維生素D在妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥患者血清和臍帶血的水平及其與總膽汁酸的相關(guān)性研究

邱玉梅?廖利瓊?劉洋?張曉云

【摘要】目的 評(píng)估維生素D在妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥（ICP） 患者的變化水平，并分析其與總膽汁酸的相關(guān)性。方法 選擇60例孕婦，其中30例ICP孕婦為ICP組，另30例正常孕婦為正常組，收集2組孕婦的人口學(xué)特征、圍產(chǎn)期資料，檢測(cè)其血清總膽汁酸（TBA）濃度、肝功能、總膽固醇、甘油三酯及血清25-羥維生素D［25（OH）D］水平，并進(jìn)行相關(guān)性分析。結(jié)果 2組孕婦的受孕年齡、BMI、ALT、AST、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均> 0.05），且新生兒5 min阿普加評(píng)分均為10分。ICP組孕婦分娩孕周小于正常組，新生兒出生體質(zhì)量也低于正常組（P均< 0.05）。ICP組孕婦血清25（OH）D為（24.84±1.88）μg/L，低于正常組孕婦的（31.72±2.39）μg/L（P < 0.05）。ICP組孕婦臍靜脈血25（OH）D為（13.61±1.24）μg/L，也低于正常組孕婦的（21.96±2.69）μg/L（P < 0.01）。2組孕婦的臍靜脈血25（OH）D水平均與血清25（OH）D水平呈正相關(guān)（正常組r=0.763，P < 0.001；ICP組r=0.726，P <

0.001）。ICP組孕婦血清25（OH）D水平與TBA水平呈負(fù)相關(guān)（r=-0.692，P<0.001），正常組孕婦血清25（OH）D 水平和TBA水平無(wú)關(guān)（P > 0.05）。2組孕婦的血清總膽固醇、甘油三酯水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。結(jié)論 ICP孕婦血清和臍靜脈血維生素D水平均低于正常孕婦，這可能與ICP患者的高TBA有關(guān)；對(duì)于ICP孕婦可考慮適當(dāng)增加維生素D的補(bǔ)充劑量，以促進(jìn)胎兒的宮內(nèi)發(fā)育。

【關(guān)鍵詞】妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥；維生素D；總膽汁酸；臍靜脈血；相關(guān)性

Vitamin D levels in serum and umbilical cord blood and its correlation with total bile acids in patients with intrahepatic cholestasis of pregnancy Qiu Yumei△， Liao Liqiong， Liu Yang， Zhang Xiaoyun.△Department of Gastroenterology， He Xian Memorial Hospital Affiliated to Southern Medical University， Guangzhou 511400， China

Corresponding author， Qiu Yumei， E-mail： pyhxqym2023@163.com

【Abstract】Objective To evaluate the changes in vitamin D levels in patients with intrahepatic cholestasis of pregnancy （ICP） and to analyze the correlation between vitamin D and total bile acids （TBA） levels. Methods A total of 60 pregnant women were selected （30 in the normal group and 30 in the ICP group） . Demographic characteristics and perinatal data were recorded and collected. Serum TBA concentration， liver function， total cholesterol， triglyceride and serum 25 （OH） D levels were measured. Results No significant differences were observed in maternal age at pregnancy， body mass index （BMI）， ALT， AST， γ-glutamyltransferase levels between two groups （all P > 0.05） . The Apgar scores at 5 minutes of all newborn infants were 10. In the ICP group， the gestational age of pregnant women was younger and the birth weight of newborn infants was lower compared with those in normal group （both P < 0.05） . Serum 25 （OH） D level was （24.84±1.88） μg/L in the ICP group， lower than （31.72±2.39） μg/L

in the normal group （P < 0.05） . In the ICP group， 25 （OH） D level in the umbilical vein blood was （13.61±1.24） μg/L， lower compared with （21.96±2.69） μg/L in the normal group （P < 0.01） . The 25 （OH） D level in the umbilical vein blood was positively correlated with serum 25 （OH） D level in pregnant women in both groups （normal group： r=0.763， P < 0.001； ICP group： r=0.726， P <

0.001）. In the ICP group， serum 25 （OH） D level was negatively correlated with TBA level in the ICP group （r=-0.692， P < 0.001）. There was no correlation between serum 25 （OH） D and TBA levels in normal pregnant women （P > 0.05） . There was no significant differences in serum total cholesterol and triglyceride levels between two groups （both P > 0.05） . Conclusions The vitamin D levels in serum and umbilical vein blood of pregnant women in the ICP group are lower than those of normal pregnant women， which may be related to high TBA level in ICP patients. For ICP pregnant women， supplemental dose of vitamin D may be appropriately increased to promote intrauterine development.

