī)分組方法

使用Excel 軟件進(jìn)行隨機(jī)分組。將納入研究的病例編號(hào)，通過(guò)Excel 表格填充90 個(gè)隨機(jī)數(shù)，并在隨機(jī)數(shù)旁分別對(duì)應(yīng)標(biāo)注“A”和“B”字母各45 個(gè)，其中字母A 代表試驗(yàn)組，字母B 代表對(duì)照組。將隨機(jī)數(shù)與字母對(duì)應(yīng)關(guān)聯(lián)，并由小到大進(jìn)行排列，形成了試驗(yàn)組與對(duì)照組的隨機(jī)排列組合。

1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①KOA 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《骨關(guān)節(jié)炎診療指南（2021 年版）》，且Kellgren-Lawrence（K/L）分期不超過(guò)III 期[10]；中醫(yī)“骨痹”的診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《中醫(yī)內(nèi)科病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[11]。②BME的診斷符合金標(biāo)準(zhǔn)[12]，即膝關(guān)節(jié)磁共振檢查（magnetic resonance imaging，MRI）顯示明確有BME征象：T2 像中股骨內(nèi)外側(cè)髁或脛骨平臺(tái)下方出現(xiàn)彌漫性高信號(hào)，沿骨骼的輪廓邊緣分布，區(qū)域形狀不規(guī)則、信號(hào)改變不均勻，邊界模糊，無(wú)明顯的骨皮質(zhì)斷裂[13]；中醫(yī)辨證型為肝腎虧虛、濕邪痹阻。③患者計(jì)劃在2 月內(nèi)不執(zhí)行手術(shù)治療。④病歷資料完善。⑤患者為中老年患者（50～75 歲）。⑥自愿參加研究，并簽署知情同意書(shū)。

1.3.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①診斷為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、夏科氏關(guān)節(jié)病等其他關(guān)節(jié)??；②因創(chuàng)傷、感染化膿等各種病理因素引起的繼發(fā)性KOA 者；③有藥物過(guò)敏史、不耐受或拒絕服藥者；④膝關(guān)節(jié)畸形或骨缺損者；⑤有精神疾病者。

1.3.3 剔除與脫落標(biāo)準(zhǔn) ①不配合治療者；②中途失訪者（未能按試驗(yàn)方案每隔2 周前來(lái)隨訪并完成所有觀察指標(biāo)的項(xiàng)目）；③試驗(yàn)過(guò)程中患者接受的其他治療對(duì)試驗(yàn)用藥造成影響；④違反納入標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)入試驗(yàn)者；⑤分組、干預(yù)過(guò)程中違背試驗(yàn)方案者；⑥患者在參與課題的過(guò)程中檢查出其他疾病，不能繼續(xù)參與者；⑦患者要求停止或退出試驗(yàn)。

1.4 干預(yù)措施

試驗(yàn)組患者口服痹祺膠囊（天津達(dá)仁堂京萬(wàn)紅藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字Z10910026，規(guī)格每粒0.3 g，生產(chǎn)批號(hào)311965）進(jìn)行治療，每次4 粒，每日3 次；對(duì)照組患者口服依托考昔片（安康信，杭州默沙東制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字J20130158，規(guī)格每片0.06 g，生產(chǎn)批號(hào)XO13435）進(jìn)行治療，每次1 片，每日1 次。治療共持續(xù)8 周，患者每隔2 周復(fù)診并記錄相關(guān)數(shù)據(jù)。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 臨床癥狀指標(biāo)（主要評(píng)價(jià)指標(biāo)） 臨床發(fā)現(xiàn)大部分合并BME 的KOA 患者在蹲起時(shí)疼痛明顯加重，因此本研究使用視覺(jué)模擬量表（visual analogue scale，VAS）評(píng)分評(píng)估患者蹲起時(shí)的疼痛程度。0 分表示無(wú)痛；1～3 分表示輕度疼痛；4～6 分表示中度疼痛；7～10 分表示重度疼痛[14]。膝關(guān)節(jié)功能則采用西安大略和麥克馬斯特大學(xué)骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)（ Western Ontario and McMaster Universities osteoarthritis index，WOMAC）進(jìn)行評(píng)分，該評(píng)分量表共涉及疼痛、僵硬與功能3 個(gè)方面共24 項(xiàng)，總分為96 分，分?jǐn)?shù)越高，功能越差[15]。

