PHIP基因突變所致Chung-Jansen綜合征一例

王慧超?李田華?楊柳?盧園園

【摘要】Chung-Jansen綜合征（CHUJANS）是一種常染色體顯性遺傳病，是新近發(fā)現(xiàn)的罕見肥胖綜合征，主要表現(xiàn)為發(fā)育遲緩、智力障礙、肥胖和畸形。該文報道1例以肥胖、睪丸小為主要表現(xiàn)的CHUJANS患兒，該患兒發(fā)育遲緩、智力障礙，伴有左腎缺如及低促性腺激素性性功能減退，基因檢測結(jié)果提示PHIP基因突變，突變位點c.600+1G>C，最終診斷為CHUJANS。經(jīng)過長期綜合性治療，患兒遠(yuǎn)期生活質(zhì)量獲得極大改善。CHUJANS發(fā)病率低，且累及多系統(tǒng)，該例擴(kuò)展了CHUJANS的基因突變譜，有助于提高臨床醫(yī)師對該疾病的認(rèn)識水平，及早識別并給予干預(yù)將有助于改善患者預(yù)后。

【關(guān)鍵詞】Chung-Jansen綜合征；PHIP基因；雜合突變；兒童

A case of Chung-Jansen syndrome caused by PHIP gene mutation Wang Huichao△， Li Tianhua， Yang Liu， Lu Yuanyuan. △970 Hospital of the PLA Joint Logistic Support Force， Weihai 264299， China

Corresponding author， Lu Yuanyuan， E-mail： yuan_yuan26@163.com

【Abstract】Chung-Jansen syndrome （CHUJANS）， an autosomal dominant genetic disorder， is a newly discovered rare obesity syndrome， mainly manifesting as developmental delay， mental retardation， obesity and dysmorphism. We reported one CHUJANS child with obesity and small testes as the main manifestations. The patient had developmental delay， mental retardation， complicated with left renal agenesis and hypogonadotropic hypogonadism. Genetic testing prompted PHIP gene mutation at c.600+1G>C.? The child was diagnosed with CHUJANS. After long-term comprehensive treatment， the long-term quality of life was significantly improved. As Chung-Jansen syndrome is low in prevalence and multi-systemic， this case report expands the spectrum of mutations in CHUJANS， which can deepen clinicians understanding of this disease. Early diagnosis and intervention contribute to enhancing clinical prognosis.

【Key words】Chung-Jansen syndrome； PHIP gene； Heterozygous mutation； Children

Chung-Jansen綜合征（CHUJANS，OMIM#617991）是一種以發(fā)育遲緩、智力障礙、肥胖和畸形為特征的常染色體顯性遺傳病，由位于6q14染色體上的PHIP基因（OMIM#612870）中的雜合突變所致，可在嬰兒期發(fā)病，大多為基因突變從頭合成，少數(shù)為家族遺傳［1］。CHUJANS罕見，2012年de Ligt等［2］對100例智力障礙患者進(jìn)行外顯子測序，發(fā)現(xiàn)了1例PHIP基因突變所致的智力障礙患者，隨后國外相繼報道相關(guān)病例，現(xiàn)全球約有300例CHUJANS患者，但筆者見目前國內(nèi)僅有1例報道［3］。本文報道了1例PHIP基因突變所致的CHUJANS男性患兒，除特征性表現(xiàn)外，該患兒還同時具有低促性腺激素性性功能減退癥及左腎缺如?，F(xiàn)總結(jié)該例患兒的臨床特點及遺傳學(xué)資料，并對相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí)總結(jié)，以提高臨床醫(yī)師對該病的認(rèn)識，避免誤診漏診。

病例資料

一、一般資料

患兒男，12歲5個月，漢族，非近親婚配獨生子，以肥胖、睪丸小為主要表現(xiàn)于2021年10月來中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九七〇醫(yī)院就診?；純和ㄟ^剖宮產(chǎn)娩出，出生時體質(zhì)量>5 000 g，在嬰兒期無喂養(yǎng)問題，無長期服用藥物史，患兒發(fā)育落后，12月齡說話，1歲6個月可走，學(xué)習(xí)成績差，平日少言，與人溝通交際能力差，活動量少，易疲勞，家屬未在意，未予特殊處理。近期家屬無意間發(fā)現(xiàn)患兒睪丸小，遂到當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，睪丸彩色多普勒超聲檢查（彩超）提示雙隱睪，腎臟彩超顯示患兒左腎缺如。家屬訴患兒存在嗅覺異常?；純杭韧?、家族史無特殊。