【Key words】Intrahepatic cholestasis of pregnancy； Vitamin D； Total bile acid； Umbilical vein blood； Correlation

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥（ICP）是最常見(jiàn)的妊娠相關(guān)性肝臟疾病，其發(fā)病率在我國(guó)有上升趨勢(shì)，高達(dá)3.81%～6.06%［1-3］。ICP臨床上以皮膚瘙癢和（或）總膽汁酸（TBA）升高為特征，可造成不良的圍產(chǎn)結(jié)局［4］。ICP的發(fā)病機(jī)制可能與膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)、調(diào)節(jié)機(jī)制密切相關(guān)［5］。膽汁酸淤積可引致肝細(xì)胞損傷，脂質(zhì)代謝失調(diào)，膽汁排泄障礙，腸道內(nèi)膽汁減少，影響腸道的消化和吸收功能［6］。膽汁酸也是脂溶性維生素在腸道溶解、消化和吸收所需的重要物質(zhì)之一。ICP患者的膽汁排泄障礙可能影響包括維生素D在內(nèi)的多種脂溶性維生素吸收。近年Sarker等［7］報(bào)道了一例ICP患者繼發(fā)嚴(yán)重的脂溶性維生素缺乏，說(shuō)明ICP與脂溶性維生素可能有關(guān)。維生素D在胎兒生長(zhǎng)發(fā)育、胎盤(pán)功能維持等方面可能發(fā)揮重要作用［8］。有關(guān)ICP孕婦是否存在維生素D缺乏，目前筆者尚未查及相關(guān)報(bào)道。為此，本研究在補(bǔ)充維生素D的基礎(chǔ)上，同時(shí)檢測(cè) ICP患者血清與臍靜脈血25-羥維生素D［25（OH）D］水平，并與正常孕婦進(jìn)行比較，了解ICP患者是否存在維生素D缺乏，并分析其與TBA的相關(guān)性，探討其可能機(jī)制。

對(duì)象與方法

一、樣本量估算

本研究為觀察性研究，將研究對(duì)象分為正常組和ICP組，比較2組均數(shù)的差異。根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)和預(yù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，廣州地區(qū)正常組孕婦血清25（OH）D

為（27.0±8.0）μg/L［9-11］。預(yù)計(jì)ICP組孕婦血清

25（OH）D均值為17 μg/L，設(shè)雙側(cè)α=0.01、β=0.10，根據(jù)公式N=計(jì)算得到樣本量至少為19例/組，考慮失訪以及拒訪等情況，最終樣本量至少為30例/組，擬總計(jì)至少納入60例研究對(duì)象。

二、研究對(duì)象

選擇2020年8月至2023年3月在我院定期產(chǎn)檢并住院分娩的單胎妊娠孕婦。ICP組均符合 《妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診療指南（2015）》的診斷標(biāo)準(zhǔn)：妊娠中晚期出現(xiàn)的血清TBA升高（TBA>

