基于代謝組學(xué)的痹祺膠囊治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎作用機(jī)制研究

韓彥琪 ，姚鵬飛 ，卜睿臻，許 浚 ，王 磊，張鐵軍 *，劉昌孝 *

1.天津藥物研究院 天津市中藥質(zhì)量標(biāo)志物重點(diǎn)實驗室，天津 300462

2.天津藥物研究院 中藥現(xiàn)代制劑與質(zhì)量控制技術(shù)國家地方聯(lián)合工程實驗室，天津 300462

3.天津藥物研究院 藥物成藥性評價與系統(tǒng)轉(zhuǎn)化全國重點(diǎn)實驗室，天津 300462

4.天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 301617

5.天津達(dá)仁堂京萬紅藥業(yè)有限公司，天津 300112

6.津藥達(dá)仁堂集團(tuán)股份有限公司，天津 300193

痹祺膠囊由馬錢子、地龍、黨參、茯苓、白術(shù)、川芎、丹參、三七、牛膝、甘草10 味藥材組成，具有益氣養(yǎng)血、祛風(fēng)除濕、活血止痛的功效，用于氣血不足、風(fēng)濕瘀阻、肌肉關(guān)節(jié)酸痛，關(guān)節(jié)腫大、僵硬變形或肌肉萎縮，氣短乏力；風(fēng)濕、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，腰肌勞損，軟組織損傷屬上述證候者。多項臨床研究表明痹祺膠囊治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）效果良好，且不良反應(yīng)較少，是治療RA 安全有效的方藥[1-7]。

代謝組學(xué)是系統(tǒng)生物學(xué)中一種關(guān)鍵的研究技術(shù)和方法，當(dāng)機(jī)體受到病原、環(huán)境等刺激產(chǎn)生病變時，內(nèi)源性物質(zhì)發(fā)生相應(yīng)的代謝響應(yīng)，這種代謝產(chǎn)物的變化表達(dá)成為疾病相關(guān)的代謝物組，通過對機(jī)體的血清、尿液、糞便、細(xì)胞提取物等不同類型的樣本中的內(nèi)源代謝成分進(jìn)行表征，得到含有代謝產(chǎn)物信息的代謝指紋圖譜，并利用多元數(shù)據(jù)分析方法對信息進(jìn)行挖掘提取，獲取機(jī)體在不同生理或疾病狀態(tài)下的生物標(biāo)志物，進(jìn)一步分析機(jī)體內(nèi)源性代謝機(jī)制，探討疾病的內(nèi)在代謝循環(huán)途徑和信號通路，為探討疾病的發(fā)病過程和機(jī)制提供參考，同時進(jìn)一步剖析藥物作用機(jī)制與作用位點(diǎn)的相關(guān)信息，闡釋藥物作用機(jī)制[8-10]。本研究采用超高效液相色譜-四極桿串聯(lián)飛行時間質(zhì)譜（UPLC-Q-TOF-MS）技術(shù)，鑒定與痹祺膠囊干預(yù)RA 相關(guān)的潛在生物標(biāo)志物，基于標(biāo)志物所在的代謝通路，探討痹祺膠囊治療RA 的作用機(jī)制。

1 材料

1.1 藥物

痹祺膠囊（天津達(dá)仁堂京萬紅藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字Z10910026，規(guī)格0.3 g/粒，批號311574）；醋酸潑尼松片（新鄉(xiāng)市常樂制藥有限責(zé)任公司，規(guī)格5 mg/片，批號21020162）；雷公藤總苷片（上海復(fù)旦復(fù)華藥業(yè)有限公司，規(guī)格10 mg/片，批號180502）。

1.2 動物

SPF 級Sprague-Dawley 雄性大鼠，體質(zhì)量（120±10）g，由北京斯貝福生物技術(shù)有限公司提供，許可證號SCXK（京）2019-0010，動物實驗獲天津天誠新藥評價有限公司實驗動物倫理委員會批準(zhǔn)（IACUC：No.2021031803），動物飼養(yǎng)環(huán)境（23±3）℃，12 h 晝夜交替，自由進(jìn)食飲水。

1.3 主要試劑及儀器

雞 II 型膠原蛋白（Chondrex 公司，批號200323）；乙腈（Fisher Chemical 公司，批號F21LCL201）；甲酸（Dikma 公司，批號4313887）。