二、體格檢查

體型肥胖，體質(zhì)量78.4 kg（>P97），身高150.2 cm

（P10～P25），BMI 34.8 kg/m2（>P97），皮膚粗糙，耳垂厚，上眥贅皮，杏仁眼，下巴略尖、稍前凸，面部可見散在黑色素痣。雙側(cè)乳房隆起，未觸及明顯硬核。陰毛、腋毛稀疏，睪丸體積0.5～1 mL，外陰PH1期，陰莖長4.0 cm，周長5.5 cm。

三、診療經(jīng)過

入院后測卵泡刺激素1.10 mIU/mL，黃體生成素0.33 mIU/mL，睪酮0.19 ng/mL，促性腺激素釋放激素（GnRH）激發(fā)試驗提示性腺軸尚未啟動，見表1。復(fù)查睪丸彩超提示雙隱睪，睪丸位于雙側(cè)腹股溝區(qū)，左側(cè)大小約17 mm×9 mm，右側(cè)大小約18 mm×8 mm，隨呼吸上下游走，可部分進(jìn)入陰囊。嗅覺測試存在輕度嗅 覺障礙，初步診斷為低促性腺激素性性功能減退癥，給予肌內(nèi)注射人絨毛膜促性腺激素（HCG）治療。雙側(cè)乳腺彩超提示乳核可見，右側(cè)大小約7 mm×4 mm，左側(cè)大小約6 mm×5 mm。顱腦MRI未見異常。綜上，患兒表現(xiàn)為異常的體質(zhì)量增加、生長發(fā)育遲緩、低促性腺激素性性功能減退癥、雙隱睪及左腎缺如，高度懷疑患兒存在基因缺陷疾病，在取得患兒父母同意的情況下，對患兒及其父母抽血進(jìn)行全外顯子組基因測序。結(jié)果顯示，患兒PHIP基因有1個雜合突變，該突變位點位于6號染色體PHIP基因內(nèi)含子區(qū)域的一處雜合位點變異（g.79752559C>G），為點突變，其父母該位點均為正?；蛐?，該突變可能影響mRNA的編輯加工和表達(dá)，見圖1。檢索人類基因突變數(shù)據(jù)庫（HGMD）數(shù)據(jù)庫無該位點突變的報道，根據(jù)美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)學(xué)會（ACMG）的《ACMG 遺傳變異分類標(biāo)準(zhǔn)與指南》，該變異被解釋為“可能致病性變異”［4］。患兒最終被診斷為CHUJANS。隨訪10個月，患兒經(jīng)HCG治療后睪丸體積較前略有增大。

討論

CHUJANS是新近發(fā)現(xiàn)的一種罕見肥胖綜合征，屬常染色體顯性遺傳病，可在嬰兒期發(fā)病，其臨床特征是整體發(fā)育遲緩、行為異常、智力障礙、肥胖和畸形［5］。CHUJANS與PHIP基因的雜合突變相關(guān)，PHIP結(jié)構(gòu)的改變是CHUJANS表型的主要驅(qū)動因素，該基因存在于6q14染色體上，最初在智力障礙患者中被發(fā)現(xiàn)。大多數(shù)患有CHUJANS的患者無家族史，其變異出現(xiàn)在生殖細(xì)胞或胎兒發(fā)育過程早期。PHIP通過可變剪接編碼3種不同蛋白質(zhì)，包括PHIP1、PHIP及NDRP，其中PHIP1是長約1 821氨基酸的蛋白質(zhì)，又稱為DDB1和CUL4相關(guān)因子14（DCAF14），是泛素連接酶復(fù)合物的多種底物受體之一，因此PHIP基因突變可通過破壞泛素連接酶途徑致病，參與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、蛋白質(zhì)運輸、染色體修飾、有絲分裂等過程［6-9］。PHIP基因還可與胰島素受體底物1的pleckstrin同源結(jié)構(gòu)域相互作用參與調(diào)節(jié)胰腺細(xì)胞的生長和胰島素介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，如胰島素介導(dǎo)的有絲分裂、基因表達(dá)及葡萄糖的轉(zhuǎn)運，尤其是可調(diào)節(jié)骨骼肌細(xì)胞中胰島素受體刺激的葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4（GLUT4）易位，GLUT4易位通過自身構(gòu)象改變將葡萄糖攝入細(xì)胞內(nèi)，在維持血糖穩(wěn)定及能量代謝中具有重要作用，因此PHIP基因或編碼蛋白的功能被中斷，致使患者出現(xiàn)肥胖［7， 10］。