10 μmol/L），伴或不伴皮膚瘙癢、轉(zhuǎn)氨酶升高，排除非膽汁引起的皮膚瘙癢以及其他引起肝功能異常，分娩后瘙癢癥狀消失，肝功能恢復(fù)正常［12］。正常組納入標(biāo)準(zhǔn)：TBA<10 μmol/L，妊娠期間無(wú)發(fā)生妊娠并發(fā)癥。2組孕婦均排除肝膽胰疾病、甲狀旁腺疾病、胃腸道疾病和合并其他內(nèi)外科疾病等；長(zhǎng)期居住在珠三角地區(qū)，均為自然受孕、單胎妊娠，均每日口服復(fù)合性維生素1片（愛(ài)樂(lè)維，含125 mg鈣+12.5 μg維生素D3）。本院有多種復(fù)合維生素，為保持研究的同質(zhì)性，選擇服用愛(ài)樂(lè)維的孕婦入組，不涉及利益相關(guān)。所有入組孕婦均對(duì)研究知情且自愿參加本研究，已簽署知情同意書(shū)。本研究已通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批件號(hào)：2019052013）。

三、研究方法

記錄2組孕婦一般情況，收集其圍產(chǎn)期資料，包括受孕年齡、BMI、分娩孕周、分娩方式、羊水胎糞染色、新生兒出生體質(zhì)量和5 min阿普加評(píng)分等資料。于清晨無(wú)菌操作下抽取2組孕婦空腹肘靜脈血2 mL，孕婦分娩時(shí)抽取臍靜脈血2 mL，避光袋運(yùn)送、保存，以3 000 r/min離心10 min后，提取上清液至-20℃冰箱保存待測(cè)。應(yīng)用Waters Xevo TQD三重四極桿質(zhì)譜檢測(cè)25（OH）D［13］。使用循環(huán)酶法根據(jù)日立7600全自動(dòng)生化分析儀的作業(yè)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)TBA、ALT、AST、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（GGT）、總膽固醇、甘油三酯等指標(biāo)水平。

四、參考標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)我國(guó)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)和美國(guó)臨床內(nèi)分泌學(xué)家協(xié)會(huì)等指南相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)診斷維生素D缺乏［10， 14-15］。成人參照標(biāo)準(zhǔn)：血清25（OH）D≤10.00 μg/L為維生素D嚴(yán)重缺乏，10.01～20.00 μg/L為缺乏，20.01～30.00 μg/L為不足，30.01～100.00 μg/L為正常，≥100.01 μg/L為過(guò)量。1歲以下兒童參照標(biāo)準(zhǔn)：25（OH）D濃度≤5.00 μg/L為維生素D嚴(yán)重缺乏，5.01～15.00 μg/L為缺乏，15.01～20.00 μg/L為不足，20.01～100.00 μg/L為正常，≥100.01 μg/L為過(guò)量。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

使用SPSS 20.0處理數(shù)據(jù)。近似服從正態(tài)分布的定量資料以表示，組間比較采用t驗(yàn)檢。對(duì)2組孕婦25（OH）D和TBA、臍靜脈血25（OH）D

和孕婦25（OH）D水平、孕婦總膽固醇和TBA水平、甘油三酯和TBA水平進(jìn)行Pearson相關(guān)分析。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

結(jié)果

一、ICP組和正常組的人口學(xué)特征和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較

共納入60例孕婦，其中ICP組30例、正常組30例。2組孕婦的受孕年齡、BMI、ALT、AST、GGT比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均> 0.05），且新生兒5 min阿普加評(píng)分均為10分，無(wú)羊水胎糞染色。ICP組孕婦分娩孕周小于正常組，新生兒出生體質(zhì)量也低于正常組（P均< 0.05）。見(jiàn)表1。

二、ICP組和正常組孕婦血清TBA水平和

25（OH）D水平的比較及相關(guān)性分析

ICP組孕婦血清TBA為（45.24±6.21）μmol/L，正常組孕婦血清TBA為（4.41±0.53）μmol/L，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.001），見(jiàn)圖1A。正常組孕婦血清25（OH）D為（31.72±2.39）μg/L，屬于維生素D正常水平；ICP組孕婦血清25（OH）D為（24.84±1.88）μg/L，屬維生素D不足水平，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），見(jiàn)圖1B。正常組孕婦血清25（OH）D 水平和TBA水平無(wú)關(guān)（P >

0.05），見(jiàn)圖1C；ICP組孕婦血清25（OH）D水平和TBA水平呈負(fù)相關(guān)（r=-0.692，P < 0.001），見(jiàn)

