維生素D在自身免疫性疾病中的研究進展

王穎　蘇娟

【摘 要】 近年來，國內(nèi)外學者對維生素D的研究不斷深入，發(fā)現(xiàn)其不僅參與鈣、磷代謝，而且在免疫調(diào)節(jié)方面也發(fā)揮重要作用。鑒于維生素D在免疫調(diào)節(jié)中的作用，其在某些自身免疫性疾病如類風濕關節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征、貝赫切特病等疾病中的作用逐漸被發(fā)現(xiàn)。就維生素D在免疫調(diào)節(jié)方面的作用及其在自身免疫性疾病中的研究進展作一概述。

【關鍵詞】 維生素D；維生素D受體；自身免疫性疾?。痪C述

維生素D為脂溶性維生素，是固醇類衍生物，亦是機體必須營養(yǎng)素之一。1，25-（OH）2D3是其主要活性形式，機體主要通過自身合成及從食物中攝取獲得。

高等動物皮膚中7-脫氫膽固醇經(jīng)光化學反應轉(zhuǎn)化為維生素D3，而植物的麥角固醇經(jīng)日光照射后轉(zhuǎn)化為維生素D2。食物維生素D3/D2經(jīng)膽汁、小腸乳化作用吸收入血，由血漿α-球蛋白轉(zhuǎn)運至肝細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)及線粒體內(nèi)并在25-羥化酶作用下轉(zhuǎn)化為25-（OH）D3。后者經(jīng)血液循環(huán)到達腎近端小管上皮細胞線粒體內(nèi)，并在1-α羥化酶作用下轉(zhuǎn)化為1，25-（OH）2D3，見圖1。

維生素D受體（Vitamin D receptor，VDR）為親核受體，分為細胞膜受體（mVDR）和細胞核受體（nVDR）兩類。前者主要維持鈣磷代謝平衡，后者主要通過調(diào)節(jié)基因表達調(diào)控相應蛋白質(zhì)合成，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)等作用。絕大多數(shù)免疫細胞如單核/巨噬細胞，樹突狀細胞，中性粒細胞，活化T、B細胞等均表達VDR。維生素D通過與VDR結合發(fā)揮調(diào)節(jié)鈣磷代謝、免疫調(diào)節(jié)等作用，見圖1。

1 維生素D的免疫調(diào)節(jié)作用

1.1 維生素D與單核/巨噬細胞 維生素D可促進單核細胞分化為巨噬細胞，增強后者趨化、吞噬能力，誘導單核/巨噬細胞對微生物殺傷功能；抑制單核細胞向樹突狀細胞分化，間接抑制后者表面MHC-Ⅱ表達，抑制抗原提呈及初始T細胞活化。且為避免機體處于炎癥后期單核細胞表面TLR過度活化及嚴重炎性反應，維生素D可減少單核細胞表面TLR2、TLR4表達，使機體對病原相關模式分子反應處于較低狀態(tài)[1]。此外，維生素D還能誘導大鼠骨髓來源單核細胞形成破骨細胞[2]。維生素D不僅能增強單核/巨噬細胞趨化、吞噬、殺傷等功能，還可調(diào)節(jié)機體過度激活的免疫系統(tǒng)，此外還可誘導單核細胞分化為破骨細胞參與骨代謝過程。

1.2 維生素D與樹突狀細胞（dendritic cell，DC）

成熟DC可活化初始T淋巴細胞，啟動適應性免疫應答。維生素D能阻止幼稚DC向成熟DC分化，導致其下調(diào)MHC-Ⅱ分子、共刺激分子CD40、CD86及CD83表達[3]，使DC分泌Th1極化細胞因子白細胞介素-12（IL-12）及Th17極化細胞因子IL-23減少，分泌Treg細胞刺激因子IL-10增多，減少DC依賴性T細胞活化，誘導具有免疫耐受表型DC。維生素D可能通過調(diào)節(jié)DC分化及分泌細胞因子分子水平在誘導機體免疫耐受中發(fā)揮重要作用。

