沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療高血壓有效性與安全性的Meta分析

談曉東，董 赟，徐 辰，唐 虹

1. 無(wú)錫市中醫(yī)醫(yī)院心血管科（江蘇無(wú)錫 214072）

2. 無(wú)錫市中醫(yī)醫(yī)院病理科（江蘇無(wú)錫 214072）

3. 無(wú)錫市中醫(yī)醫(yī)院檢驗(yàn)科（江蘇無(wú)錫 214072）

全球范圍內(nèi)，高血壓造成的疾病負(fù)擔(dān)逐漸加重。在我國(guó)，高血壓患病率呈上升趨勢(shì)，盡管近些年其知曉率（51.6%）、治療率（45.8%）及控制率（16.8%）也顯著上升，但總體仍處于較低水平[1]。一項(xiàng)包括全球142 042 名參與者的前瞻性城鄉(xiāng)流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，40.8%參與者患有高血壓，其中男性患病率（41.4%）顯著高于女性（37.7%）[2]。

沙庫(kù)巴曲纈沙坦是心血管領(lǐng)域首個(gè)雙活性物質(zhì)的共晶體，由腦啡肽酶（neprilysin, NEP）抑制劑沙庫(kù)巴曲和血管緊張素受體阻滯劑（angiotensin receptor blockers, ARB）纈沙坦按摩爾比1 ∶ 1 組成的新型單一共晶體，前者具有降壓及器官保護(hù)的作用，主要機(jī)制是抑制腦啡肽酶，維持體內(nèi)利尿鈉肽水平，后者則通過(guò)抑制Ang Ⅱ 1 型受體（angiotensin Ⅱ type 1 receptor, AT1R），抑制醛固酮的釋放，調(diào)節(jié)腎臟對(duì)鈉的重吸收。多項(xiàng)研究表明沙庫(kù)巴曲纈沙坦對(duì)于治療高血壓，尤其是頑固性高血壓或合并心血管疾病的患者，具有較好的降壓療效[3-7]，但其相比于傳統(tǒng)降壓藥物的效應(yīng)規(guī)律和優(yōu)勢(shì)尚不明確。本研究旨在系統(tǒng)評(píng)價(jià)沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療高血壓的有效性與安全性。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

①研究類型：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。②研究對(duì)象：符合國(guó)內(nèi)外權(quán)威指南規(guī)定的高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)，在未使用降壓藥物的情況下, 收縮壓（systolic blood pressure, SBP）≥140 mmHg 和 (或) 舒張壓（diastolic blood pressure, DBP）≥90 mmHg[8-9]；年齡、性別、病程、種族和國(guó)籍不限。③干預(yù)措施：試驗(yàn)組采用沙庫(kù)巴曲纈沙坦或沙庫(kù)巴曲纈沙坦結(jié)合基礎(chǔ)治療，對(duì)照組采用安慰劑或其他常規(guī)降壓藥物或與試驗(yàn)組相同的基礎(chǔ)治療?？紤]我國(guó)的應(yīng)用環(huán)境，沙庫(kù)巴曲纈沙坦起始劑量為200 mg，本研究?jī)H納入應(yīng)用200 mg 劑量的文獻(xiàn)。④結(jié)局指標(biāo)：血壓變化值，血壓變化值=治療后血壓值－基線血壓值，數(shù)值為負(fù)數(shù)提示治療后血e 壓下降；血壓達(dá)標(biāo)率，血壓達(dá)標(biāo)是指治療后SBP ＜140 mmHg且DBP ＜90 mmHg，血壓達(dá)標(biāo)率=（血壓達(dá)標(biāo)人數(shù)/總?cè)藬?shù)）×100% ；治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①非中文或英文文獻(xiàn)；②重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)；③無(wú)法獲取全文及完整數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；④比較不同劑量沙庫(kù)巴曲纈沙坦的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、PubMed、The Cochrane Library、Embase、Web of Science，搜集自建庫(kù)至2023 年8 月1 日有關(guān)沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療高血壓的文獻(xiàn)。采用主題詞與自由詞相結(jié)合的檢索方式，并依據(jù)各數(shù)據(jù)庫(kù)特點(diǎn)微調(diào)。中文檢索詞包括沙庫(kù)巴曲纈沙坦、高血壓，英文檢索詞包括sacubitrilvalsartan、hypertension、high blood pressure。同時(shí)，追溯納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，以補(bǔ)充相關(guān)文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

由2 名研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，使用預(yù)標(biāo)準(zhǔn)化信息提取表提取資料，如有爭(zhēng)議通過(guò)討論或咨詢第三方專家解決。資料提取內(nèi)容包括：①納入研究的基本信息，如作者、發(fā)表年份、國(guó)家等；②研究對(duì)象的基線特征；③干預(yù)措施；④擬分析的結(jié)局指標(biāo)及其數(shù)據(jù)；⑤偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)要素。