圖1D。

三、ICP組和正常組孕婦臍靜脈血25（OH）D

水平及其與血清25（OH）D水平的相關(guān)性分析

符合本研究條件的60例孕婦中 ，經(jīng)其同意獲得合格的臍靜脈血標(biāo)本共38例（正常組19例、ICP組19例）。正常組臍靜脈血25（OH）D為（21.96±

2.69）μg/L，屬于維生素D正常水平；ICP組臍靜脈血25（OH）D為（13.61±1.24）μg/L，屬維生素D缺乏，組間臍靜脈血25（OH）D水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.01），見(jiàn)圖2A；2組臍靜脈血25（OH）D水平均與孕婦血清25（OH）D

水平呈正相關(guān)（正常組r=0.763，P < 0.001；ICP組r=0.726，P < 0.001），見(jiàn)圖2B、C。

四、ICP組和正常組孕婦總膽固醇、甘油三酯水平的比較及其與TBA的相關(guān)性分析

正常組孕婦血清總膽固醇水平為（5.91±

0.22）mmol/L，ICP組孕婦血清總膽固醇水平為（5.92±0.27）mmol/L，組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）；總膽固醇水平和TBA水平無(wú)關(guān)（r=0.050，P > 0.05），見(jiàn)圖3A、B。正常組孕婦血清甘油三酯水平為（2.75±0.18）mmol/L，ICP組孕婦血清甘油三酯水平為（2.62±0.22）mmol/L，組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），且甘油三酯和TBA無(wú)線性相關(guān)（r=0.045，P > 0.05），見(jiàn)圖3C、D。

討論

25（OH）D是體內(nèi)維生素D狀態(tài)的主要儲(chǔ)存和循環(huán)形式。根據(jù)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)和美國(guó)臨床內(nèi)分泌學(xué)家協(xié)會(huì)等指南，成人維生素D水平的診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：血清25（OH）D≤10.00 μg/L為嚴(yán)重缺乏，10.01～20.00 μg/L為缺乏，20.01～30.00 μg/L為不足，30.01～100.00 μg/L為正常，≥100.01 μg/mL為過(guò)

量［10， 14］。由于血容量的增加和胎兒的快速發(fā)育，孕婦較普通人群更容易出現(xiàn)維生素和礦物質(zhì)的缺乏。日照和飲食習(xí)慣也會(huì)影響維生素D水平，因此孕婦維生素D缺乏的發(fā)病率有種族和地理位置的差異［14］。本研究中，2組孕婦均長(zhǎng)期在珠三角地區(qū)生活，飲食生活習(xí)慣大致相同。在同時(shí)補(bǔ)充125 mg/d鈣+12.5 μg/d維生素D3的基礎(chǔ)上，正常組孕婦血清

25（OH）D平均水平在參考值范圍內(nèi)，而ICP組孕婦25（OH）D平均水平為24.84 μg/L，屬于維生素D不足。這結(jié)果提示，在125 mg/d鈣+12.5 μg/d

維生素D3補(bǔ)充下，ICP組孕婦的維生素D水平仍不足，與有關(guān)報(bào)道ICP孕婦的1，25（OH）2 D3

水平較低的結(jié)果相一致［11］。

本研究還顯示，2組孕婦臍靜脈血25（OH）D

水平均與血清25（OH）D水平呈正相關(guān)，提示胎兒的維生素D水平取決于孕婦的維生素D水平。在胎兒出生后的前6～8周，其維生素D狀態(tài)主要依賴(lài)于子宮內(nèi)的胎盤(pán)轉(zhuǎn)移［8］。孕婦基線維生素D狀態(tài)是需要考慮在內(nèi)的重要因素。根據(jù)1歲以下兒童維生素D水平的診斷標(biāo)準(zhǔn)，本研究中正常組臍靜脈血25（OH）D水平為（21.96±2.69）μg/L，屬于維生素D正常水平，而ICP組臍靜脈血25（OH）D為（13.61±1.24）μg/L，屬于維生素D缺乏水平［15］。這結(jié)果提示在孕婦口服125 mg/d鈣+12.5 μg/d維生素D3的基礎(chǔ)下，ICP組臍靜脈血維生素D水平仍缺乏。維生素D可通過(guò)和遍布大腸、心、腦、骨骼肌、胰島B細(xì)胞、單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞上的維生素D受體（VDR），參與胎兒生長(zhǎng)和發(fā)育的重要過(guò)程，維生素D缺乏可影響胎兒的生長(zhǎng)和發(fā)育［16-17］。本研究顯示，ICP組胎兒出生體質(zhì)量低于正常組胎兒，提示低25（OH）D水平可能影響胎兒的宮內(nèi)發(fā)育，但體質(zhì)量?jī)H為一項(xiàng)評(píng)價(jià)胎兒生長(zhǎng)發(fā)育指標(biāo)，尚需列入更多指標(biāo)進(jìn)一步評(píng)價(jià)。