1.3 維生素D與中性粒細胞 維生素D可增強中性粒細胞的抗菌肽活性，以增強機體抵御病原體能力?？梢娋S生素D在增強中性粒細胞抗菌能力、促進后者發(fā)揮殺菌等免疫防御功能中起重要作用。

1.4 維生素D與T淋巴細胞 維生素D抑制Th1型細胞增殖，使其分泌IL-2、IFN-γ減少。維生素D還能通過增加Th2型細胞特異性轉(zhuǎn)錄因子GATA-3及cmaf表達，促進Th2型細胞因子IL-4、IL-6、IL-10分泌[4]，增強Th2型免疫反應，使Th1型免疫反應向Th2型偏移。此外，維生素D還可抑制Th17細胞分泌IL-17等促炎因子，抑制Th17細胞免疫反應[5]?？梢娋S生素D可通過調(diào)節(jié)T細胞不同亞群增殖、分泌影響免疫反應類型。

1.5 維生素D與B淋巴細胞 維生素D可抑制B淋巴細胞增殖、誘導其凋亡，進而抑制漿細胞生成，減少免疫球蛋白產(chǎn)生[6]。

2 維生素D在自身免疫性疾?。╝utoimmune disease，AID）中的作用

2.1 維生素D與類風濕關節(jié)炎（rheumatoid arthritis，

RA） RA是一種以滑膜炎為特征的AID免疫性疾病。RA患者血清中維生素D水平及外周血淋巴細胞VDR mRVA表達減少，且維生素D水平與DAS28、紅細胞沉降率、C-反應蛋白等疾病活動指標呈負相關[7-8]，增加維生素D攝入可延緩和預防RA發(fā)生發(fā)展。Gardner等[9]研究發(fā)現(xiàn)，1，25-（OH）2D3可通過抑制RA患者CD4+T淋巴細胞表面TCR以增強阿貝西普對CD4+T細胞活化的抑制作用。Feng等[10]發(fā)現(xiàn)，1，25-（OH）2D3

可顯著增加RA患者滑膜成纖維細胞MH7A中由IL-1β誘導的OPG/RANKL比率，減低細胞中由IL-1β誘導的IL-6及腫瘤壞死因子-α（TNF-α）mRNA水平及滑膜液中IL-6表達，在滑膜組織炎性環(huán)境下發(fā)揮抗炎作用，抑制炎癥誘導的破骨細胞形成。另有研究發(fā)現(xiàn)，1，25-（OH）2D3還可通過抑制RA患者細胞核轉(zhuǎn)錄因子-κB受體活化因子配體（RANKL）產(chǎn)生，抑制外周血單核細胞分泌與RANKL通路相關細胞因子TNF-α、IL-6、IL-17等，抑制骨侵蝕與破壞[11]。此外，補充維生素D對RA微血管功能改善亦有一定益處[12]。由此推測，維生素D/VDR通路在RA中可能通過抑制CD4+T活化以及減少炎性因子介導的骨破壞發(fā)揮重要作用。

2.2 維生素D與系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE） SLE存在細胞凋亡率增加，對凋亡細胞清除障礙，未被清除的凋亡物質(zhì)獲得免疫原性，攻擊免疫系統(tǒng)，破壞自身抗原耐受機制可能導致該病。Tabasi等[13]發(fā)現(xiàn)，維生素D可通過上調(diào)Bcl-2，下調(diào)Bax、FasL基因表達抑制SLE患者外周血單核細胞凋亡，減少單核細胞凋亡率。SLE患者普遍存在維生素D缺乏，且其水平與疾病活動度呈負相關[14]，補充維生素D可緩解病情。SLE誘導免疫耐受的調(diào)節(jié)性T細胞減少及輔助性T細胞增多。Terrier等[15]發(fā)現(xiàn)，補充維生素D可增加SLE患者調(diào)節(jié)性T細胞，減少Th1、Th17細胞水平，使抗ds-DNA抗體水平減低，推測維生素D可能通過抑制B細胞功能進而影響抗體產(chǎn)生。此外，SLE患者亦存在血管內(nèi)皮損傷及內(nèi)皮功能障礙。國外研究發(fā)現(xiàn)，補充維生素D可減少SLE患者因中性粒細胞胞外誘捕網(wǎng)形成引起的血管內(nèi)皮損傷，還可下調(diào)CXCL-10表達以增強骨髓血管形成細胞（MAC）血管形成能力，以改善SLE患者血管內(nèi)皮細胞功能[16-17]。維生素D在SLE中可能發(fā)揮抑制單核細胞凋亡、抑制B細胞功能、減少自身抗體生成，及改善內(nèi)皮細胞功能等作用，為SLE治療提供了新思路。