1.5.2 影像學(xué)指標(biāo) 核磁共振設(shè)備為Magnetom Prisma 3.0T（西門(mén)子公司），檢查序列T2W1 TSE，參數(shù)設(shè)置：Slices 為24，Slice thickness 為3 mm，F(xiàn)OV read 為160 mm，F(xiàn)OV phase 為100%，TR 為3700 ms，TE 為49 ms，脂肪抑制類型為頻率選擇壓脂。首先，使用全膝關(guān)節(jié)磁共振成像評(píng)分（wholeorgan magnetic resonance imaging score，WORMS）評(píng)估BME 的嚴(yán)重程度：在MRI T2 像中將患者的膝關(guān)節(jié)分為15 個(gè)區(qū)域（圖1），根據(jù)每個(gè)區(qū)域被高信號(hào)所占的比例進(jìn)行評(píng)分（不存在BME 為0 分，信號(hào)占比＜25%為1 分，信號(hào)占比25%～50%為2分，信號(hào)占比＞50%為3 分），最后將總分合并統(tǒng)計(jì)，分?jǐn)?shù)越高，BME 越嚴(yán)重[16]。其次，為了更精準(zhǔn)地評(píng)估水腫體積在治療過(guò)程中的變化，使用IKT-Snap軟件對(duì)BME 體積占比進(jìn)行測(cè)量：將總體測(cè)量范圍設(shè)定與WORMS 評(píng)分的區(qū)域相同，利用軟件的自動(dòng)分割功能構(gòu)建出骨髓腔的模型并進(jìn)行體積測(cè)量，隨后用手動(dòng)工具標(biāo)記感興趣區(qū)域（region of interest，ROI），最終計(jì)算出體積的占比（ROI 與骨髓腔體積的比值）。在后續(xù)的研究中，將對(duì)BME體積比與VAS評(píng)分進(jìn)行相關(guān)性分析。在軟件分割中，為避免自動(dòng)分割功能產(chǎn)生的誤差，分割后由試驗(yàn)組內(nèi)經(jīng)驗(yàn)豐富的骨科醫(yī)生進(jìn)行人工糾正[17]。

圖1 WORMS 評(píng)分將膝關(guān)節(jié)按照前后、左右的分區(qū)Fig.1 Knee joint divided into zones according to front,back, left, and right in WORMS score

1.5.3 實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo) 使用外周血炎癥指標(biāo)外周血中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)比（neutrophil lymphocyte ratio，NLR）與淋巴細(xì)胞單核細(xì)胞計(jì)數(shù)比值（lymphocyte monocyte ratio，LMR）對(duì)患者膝關(guān)節(jié)炎癥反應(yīng)程度進(jìn)行評(píng)價(jià)，NLR 為外周血中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)與淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的比值，LMR 為淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)與單核細(xì)胞計(jì)數(shù)的比值。其中NLR 指標(biāo)與炎癥反應(yīng)呈正相關(guān)，隨著炎癥反應(yīng)程度的增加而增加，LMR 指標(biāo)與炎癥反應(yīng)呈負(fù)相關(guān)，隨著炎癥反應(yīng)程度的增加而減少[18]。

1.5.4 不良反應(yīng) 記錄患者治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)情況。

1.5.5 指標(biāo)觀察的獲取 臨床癥狀、影像學(xué)指標(biāo)和實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)的獲取皆由同一醫(yī)師負(fù)責(zé)。其中，臨床癥狀在每次復(fù)診時(shí)采集，影像學(xué)指標(biāo)與實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)分別在首次服藥前與末次服藥后采集。