1.4 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

采用Cochrane 手冊(cè)5.1.0 推薦的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具[10]。由2 名研究者獨(dú)立評(píng)價(jià)納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，爭(zhēng)議處通過(guò)討論或咨詢第三方專家解決。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析

采用RevMan 5.3 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料采用均數(shù)差（mean difference, MD）為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量，二分類變量采用相對(duì)危險(xiǎn)度（relative risk, RR），計(jì)算95%可信區(qū)間（confidence interval, CI）。納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)（檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.1），結(jié)合I2值定量判斷統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性大小[11]。若各研究結(jié)果間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析；若各研究結(jié)果間存在異質(zhì)性，則進(jìn)一步分析異質(zhì)性來(lái)源，在排除明顯臨床異質(zhì)性影響后，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。Meta 分析的檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。明顯的臨床異質(zhì)性采用亞組分析或敏感性分析等方法處理或僅進(jìn)行描述性分析。根據(jù)臨床異質(zhì)性，將具有明顯臨床異質(zhì)性的研究逐一剔除，觀察合并效應(yīng)量及異質(zhì)性的變化進(jìn)行敏感性分析。采用漏斗圖分析發(fā)表偏倚[12]。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

檢索共獲得文獻(xiàn)693 篇，經(jīng)逐步篩選，最終納入10 篇文獻(xiàn)[5-6,13-20]，文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Figure 1. Flowchart of literature screening

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征及偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果

納入的10 篇文獻(xiàn)分別為來(lái)自日本、中國(guó)、泰國(guó)、德國(guó)和美國(guó)的研究，包括患者4 103 例，其中試驗(yàn)組2 061 例、對(duì)照組2 042 例，治療時(shí)間最短為8 周、最長(zhǎng)為14 周。6 項(xiàng)研究為多臂研究[5,13-15,17,20]，比較了不同劑量沙庫(kù)巴曲纈沙坦和共同對(duì)照的療效；2 項(xiàng)研究從200 mg 的常規(guī)劑量逐漸調(diào)整到400 mg 的最大劑量[6,18]；1 項(xiàng)研究使用安慰劑對(duì)照[13]；4 項(xiàng)研究報(bào)道了血壓達(dá)標(biāo)情況[5,14,16-17]；8 項(xiàng)研究報(bào)道了用藥后的不良反應(yīng)[5,13-18,20]，見(jiàn)表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征Table 1. Basic characteristics of included studies

納入的10 項(xiàng)研究均采用了隨機(jī)分組的方法，3 項(xiàng)研究提及分配隱藏的操作[6,17,19]，僅2 項(xiàng)研究未清楚說(shuō)明雙盲的執(zhí)行[18-19]，見(jiàn)圖2。

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估圖Figure 2. Risk of bias assessment

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 血壓變化值

所有研究均報(bào)道了治療前后的血壓情況。經(jīng)合并分析，沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療前后的降壓效應(yīng)與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 [SBP：MD=6.26，95%CI（4.10，8.42），P＜0.001；DBP：MD=4.06，95%CI（1.78，6.34），P＜0.001]，見(jiàn)圖3-A。

圖3 納入研究的森林圖Figure 3. Forest plot of included studies

2.3.2 血壓達(dá)標(biāo)率

4 項(xiàng)研究[5,14,16-17]報(bào)道了治療后的血壓達(dá)標(biāo)率。合并結(jié)果顯示，沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療試驗(yàn)組與對(duì)照組的血壓達(dá)標(biāo)率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.22，95%CI（1.08，1.38），P=0.002]，見(jiàn)圖3-B。

2.3.3 安全性

8 項(xiàng)研究[5,13-18,20]報(bào)道了沙庫(kù)巴曲纈沙坦應(yīng)用后的不良反應(yīng)，主要為胃腸道反應(yīng)、低血壓、血管性水腫等。試驗(yàn)組與對(duì)照組的不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 [RR=1.04，95%CI（0.94，1.14），P＞0.05]。

2.4 敏感性分析

對(duì)兩項(xiàng)劑量調(diào)整的研究做敏感性分析[6,18]，結(jié)果見(jiàn)表2。分別剔除兩項(xiàng)研究后，異質(zhì)性變化不明顯，結(jié)果穩(wěn)定性較好，提示兩項(xiàng)劑量調(diào)整的研究不是引起異質(zhì)性的主要來(lái)源。與對(duì)照組相比，試驗(yàn)組采用沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療后血壓變化差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)論穩(wěn)定性較好。

表2 敏感性分析結(jié)果Table 2. Results of sensitivity analysis

2.5 發(fā)表偏倚

納入研究的血壓變化值漏斗圖呈不對(duì)稱分布，提示存在發(fā)表偏倚的風(fēng)險(xiǎn)，見(jiàn)圖4。

圖4 治療前后血壓變化值的漏斗圖Figure 4. Funnel plot of blood pressure change values before and after treatment