MD200-1A 型氮吹儀（上海登晨生物醫(yī)療科技有限公司）；Thermo Mixer C 型恒溫混勻儀（Thermo公司）；TGL-18R 型離心機(jī)（珠海黑馬醫(yī)學(xué)儀器有限公司）；Ultimate 3000 型液相色譜儀（Thermo 公司）；Q-Exactive 型質(zhì)譜儀（Thermo 公司）。

2 方法

2.1 動物分組及給藥

SD 大鼠適應(yīng)性喂養(yǎng)1 周后，隨機(jī)選擇10 只為空白組，其余大鼠在左側(cè)足跎肉墊處皮內(nèi)注射雞II型膠原蛋白（0.1 mL/只），空白組注射等體積生理鹽水。在第1 次注射免疫的第7 d，在背部注射相同乳劑0.1 mL 加強(qiáng)免疫[11-12]，觀察大鼠狀態(tài)至造模15 d，篩選雙側(cè)關(guān)節(jié)出現(xiàn)炎癥腫脹的大鼠隨機(jī)分為模型組、潑尼松組（10 mg/kg）、雷公藤總苷組（10 mg/kg）、痹祺膠囊組（BQH，0.4 g/kg，臨床等效劑量），每組10 只。各給藥組連續(xù)ig 給藥15 d，空白組及模型組予以等體積0.5%羧甲基纖維素鈉（CMC-Na）溶液。末次給藥前禁食不禁水12 h 以上，末次給藥結(jié)束1 h后，麻醉，腹主動脈采血，4 ℃下3000 r/min 離心10 min，取上清液即為血清，置?80 ℃冰箱備用。

2.2 血清及質(zhì)控（quality control，QC）樣本處理

將血清樣本取出，4 ℃下解凍，分別取45 μL血清于EP 管，向每個樣本中加入180 μL 乙腈，渦旋1 min，以4 ℃、14 000 r/min 離心15 min，每個樣本取45 μL 混合作為QC，每個樣本和QC 取135μL 于96 孔板中，氮?dú)獯蹈桑尤?0 μL 50%乙腈復(fù)溶，4 ℃、14 000 r/min 離心15 min，每個樣本取65 μL 上清液進(jìn)樣。樣本在進(jìn)樣的分析過程中，為監(jiān)測LC-MS 系統(tǒng)的穩(wěn)定性，每進(jìn)5 針樣品進(jìn)1 針QC 樣品。

2.3 LC-MS 分析條件

2.3.1 色譜條件 Phenomenex Kinetex C18（100 mm×4.6 mm，2.6 μm）色譜柱；柱溫40 ℃；流動相為0.1%甲酸水溶液（A）和0.1%甲酸乙腈溶液（B），梯度洗脫：1～12 min，5%～60% B；12～13 min，60%～100% B；13～16 min，100% B；16～17 min，100%～5% B；17～20 min，5% B；體積流量0.3 mL/min；進(jìn)樣體積3 μL。

2.3.2 質(zhì)譜條件 Q Exactive MS 質(zhì)譜儀，用HESI離子化方式，正、負(fù)離子模式掃描，鞘氣體積流量35 arb，輔助氣體積流量10 arb，噴霧電壓3.5 kV，毛細(xì)管溫度為275 ℃，加熱器溫度350 ℃，S-lens RF level 50%。輪廓譜分析采用全掃描模式，質(zhì)量掃描范圍為m/z80～900，分辨率70 000 FWHM，自動增益控制目標(biāo)（AGC target）1×106。結(jié)構(gòu)鑒定采用全掃描/數(shù)據(jù)依賴二級掃描（full scan/dd MS2）模式，分辨率17 500 FWHM，AGC target 2×105，離子隔離窗口（isolation window）2.0，歸一化碎裂能量（stepped NCE）50%，動態(tài)排除（dynamic exclusion）6 s。

2.4 數(shù)據(jù)處理

將通過UPLC-Q-TOF-MS 所采集的原始圖譜導(dǎo)入到XCMS 軟件進(jìn)行峰對齊、峰提取、歸一化、去卷積等預(yù)處理，得到1 個含有保留時間、m/z、峰面積信息的三維矩陣。通過R 語言對歸一化后的峰面積進(jìn)行主成分分析（principal component analysis，PCA）、偏最小二乘判別分析（partial least squares discriminant analysis，PLS-DA），以變量投影重要性（variable importance for projective，VIP）≥1.0，差異倍數(shù)（fold-change，F(xiàn)C）≥2 或≤0.5 和P＜0.01為標(biāo)準(zhǔn)篩選出潛在的生物標(biāo)志物。