1.6 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

以患者蹲起時(shí)的疼痛VAS 評(píng)分與WOMAC 評(píng)分之和（總分106）作為療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。①治愈：患者在經(jīng)過(guò)治療后，癥狀完全消失；②顯效：患者經(jīng)過(guò)治療后，總分下降幅度大于50%；③有效：患者在經(jīng)過(guò)治療后，總分下降幅度達(dá)到了25%～50%；④無(wú)效：患者在經(jīng)過(guò)治療后，總分下降幅度不到25%。

總有效率＝(治愈例數(shù)＋顯效例數(shù)＋有效例數(shù))/總例數(shù)

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料經(jīng)Shapiro-Wilktest 正態(tài)性檢驗(yàn)后符合正態(tài)分布，用±s進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述，組內(nèi)、組間比較采用t檢驗(yàn)、配對(duì)t檢驗(yàn)。多時(shí)間點(diǎn)的計(jì)量資料比較采用重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)的方差分析法。BME 體積占比為連續(xù)變量，采用Pearson 相關(guān)分析對(duì)其與VAS 評(píng)分之間的相關(guān)性進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料用百分比進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述，采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行分析。檢驗(yàn)水準(zhǔn)取α＝0.05；當(dāng)P＜0.05時(shí)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 病例納入情況與基線資料

本研究共納入90 例患者，試驗(yàn)組與對(duì)照組各45 例。試驗(yàn)組脫落6 例（1 例患者中途失訪，1 例患者查出其他疾病、4 例患者因不良反應(yīng)放棄治療），對(duì)照組脫落4 例（1 例患者中途失訪，3 例患者因不良反應(yīng)放棄治療），最終共80 例患者（試驗(yàn)組39 例，對(duì)照組41 例）接受了完整的治療（圖2）?；颊叩幕€資料見(jiàn)表1。兩組患者在性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)方面無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，具有可比性。

表1 兩組患者的基線資料對(duì)比Table 1 Comparison on baseline data of two groups

圖2 患者篩選流程Fig.2 Patient screening process

2.2 兩組患者的臨床癥狀指標(biāo)比較

2.2.1 VAS 評(píng)分 治療前，兩組VAS 評(píng)分無(wú)顯著性差異。治療8 周后，與治療前比較，兩組各隨訪點(diǎn)VAS 評(píng)分差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；從第6 周開(kāi)始，試驗(yàn)組的VAS 評(píng)分明顯低于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組VAS 評(píng)分的比較 (±s)Table 2 Comparison on VAS score between two groups (±s )

表2 兩組VAS 評(píng)分的比較 (±s)Table 2 Comparison on VAS score between two groups (±s )

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對(duì)照組治療同期比較：#P＜0.05*P < 0.05 vs same group before treatment; #P < 0.05 vs control group after same period of treatment

組別 n/例 VAS 評(píng)分治療前 治療2 周 治療4 周 治療6 周 治療8 周對(duì)照 41 4.91±1.85 4.01±1.53 3.49±1.91* 3.35±1.57* 3.18±1.51*試驗(yàn) 39 5.09±2.41 3.82±2.12 3.24±1.33* 2.49±1.43*# 2.01±1.44*#

2.2.2 WOMAC 評(píng)分 治療前，兩組WOMAC 評(píng)分無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。治療8 周后，與治療前比較，兩組患者的WOMAC 評(píng)分均出現(xiàn)了明顯的下降（P＜0.05）；從第6 周開(kāi)始，試驗(yàn)組患者的WOMAC 評(píng)分均明顯低于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組WOMAC 評(píng)分比較 (±s)Table 3 Comparison on WOMAC score between two groups (±s )

表3 兩組WOMAC 評(píng)分比較 (±s)Table 3 Comparison on WOMAC score between two groups (±s )

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對(duì)照組治療同期比較：#P＜0.05*P < 0.05 vs same group before treatment; #P < 0.05 vs control group after same period of treatment