眾所周知，膽汁酸是膳食脂質(zhì)和脂溶性維生素溶解、消化和吸收所必需的，膽汁淤積可導(dǎo)致膽汁酸進(jìn)入腸肝循環(huán)減少，膽汁酸分泌受損則會(huì)降低小腸對(duì)脂肪酸的乳化和吸收能力，最終導(dǎo)致脂溶性維生素的吸收減少。ICP分為輕度（10 μmol/L≤TBA<40 μmol/L）和重度（TBA≥

40 μmol/L）［12］。本研究中，正常組孕婦TBA為（4.41±

0.53）μmol/L，這時(shí)孕婦血清25（OH）D水平與TBA無(wú)關(guān)；當(dāng)TBA水平升高時(shí)，ICP組孕婦TBA為（45.24±6.21）μmol/L，其血清25（OH）D則與TBA呈負(fù)相關(guān)。這一結(jié)果說(shuō)明孕婦血清25（OH）D水平與ICP的嚴(yán)重程度有關(guān)。余超等［18］研究顯示，低25（OH）D水平與非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）患者肝臟纖維化風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)。還有研究表明，維生素D可能通過(guò)調(diào)節(jié)B淋巴細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞的功能來(lái)抑制和調(diào)節(jié)膽汁淤積過(guò)程中的促炎免疫反應(yīng)［19］。本研究中ICP組孕婦維生素D水平較正常組孕婦顯著降低，這結(jié)果和上述的研究結(jié)論一致。此外，膽汁酸結(jié)合的遺傳缺陷亦可導(dǎo)致脂溶性維生素缺乏，Setchell等［20］報(bào)道了10例膽汁酸偶聯(lián)缺陷患者的臨床、生化和分子特征，認(rèn)為膽汁酸在促進(jìn)脂肪吸收中發(fā)揮重要的作用。然而，本研究中2組孕婦的總膽固醇和甘油三酯水平相近，這提示ICP孕婦血清維生素D和脂質(zhì)水平變化可能存在更復(fù)雜的綜合性機(jī)制，如ICP孕婦妊娠期間腸道菌群的變化［21］。Sun等［22］持續(xù)監(jiān)測(cè)孕婦的脂質(zhì)譜，發(fā)現(xiàn)在臨床診斷為ICP之前，孕婦的LDL-C水平已升高。未來(lái)，需要更多大樣本研究探討維生素D、血脂在ICP患者中水平變化的具體機(jī)制及其對(duì)預(yù)后的影響。

綜上所述，在補(bǔ)充125 mg/d鈣+12.5 μg/d維生素D3的基礎(chǔ)上，同時(shí)評(píng)估ICP孕婦血清和臍靜脈血的維生素D水平。與正常組相比，ICP組孕婦血清維生素D水平不足，ICP組臍靜脈血維生素D缺乏，ICP組胎兒出生體質(zhì)量較正常組胎兒低，提示低水平的維生素D可能影響胎兒的宮內(nèi)發(fā)育。未來(lái)需開(kāi)展更大樣本量的病例對(duì)照研究，以評(píng)估ICP孕婦在妊娠期間是否需要增加維生素D的補(bǔ)充劑量，以及維生素D在疾病發(fā)病機(jī)制和預(yù)后中的作用。

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2023-06-25）

（本文編輯：林燕薇）