2.5 代謝標(biāo)志物鑒定及通路分析

代謝標(biāo)志物定性分析根據(jù)同位素峰相對比值確定化合物元素組成，搜索HMDB、PubChem、ChemSpider、Lipid Maps、MassBank、KEGG 等數(shù)據(jù)庫對代謝物進(jìn)行檢索，根據(jù)二級質(zhì)譜離子碎片、化學(xué)鍵斷裂規(guī)律及相關(guān)文獻(xiàn)查閱確定代謝標(biāo)志物結(jié)構(gòu)。

利用MetPA 數(shù)據(jù)庫聯(lián)合多個高級的路徑分析程序?qū)﹁b定得到的血液代謝標(biāo)志物的相關(guān)代謝通路進(jìn)行拓?fù)涮卣鞣治?，將通路影響值（pathway impact）＞0.05 的代謝通路作為潛在靶標(biāo)代謝通路。

3 結(jié)果

3.1 QC 分析

QC 樣本PCA 結(jié)果見圖1。QC 樣本可以相對聚集在一起，聚集越好表明儀器檢測狀態(tài)越穩(wěn)定，采集的數(shù)據(jù)質(zhì)量越好。經(jīng)過PCA，QC 樣本在2 個采集模式下都比較聚集，數(shù)據(jù)采集質(zhì)量較好，QC 結(jié)果合格。

圖1 QC 樣本PCAFig.1 PCA of QC samples

3.2 代謝物輪廓分析

通過UPLC-Q-TOF-MS 分析，獲得不同組別大鼠血清樣品在正、負(fù)離子模式下的代謝指紋譜，如圖2 所示。為了更好揭示組間差異及代謝輪廓，采用OPLS-DA 進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，結(jié)果見圖3?？瞻捉M、模型組和痹祺膠囊組均聚集在95%的置信區(qū)間內(nèi)，各聚為一類。空白組與模型組分布于不同象限區(qū)域內(nèi)，且組內(nèi)樣品聚集良好，表明建立RA 模型后，大鼠內(nèi)源性小分子代謝物發(fā)生顯著變化，模型復(fù)制成功。痹祺膠囊給藥干預(yù)后，整體上遠(yuǎn)離模型組，向空白組靠攏的趨勢明顯，表明痹祺膠囊對RA 大鼠的治療效果顯著。

圖2 大鼠血清代謝指紋圖譜Fig.2 Serum metabolic fingerprint of rats

圖3 空白組 (C)、模型組 (M) 和痹祺膠囊組 (BQH) PLS-DA 圖Fig.3 PLS-DA analysis diagram of blank group (C), model group (M) and Biqi Capsules (BQH) group

3.3 生物標(biāo)志物的篩選及鑒定

將模型組和空白組、痹祺膠囊組和模型組大鼠血清的質(zhì)譜數(shù)據(jù)進(jìn)行單變量、多變量分析（PLSDA）。圖4 分別展示了正、負(fù)模式下的火山圖，F(xiàn)C≤0.5 且P＜0.01 的點(diǎn)用綠色標(biāo)識；FC≥2 且P＜0.01 的點(diǎn)用紅色標(biāo)識，其余點(diǎn)為黑色，圖中所示虛線為一般篩選標(biāo)準(zhǔn)線。圖5 分別展示了正、負(fù)模式下的PLS-DA 模型（參數(shù)見表1），可以看出空白組和模型組能完全分開，說明兩組大鼠血液代謝產(chǎn)物差異明顯。在OPLS-DA 基礎(chǔ)上進(jìn)行S-plot 分析，選擇VIP 值≥1.0 且P＜0.01，F(xiàn)C≥2 或FC≤0.5 的變量，對潛在差異代謝標(biāo)志物進(jìn)行結(jié)構(gòu)驗證，最終表征了18 個RA 血液差異代謝標(biāo)志物，其中正離子模式下9 個，負(fù)離子模式下9 個，分析發(fā)現(xiàn)其中8 個代謝差異物表現(xiàn)為不同程度的下調(diào)，10 個表現(xiàn)為不同程度的上調(diào)，詳細(xì)信息見表2。對18 個生物標(biāo)志物的相對含量研究發(fā)現(xiàn)（圖6、7），與模型組相比，痹祺膠囊組對14 個生物標(biāo)志物產(chǎn)生了逆轉(zhuǎn)作用，除對6-硫代鳥苷一磷酸、3-(3-羥基苯基)丙酸、三氯乙醇葡萄糖醛酸、吲哚乙酸4 個生物標(biāo)志物的作用沒有統(tǒng)計學(xué)差異外，其余14 個生物標(biāo)志物可以被其完全逆轉(zhuǎn)（FC≥2 或FC≤0.5 且P＜0.01），見表2。