組別 n/例 WOMAC 評(píng)分治療前 治療2 周 治療4 周 治療6 周 治療8 周對(duì)照 41 45.07±17.61 42.73±16.47 41.26±16.45 40.98±15.59 37.52±12.14*試驗(yàn) 39 47.56±17.99 42.51±14.79 37.81±12.12* 33.40±11.26*# 29.26±10.17*#

2.3 兩組患者的影像學(xué)指標(biāo)比較

2.3.1 BME 體積占比和WORMS 評(píng)分 治療前兩組患者的BME 體積占比與WORMS 評(píng)分均無(wú)顯著性差異。治療8 周后，與治療前比較，試驗(yàn)組的BME體積占比明顯減小，WORMS 評(píng)分明顯下降（P＜0.05）；而對(duì)照組BME 體積占比與WORMS 評(píng)分均無(wú)明顯變化（P＞0.05）。治療后，試驗(yàn)組BME 體積占比與WORMS 評(píng)分與對(duì)照組比較得到明顯改善，見(jiàn)表4。

表4 兩組BME 體積占比與WORMS 評(píng)分的比較 (±s)Table 4 Comparison on BME volume proportion and WORMS score between two groups (±s )

表4 兩組BME 體積占比與WORMS 評(píng)分的比較 (±s)Table 4 Comparison on BME volume proportion and WORMS score between two groups (±s )

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對(duì)照組治療8 周比較：#P＜0.05*P < 0.05 vs same group before treatment; #P < 0.05 vs control group after treatment eight weeks

組別 n/例 BME 體積占比/% WORMS 評(píng)分治療前 治療8 周 治療前 治療8 周對(duì)照 41 4.89±2.50 4.17±2.23 24.53±8.53 20.86±7.66試驗(yàn) 39 5.82±4.07 2.63±1.87*# 26.80±9.30 14.76±7.25*#

2.3.2 BME 體積與疼痛的相關(guān)性分析 結(jié)果顯示隨著B(niǎo)ME 體積的增加，VAS 評(píng)分明顯增加，二者之間具有相關(guān)性（r＝0.731 8，P＜0.05），見(jiàn)圖3。

圖3 BME 體積占比與VAS 評(píng)分的相關(guān)性Fig.3 Correlation between BME volume proportion and VAS score

2.4 兩組患者的實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)NLR、LMR 比較

治療前兩組患者外周血NLR、LMR 水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)。治療后，兩組患者外周血NLR 水平明顯下降（P＜0.05），LMR 水平明顯升高（P＜0.05），而試驗(yàn)組的NLR 水平明顯高于對(duì)照組，LMR 水平明顯低于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表5。表明兩組的炎癥水平均得到了抑制，但依托考昔的抑制能力更強(qiáng)。

表5 兩組外周血NLR、LMR 的比較 (±s)Table 5 Comparison on NLR and LMR in peripheral blood between two groups (±s )

表5 兩組外周血NLR、LMR 的比較 (±s)Table 5 Comparison on NLR and LMR in peripheral blood between two groups (±s )

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對(duì)照組治療8 周比較：#P＜0.05*P < 0.05 vs same group before treatment; #P < 0.05 vs control group after treatment eight weeks

組別 n/例 時(shí)間 NLR LMR對(duì)照 41 治療前 1.89±0.41 4.65±1.37治療8 周 1.17±0.33* 6.21±1.34*試驗(yàn) 39 治療前 2.11±0.63 4.83±1.23治療8 周 1.66±0.59*# 5.05±1.77*#

2.5 臨床療效

經(jīng)過(guò)8周治療，對(duì)照組臨床總有效率為80.49%，試驗(yàn)組臨床總有效率為87.18%，兩組之間無(wú)明顯差異，而試驗(yàn)組的顯效率明顯高于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表6。