3 討論

沙庫(kù)巴曲纈沙坦由沙庫(kù)巴曲與纈沙坦以摩爾比例1 ∶ 1 結(jié)合而成，沙庫(kù)巴曲可抑制NEP，阻止利鈉肽的降解，維持其利尿利鈉及抗交感神經(jīng)的效應(yīng)[21]。但高血壓患者NEP 被抑制后，腎素-血管緊張素系統(tǒng)（renin-angiotensin system, RAS）會(huì)代償性激活，與沙庫(kù)巴曲本身的效應(yīng)產(chǎn)生拮抗，導(dǎo)致療效降低；與ARB 纈沙坦聯(lián)用，可以避免RAS 代償性激活，從而與沙庫(kù)巴曲起到協(xié)同降壓作用。藥效發(fā)揮的同步性則由兩者結(jié)合構(gòu)成共晶結(jié)構(gòu)所保障[22]。現(xiàn)有指南認(rèn)為，沙庫(kù)巴曲纈沙坦是治療高血壓合并左心室肥厚、輕度腎功能不全、心力衰竭、腎臟損害/蛋白尿的首選藥物之一[22]。多項(xiàng)研究證明，除顯著的降壓作用外，沙庫(kù)巴曲纈沙坦對(duì)心臟、腎臟、血管等靶器官也具有保護(hù)作用[6,15,23]。沙庫(kù)巴曲纈沙坦有受基線血壓水平影響的劑量依賴性降壓效果，使用400 mg 劑量可能有降壓以外的靶器官保護(hù)作用[24]。但是上市十余年來(lái)，沙庫(kù)巴曲纈沙坦主要應(yīng)用于心力衰竭相關(guān)病證，針對(duì)高血壓的臨床研究較少，其有效性與安全性仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。

本研究Meta 分析結(jié)果顯示，沙庫(kù)巴曲纈沙坦能夠有效降低原發(fā)性高血壓患者的SBP 和DBP，且與現(xiàn)有ARB 類藥物比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但結(jié)合合并效應(yīng)量的95%CI 來(lái)看，其效應(yīng)差異的臨床意義有限（SBP 變化值＜15 mmHg，DBP 變化值＜10 mmHg），說(shuō)明沙庫(kù)巴曲纈沙坦與現(xiàn)有的ARB 類制劑的降壓效應(yīng)無(wú)明顯臨床差異。而沙庫(kù)巴纈沙坦治療后的血壓達(dá)標(biāo)率是現(xiàn)有ARB 制劑的1.22 倍，根據(jù)需治療數(shù)（number need to treat,NNT）的統(tǒng)計(jì)學(xué)定義[25]，相對(duì)于ARB 制劑，沙庫(kù)巴曲纈沙坦的NNT 為12 [95%CI（8，22）]，說(shuō)明沙庫(kù)巴曲纈沙坦在提高血壓達(dá)標(biāo)率方面更有優(yōu)勢(shì)。在安全性方面，現(xiàn)有文獻(xiàn)暫未報(bào)道沙庫(kù)巴曲纈沙坦出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，且與ARB 制劑的不良反應(yīng)發(fā)生率比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，說(shuō)明沙庫(kù)巴曲纈沙坦的安全性較好。

目前已有同類Meta 分析發(fā)表[26-27]，但本研究納入了更全面的文獻(xiàn)，使得合并結(jié)果具有更好的時(shí)效性。相較于鄭麗等[26]的研究，本研究納入了更多的文獻(xiàn)，涉及的患者與國(guó)家更廣，具有較好的臨床參考意義；相較于郭嬌等[27]的研究，本研究納入的試驗(yàn)組措施，還包括沙庫(kù)巴曲纈沙坦與常規(guī)藥物的聯(lián)合使用。

本研究存在一定局限性：一是由于納入的原始研究存在一定異質(zhì)性，本研究結(jié)果存在一定的偏倚風(fēng)險(xiǎn)；二是對(duì)于多臂研究，本研究?jī)H納入了常規(guī)劑量200 mg 的試驗(yàn)組，對(duì)研究結(jié)果的完整性有一定的影響；三是納入研究的對(duì)照藥物主要為奧美沙坦和纈沙坦，并未涉及其他降壓藥物，可能導(dǎo)致本研究結(jié)果的外推性降低，形成的證據(jù)質(zhì)量較低。

綜上，沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療高血壓療效顯著，安全性較好，可考慮作為原發(fā)性高血壓的臨床治療藥物。受納入研究數(shù)量和質(zhì)量的限制，上述結(jié)論尚待更多高質(zhì)量研究加以驗(yàn)證。