2.3 維生素D與原發(fā)性干燥綜合征（primary Sj?gren's syndrome，pSS） pSS女性患者維生素D缺乏較為明顯，維生素D缺乏是其危險因素之一[18]。Yoon等[19]發(fā)現(xiàn)，血清中維生素D減低與干眼癥相關。另有研究表明，維生素D缺乏的pSS患者易并發(fā)遠端腎小管酸中毒、低鉀血癥等疾病[20]。目前維生素D在pSS發(fā)病中如何發(fā)揮作用尚無相關報道，還有待進一步探究。補充維生素D可能為pSS治療提供一定幫助。

2.4 維生素D與貝赫切特?。˙ehcet's disease，

BD） BD發(fā)病進程中存在Th1、Th2免疫平衡失調(diào)，其中以Th1型免疫反應占優(yōu)勢，此外Th17細胞也參與了其發(fā)病。BD患者普遍存在維生素D缺乏[21]，研究表明，維生素D可通過DC抑制BD患者Th17、Th1型免疫反應[22]。此外，研究發(fā)現(xiàn)，BD患者疾病活動期單核細胞表面TLR2、TLR4表達水平升高[23]，且BD患者血清中維生素D水平與單核細胞表面TLR2、TLR4水平呈負相關，且維生素D缺乏的BD患者補充維生素D后其單核細胞表面TLR2、TLR4水平減低進而抑制促炎因子TNF-α合成，減緩病情。但Güng?r等[24]發(fā)現(xiàn)，BD患者血清中25（OH）D水平與患者內(nèi)皮細胞功能障礙情況呈負相關，且補充維生素D后其內(nèi)皮細胞功能改善，但單核細胞表面TLR2、TLR3水平于補充維生素D前后無差異。維生素D可能通過削弱Th1型免疫反應及Th17細胞功能以及改善血管內(nèi)皮細胞功能在BD中發(fā)揮重要作用。但其對BD患者單核細胞TLR水平的影響仍存在爭議，有待進一步探究。補充維生素D可能為BD治療提供新方向。

2.5 維生素D與銀屑病 銀屑病是一種以表皮角化過度伴角化不全，真皮乳頭毛細血管增生、擴張為特征的疾病。該病存在Th1/Th2細胞亞群分化失調(diào)[25]，且經(jīng)免疫偏移法將Th1細胞誘導偏移為Th2細胞可有效改善銀屑病癥狀。維生素D具有調(diào)節(jié)表皮細胞向終末期分化，抑制角化細胞增殖作用，且可促進Th2細胞的偏移，目前已應用于臨床治療銀屑病，在改善皮損及關節(jié)癥狀方面取得了一定療效。