表6 兩組患者治療效果比較Table 6 Comparison on treatment effect between two groups

2.6 不良反應(yīng)情況

治療期間，試驗(yàn)組有4 人出現(xiàn)過(guò)敏樣不良反應(yīng)，對(duì)照組有3 人出現(xiàn)胃腸不適，均放棄治療。對(duì)于不良反應(yīng)的處理方法為遠(yuǎn)離過(guò)敏原，對(duì)于胃腸不適的處理方法為服用奧美拉唑并停止使用依托考昔兩組患者發(fā)生不良反應(yīng)的發(fā)生無(wú)顯著性差異。

3 討論

疼痛是KOA 患者能感受到的首要癥狀，嚴(yán)重阻礙患者的功能。炎癥因子被認(rèn)為是造成KOA 疼痛的主要因素，隨著研究的深入，人們逐漸發(fā)現(xiàn)了多種與疼痛可能相關(guān)的因素，如BME、髓內(nèi)血管舒縮功能異常、骨代謝異常、痛覺(jué)敏化等[19]。目前，BME 已被確認(rèn)與疼痛高度相關(guān)，且大量存在于KOA 中[7,20]。目前BME 的發(fā)生機(jī)制尚未明確，研究表明其可能與軟骨下骨骨質(zhì)流失導(dǎo)致的骨小梁微骨折有關(guān)，許多研究也證明了雙磷酸鹽、降鈣素等治療骨質(zhì)疏松藥物對(duì)BME 的作用[21-23]。然而，目前尚無(wú)BME 的相關(guān)指南，KOA 相關(guān)指南中也僅將BME 視作KOA 進(jìn)程中的癥狀之一，并未提出針對(duì)性的方案，建議休息、使用抗炎鎮(zhèn)痛藥物應(yīng)對(duì)疼痛[4]。但臨床實(shí)踐表明發(fā)現(xiàn)抗炎鎮(zhèn)痛藥物并不能從根本上減少BME，患者需要針對(duì)性的治療方案，在這方面中醫(yī)藥有巨大的潛力。

中醫(yī)認(rèn)為KOA 屬“痹癥”。早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中便有“風(fēng)寒濕三氣雜至，合而為痹也。其風(fēng)氣勝者為行痹，寒氣勝者為痛痹，濕氣勝者為著痹也”的說(shuō)法。因此，中醫(yī)將KOA 的發(fā)病外因歸結(jié)于外感風(fēng)、寒、濕邪；同時(shí)，《張氏醫(yī)通》也云：“膝痛無(wú)有不因肝腎虛者”。說(shuō)明KOA 的內(nèi)因?yàn)楦文I虧虛，筋骨不用，日久則下肢痿廢。因此，KOA 為本虛標(biāo)實(shí)之證，以肝腎虧虛為本，外邪侵襲、氣滯血瘀為標(biāo)。對(duì)于BME 的病機(jī)與療法，中醫(yī)尚無(wú)明確認(rèn)識(shí)，僅將其視作痹癥的癥狀之一，通過(guò)外在表現(xiàn)進(jìn)行辨證論治。疼痛與水腫是BME 的主要癥狀，因此BME可考慮為濕邪痹阻經(jīng)絡(luò)，不通則痛，因此治法當(dāng)重在利濕通痹。有研究也證明了祛除水濕有利于治療KOA 中的BME[24-25]。

痹祺膠囊來(lái)源于華佗驗(yàn)方“一粒仙丹”，具有消腫除濕、活血化瘀、通絡(luò)止痛的功效。全方以馬錢(qián)子為君，其力猛而擅通行絡(luò)，祛除潛藏的風(fēng)濕之邪，方中又暗含四君子，健脾益氣、利濕消腫，再加丹參益氣養(yǎng)血；此外，牛膝、三七、地龍、川芎皆入肝經(jīng)，能補(bǔ)益肝腎、活血化瘀、通絡(luò)止痛[26]。目前，痹祺膠囊已廣泛應(yīng)用于治療KOA、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等多種炎癥。許多研究都表明痹祺膠囊能有效降低患者的疼痛，改善膝關(guān)節(jié)功能[27-28]。此外，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證明痹祺膠囊能抑制炎性細(xì)胞的浸潤(rùn)、滑膜的增生和關(guān)節(jié)軟骨的破壞，降低炎癥因子水平[29-30]。