表1 PLS-DA 模型參數(shù)Table 1 PLS-DA model parameters

表2 血清中差異代謝物鑒定結(jié)果Table 2 Identification of differential metabolites in serum

圖4 大鼠血清代謝物火山圖Fig.4 Volcano plots for metabolites in serum of rats

圖5 PLS-DA 得分圖Fig.5 Score plot of PLS-DA

圖6 痹祺膠囊給藥后對RA 大鼠血清生物標(biāo)志物含量變化的影響 (±s , n=10)Fig.6 Effect of biomarkers levels in serum of RA rats after administration with Biqi Capsules (±s , n=10)

圖7 各組潛在生物標(biāo)志物熱圖Fig.7 Heat map of potential biomarkers in different groups

3.4 痹祺膠囊干預(yù)RA 的代謝通路分析

利用MetPA 數(shù)據(jù)庫聯(lián)合多個高級的路徑分析程序?qū)Ρ? 中鑒定得到的18 個血液代謝標(biāo)志物的相關(guān)代謝通路進(jìn)行拓?fù)涮卣鞣治?，將通路影響值?.05 的11 條代謝通路作為潛在靶標(biāo)代謝通路，包括（1）苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸的生物合成；（2）苯丙氨酸代謝；（3）醚脂代謝；（4）組氨酸代謝；（5）三羧酸循環(huán)；（6）精氨酸生物合成；（7）精氨酸和脯氨酸代謝；（8）丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代謝；（9）藥物代謝-其他酶類；（10）丙酮酸代謝；（11）嘌呤代謝。見圖8。

圖8 潛在生物標(biāo)志物代謝通路富集Fig.8 Enrichment of metabolic pathways of potential biomarkers

4 討論

本研究以RA 模型大鼠為研究對象，探究痹祺膠囊治療RA 的作用機(jī)制。利用UPLC-Q-TOF-MS技術(shù)對大鼠血清進(jìn)行代謝組學(xué)分析，篩選潛在生物標(biāo)志物，并富集相關(guān)代謝通路，闡釋痹祺膠囊作用機(jī)制。共篩選鑒定出18 個差異代謝物與RA 密切相關(guān)，且痹祺膠囊能顯著回調(diào)這些潛在生物標(biāo)記物，通過信號通路富集分析發(fā)現(xiàn)，痹祺膠囊主要通過調(diào)節(jié)花生四烯酸代謝、甘油磷脂代謝、氨基酸代謝、與能量代謝相關(guān)的三羧酸循環(huán)等代謝途徑發(fā)揮治療作用（調(diào)控網(wǎng)絡(luò)見圖9）。

圖9 痹祺膠囊調(diào)控RA 的代謝網(wǎng)絡(luò)Fig.9 Metabolic network of Biqi Capsules regulating RA