2.6 維生素D與炎性腸病 炎性腸病包括潰瘍性結腸炎、克羅恩病，其病因及發(fā)病機制較復雜，主要涉及免疫、遺傳及環(huán)境等方面。其中，機體腸黏膜免疫系統(tǒng)功能異常在其發(fā)病中起重要作用。Hassan等[26]發(fā)現(xiàn)，95%炎性腸病患者存在維生素D缺乏。Meckel等[27]研究發(fā)現(xiàn)，潰瘍性結腸炎患者存在維生素D缺乏，且維生素D水平與患者腸黏膜炎中炎性因子TNF-α、IL-8、疾病活動程度呈負相關，與腸黏膜中VDR水平呈正相關。維生素D可能通過影響細胞因子TNF-α、IL-8等水平在炎性腸病局部黏膜免疫中發(fā)揮重要作用，但具體機制尚未闡明，有待進一步探究。

2.7 維生素D與原發(fā)性膽汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis，PBC） PBC患者血清中維生素D水平降低，其水平與血清堿性磷酸酶水平呈負相關，且治療前血清中維生素D水平與患者對該病的治療藥物熊去氧膽酸療效相關[28-29]。維生素D可通過抑制基質(zhì)金屬蛋白酶、前列腺素、活性氧、轉(zhuǎn)化生長因子-β等表達在PBC中發(fā)揮作用[30]。維生素D可能通過影響上述物質(zhì)水平影響該病進程。維生素D可作為PBC預后評估、用藥前藥物療效預測指標，且補充維生素D可能為該病治療提供幫助。

2.8 維生素D與多發(fā)性硬化（multiple sclerosis，MS）

MS是一種慢性炎癥性脫髓鞘性疾病。Th1、Th17細胞增殖可提高MS發(fā)病率、復發(fā)率，而Th2細胞增殖及其分泌的細胞因子可減緩其進展。日照時間長短和維生素D攝入量與MS發(fā)病率呈負相關[31]。Gargari等[32]發(fā)現(xiàn)，補充維生素D可使MS患者外周血單核細胞表達IL-6、IL-17A基因下調(diào)，減緩疾病進展。此外，Gu等[33]通過對MS鼠模型相關研究發(fā)現(xiàn)，補充維生素D可以減少凋亡引起的損傷，觸發(fā)神經(jīng)干細胞生長，改善MS模型鼠的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病理變化。由此推斷，維生素D可能在調(diào)節(jié)MS患者Th2細胞增殖、分泌以及抗神經(jīng)細胞凋亡中發(fā)揮重要作用。可見維生素D作為新型免疫調(diào)節(jié)劑可能為MS預防及治療提供新思路。

2.9 維生素D與自身免疫性甲狀腺炎 Bozkurt等[34]研究發(fā)現(xiàn)，橋本氏甲狀腺炎患者血清中25-（OH）D3水平減低，且與抗甲狀腺過氧化物酶抗體水平呈負相關。補充維生素D可以減少自身免疫性甲狀腺炎患者抗甲狀腺過氧化物酶抗體的產(chǎn)生[35]。

?iklar等[36]研究發(fā)現(xiàn)，維生素D可能通過調(diào)節(jié)Treg細胞功能參與該病進程。維生素D可能通過調(diào)節(jié)Treg細胞功能、抑制漿細胞產(chǎn)生抗體在該病中發(fā)揮作用，這為該病治療提供新方向，但具體機制仍待進一步闡明。

3 展 望

綜上所述，維生素D在免疫調(diào)節(jié)方面作用主要表現(xiàn)為促進機體固有免疫細胞功能，抑制適應性免疫細胞功能。并在多種AID中發(fā)揮諸多重要作用，如調(diào)節(jié)Th1/Th2型免疫反應，調(diào)節(jié)Th17細胞、DC、B細胞、漿細胞等細胞功能的作用。且其VDR基因多態(tài)性與多種AID如RA、SLE、MS、BD等相關[37-42]。深入研究維生素D/VDR通路在上述疾病中的作用，將為研究疾病發(fā)病機制乃至治療提供更多理論依據(jù)。鑒于維生素D在此類疾病中的作用，維生素D作為新型的免疫調(diào)節(jié)劑為多種AID預防和治療提供廣闊思路，但其具體作用與機制有待進一步探究。

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收稿日期：2016-09-23；修回日期：2016-11-16