本研究結(jié)果表明痹祺膠囊與依托考昔均能在短期內(nèi)有效減輕KOA 合并BME 患者的疼痛并改善其膝關(guān)節(jié)功能。然而在組間對(duì)比中，痹祺膠囊的顯效率明顯優(yōu)于依托考昔。隨后，關(guān)于BME 評(píng)分與體積的影像學(xué)的研究結(jié)果也顯示試驗(yàn)組患者的BME 體積占比、WORMS 評(píng)分在治療8 周后明顯下降，而對(duì)照組患者無(wú)顯著變化；此時(shí)試驗(yàn)組的BME體積占比明顯小于對(duì)照組。這意味痹祺膠囊對(duì)合并有BME 的KOA 患者的療效短期內(nèi)優(yōu)于依托考昔，從藥物的機(jī)制上考慮，這種優(yōu)勢(shì)可能是通過(guò)縮小BME 實(shí)現(xiàn)的。本研究的結(jié)果表明BME 體積占比與疼痛相關(guān)，而目前研究也表明BME 體積的減小與患者疼痛的改善是同時(shí)發(fā)生的，這印證了本試驗(yàn)結(jié)果[9,31]。為了進(jìn)一步驗(yàn)證這個(gè)結(jié)論，本研究對(duì)疼痛的另一重要影響因素——炎癥反應(yīng)進(jìn)行了考察。衡量炎癥反應(yīng)程度的指標(biāo)主要為血清白細(xì)胞介素-1（interleukin-1，IL-1）、IL-6、基質(zhì)金屬蛋白酶-13（matrix metalloproteinase-13，MMP-13）和腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等炎癥因子，然而這些指標(biāo)的檢測(cè)并沒(méi)有大規(guī)模應(yīng)用于臨床，因此使用外周血炎癥指標(biāo)NLR 與LMR 作為判斷炎癥反應(yīng)程度的標(biāo)準(zhǔn)。已有研究表明外周血中炎癥指標(biāo)與KOA 的嚴(yán)重程度相關(guān)，其中NLR 與炎癥反應(yīng)的程度呈正比，LMR 呈反比[18]。本研究結(jié)果顯示痹祺膠囊雖然同樣能減輕炎癥反應(yīng)，但短期內(nèi)抗炎作用弱于依托考昔。因此，痹祺膠囊的療效優(yōu)勢(shì)來(lái)源于針對(duì)BME 的治療。由此可見(jiàn)，痹祺膠囊主要通過(guò)減少BME 體積有效治療KOA 合并BME，減少患者疼痛，改善患者膝關(guān)節(jié)功能水平，與傳統(tǒng)抗炎藥物相比針對(duì)性更強(qiáng)，且無(wú)明顯不良反應(yīng)[32]。

本研究也存在許多不足之處，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的樣本量偏小，治療周期較短，只能對(duì)短期內(nèi)的療效進(jìn)行評(píng)估。同時(shí)，本研究采用了外周血炎癥指標(biāo)作為評(píng)價(jià)炎癥反應(yīng)的指標(biāo)，盡管已有研究證明其與KOA 的分期、分型均具有相關(guān)性，但本研究缺乏對(duì)血清炎癥因子的檢測(cè)，因此可能出現(xiàn)誤差。此外，KOA 患者的疼痛來(lái)源較為復(fù)雜，本研究?jī)H對(duì)主要因素BME 與炎癥因子進(jìn)行研究，可能會(huì)導(dǎo)致結(jié)論偏倚。未來(lái)將在此基礎(chǔ)上，使用多中心、大樣本、高質(zhì)量的研究方案進(jìn)行驗(yàn)證。本研究結(jié)果表明痹祺膠囊通過(guò)針對(duì)性減小BME 的體積來(lái)減少KOA 伴BME 的患者的疼痛及改善其膝關(guān)節(jié)功能。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突