4.1 花生四烯酸代謝

花生四烯酸是人體中一種重要的脂肪酸，可通過環(huán)氧化酶（cyclooxygenase，COX）和脂氧合酶（lipoxygenase，LOX）催化生成多種致炎因子，如前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）、白三烯B4（leukotriene B4，LTB4）、血栓素（thromboxane，TXB）等，介導(dǎo)或調(diào)節(jié)RA 的炎癥反應(yīng)，增加血管彈性，調(diào)節(jié)血細(xì)胞功能[13]本研究發(fā)現(xiàn)，在RA 大鼠血清中花生四烯酸代謝產(chǎn)生的前列腺素F2α 與12-酮-白三烯B4含量顯著升高。研究表明前列腺素F2α 可抑制血管平滑肌舒張，導(dǎo)致瘀血疼痛[14]12-酮-白三烯B4是白三烯家族中一個重要的炎癥調(diào)節(jié)因子，LTB4可激活T 淋巴細(xì)胞釋放多種細(xì)胞因子產(chǎn)生炎癥反應(yīng)；同時通過抑制中性粒細(xì)胞凋亡，誘導(dǎo)其定向遷移、致關(guān)節(jié)疼痛和骨損傷、調(diào)控免疫細(xì)胞分化，致使RA 患者出現(xiàn)關(guān)節(jié)炎癥、腫痛、骨質(zhì)破壞等癥狀[15-16]。經(jīng)痹祺膠囊給藥干預(yù)后，前列腺素F2α與12-酮-白三烯B4含量顯著下降，表明痹祺膠囊可通過調(diào)節(jié)花生四烯酸代謝途徑，降低炎癥因子表達(dá)，發(fā)揮抗炎止痛、活血化瘀的作用。

4.2 甘油磷脂代謝

溶血磷脂酰膽堿（lysophosphatidylcholine，LPC）是由甘油磷脂類化合物經(jīng)磷酸酯酶A2 水解得到的主要產(chǎn)物之一，在細(xì)胞增殖和炎癥反應(yīng)中均起著重要作用。LPC 與G 蛋白偶聯(lián)受體結(jié)合可誘導(dǎo)T 淋巴細(xì)和巨噬細(xì)胞的遷移，促進(jìn)致炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，誘導(dǎo)氧化應(yīng)激，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，從而聚集炎癥[17]。研究表明，在RA 的發(fā)病機(jī)制中，脂質(zhì)介質(zhì)起著至關(guān)重要的作用，LPC 主要參與調(diào)節(jié)免疫、誘導(dǎo)致炎因子的產(chǎn)生，促進(jìn)炎癥反應(yīng)，其中LysoPC(O-18:0/0:0) 表現(xiàn)出一定的致炎作用[18-19]。本研究發(fā)現(xiàn)，在RA 大鼠血清中LysoPC(O-18:0/0:0) 含量顯著升高，經(jīng)痹祺膠囊干預(yù)后顯著降低，可見痹祺膠囊可通過調(diào)控甘油磷脂代謝途徑，抑制LPC 的代謝生成，從而發(fā)揮抗炎作用。

4.3 氨基酸代謝

氨基酸代謝途徑紊亂與滑膜炎癥反應(yīng)密切相關(guān)。L-苯丙氨酸可以在苯丙氨酸羥化酶作用下生成酪氨酸；酪氨酸也是合成兒茶酚胺的前體，其可在酪氨酸羥化酶、巴胺羥化酶等多種酶的催化作用下生成兒茶酚胺[20-21]。兒茶酚胺與免疫細(xì)胞表面受體結(jié)合，抑制細(xì)胞免疫和體液免疫，與β 腎上腺素能受體結(jié)合可發(fā)揮抗炎效應(yīng)[22]。在RA 中，淋巴細(xì)胞的內(nèi)源性兒茶酚胺具有抑制輔助性T 細(xì)胞17（T helper cell 17，Th17）/調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞（regulatory T cells，Treg）失衡、促進(jìn)Th1 細(xì)胞向Th2 細(xì)胞方向分化，減輕關(guān)節(jié)炎癥及骨損傷的作用[23-24]。本研究發(fā)現(xiàn)在RA 大鼠血清中L-苯丙氨酸含量顯著增加，此外其下游代謝物馬尿酸和二甲基馬尿酸含量明顯升高，由此可推測L-苯丙氨酸-酪氨酸-兒茶酚胺代謝途徑可能受到阻礙。經(jīng)痹祺膠囊干預(yù)后，L-苯丙氨酸、馬尿酸和二甲基馬尿酸含量顯著回調(diào)，可能會使免疫系統(tǒng)發(fā)生調(diào)節(jié)改變。

研究表明，在RA 的關(guān)節(jié)滑液中的谷氨酸濃度與關(guān)節(jié)腫脹程度、骨侵蝕及痛覺的敏感度密切相關(guān)，其能刺激滑膜成纖維細(xì)胞的增殖，破壞關(guān)節(jié)軟骨，同時引起巨噬細(xì)胞釋放多種細(xì)胞因子促進(jìn)炎癥反應(yīng)[25-26]。同時谷氨酸會參與脫氫抗壞血酸的轉(zhuǎn)運(yùn)，其在RA 患者血清中濃度顯著升高，可能反映了RA 中維生素的抗氧化和清除自由基活性增加，與關(guān)節(jié)炎癥程度有關(guān)[27-28]。谷氨酸能被谷氨酰胺合成酶酰胺化為谷氨酰胺，或經(jīng)脫氨基轉(zhuǎn)化為α-酮戊二酸[29]。本研究發(fā)現(xiàn)，在RA 大鼠血清中，α-酮戊二酸含量顯著下降，痹祺膠囊干預(yù)后顯著回調(diào)，表明痹祺膠囊通過調(diào)節(jié)谷氨酸代謝途徑緩解炎癥反應(yīng)，從而抑制滑膜細(xì)胞增殖及軟骨破壞。

研究發(fā)現(xiàn)RA 患者的血清、軟骨組織和滑膜細(xì)胞中誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）和NO 呈現(xiàn)高表達(dá)，精氨酸在體內(nèi)代謝主要是在NOS 的催化下代謝產(chǎn)生NO，可刺激T 淋巴細(xì)胞的增生并釋放細(xì)胞因子，促進(jìn)炎癥發(fā)展[30-31]。本研究發(fā)現(xiàn)在RA 大鼠血清中L-精氨酸含量顯著下降，經(jīng)痹祺膠囊給藥后其含量顯著回升，表明可通過調(diào)節(jié)精氨酸代謝途徑抑制NO 生成，發(fā)揮抗炎作用。

4.4 三羧酸循環(huán)

三羧酸循環(huán)作為有氧代謝過程的中心代謝途徑，是機(jī)體獲得能量的主要方式，是糖類、脂類、氨基酸的代謝聯(lián)系的樞紐和最終代謝通路。三羧酸循環(huán)過程中相關(guān)的中間代謝物與酶參與炎癥及免疫調(diào)節(jié)，與多種人類疾病相關(guān)[32-33]。研究發(fā)現(xiàn)RA 患者體內(nèi)三羧酸循環(huán)的中間產(chǎn)物α-酮戊二酸、蘋果酸和檸檬酸會降低[34]。α-酮戊二酸能夠增加M2/M1巨噬細(xì)胞極化的比例，發(fā)揮抗炎作用[35-36]。α-酮戊二酸、蘋果酸等含量降低，意味著RA 患者的有氧代謝受阻，而糖降解途徑增強(qiáng)，進(jìn)一步促進(jìn)滑膜細(xì)胞的快速增殖[37]。同時，三羧酸循環(huán)受阻后也會引發(fā)氧化應(yīng)激，RA 患者滑膜組織缺氧的狀態(tài)會刺激自身免疫組織活化以及滑膜細(xì)胞的分化，同時引起炎癥及氧化損傷[38]。本研究發(fā)現(xiàn)，模型組中α-酮戊二酸和蘋果酸水平顯著下降，說明RA 模型中三羧酸循環(huán)途徑受阻，經(jīng)痹祺膠囊治療后，α-酮戊二酸和蘋果酸顯著回調(diào)，表明其可通過干預(yù)三羧酸循環(huán)，調(diào)節(jié)糖類的有氧代謝途徑，進(jìn)而發(fā)揮抗炎、抑制滑膜增殖及氧化損傷作用，最終實現(xiàn)對RA 的治療作用。

綜上分析，痹祺膠囊可通過調(diào)節(jié)花生四烯酸代謝、甘油磷脂代謝、氨基酸代謝（L-苯丙氨酸、谷氨酸、精氨酸）、三羧酸循環(huán)能量代謝等代謝途徑，改善內(nèi)源性代謝物的水平，在機(jī)體供能、抗炎及免疫調(diào)節(jié)過程中發(fā)揮作用，從而達(dá)到對RA 的治療效果。本研究從代謝組學(xué)的角度篩選了痹祺膠囊治療RA 的潛在生物標(biāo)志物，解析了其作用機(jī)制，為進(jìn)一步機(jī)制研究奠定基礎(chǔ)，同時也為痹祺膠囊的臨床合理用藥提供科學(xué)依據(jù)。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突