目前，在ClinVar數(shù)據(jù)庫中（2022年10月3日訪問），關(guān)于PHIP基因有20個為移碼突變，67個為錯義突變，32個為無義突變，9個為剪接突變。依據(jù)ACMG的分類標(biāo)準(zhǔn)，52個為良性多態(tài)性變異，10個為疑似良性變異，58個為意義未明變異，42個為疑似致病變異，55個為已知致病突變。

CHUJANS的臨床表現(xiàn)多種多樣，除特征性臨床表現(xiàn)外，還可同時累及多個系統(tǒng)，表現(xiàn)出不同癥狀。突變體表達(dá)使基因組中復(fù)制不足的區(qū)域暴露，基因組的不穩(wěn)定性增加，復(fù)制叉的穩(wěn)定性與一系列臨床表現(xiàn)相關(guān)。CHUJANS患兒神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)可出現(xiàn)多種行為障礙，包括注意缺陷障礙、刻板行為、自閉癥、智力發(fā)育落后等，顱腦MRI表現(xiàn)多為正常，部分可以見到腦回和腦溝略有擴(kuò)大，可見增寬的透明隔腔。皮膚表現(xiàn)可見牛奶咖啡斑，患兒往往還存在特殊面容，包括高額頭、杏仁眼、厚耳垂、長人中、寬鼻尖、上眥贅皮等。本文報道的患兒的臨床表型與既往Kaur［11］、Jansen等［12］報道的PHIP基因突變個體具有相似表型，見表2。本例患兒基因突變位點位于PHIPg.79752559C>G，該基因位點突變可改變RNA前體剪接方式，該基因突變所致嚴(yán)重程度不一，可能與突變位點存在相關(guān)性［13］。研究顯示，跨越6q14.1區(qū)域的微缺失患者也具有相似的臨床表現(xiàn)，但存在一些額外的表現(xiàn)，考慮可能與6q14中相鄰基因的缺失有關(guān)［14-15］。

CHUJANS的治療大多采用對癥支持治療。對于肥胖的管理應(yīng)按照標(biāo)準(zhǔn)指南進(jìn)行，目的是在不影響患兒身體健康及生長發(fā)育的狀態(tài)下，減少能量攝入、增加能量消耗，使體脂減少并接近于正常狀態(tài)。常見的治療方式包括：生活方式干預(yù)、心理行為干預(yù)、藥物治療及減重手術(shù)。發(fā)育遲緩者可在醫(yī)師指導(dǎo)下給予基因重組人生長激素替代治療，定期監(jiān)測身高、體質(zhì)量 、性發(fā)育狀態(tài)等。對于存在智力障礙及行為問題的患兒，可于專業(yè)的兒童康復(fù)中心行系統(tǒng)化治療，對于部分肌張力減退的患兒，也可在康復(fù)治療師的幫助下，指導(dǎo)家長及患兒共同參與練習(xí)。

綜上，Chung-Jansen綜合征早期表現(xiàn)缺乏特異性，在目前的高生活水平狀態(tài)下，兒童肥胖已成為當(dāng)今社會緊迫的公共健康問題之一，需及時合理地進(jìn)行診斷評估及治療，對于存在不明原因肥胖，尤其是合并發(fā)育遲緩、智力障礙及畸形的患兒，應(yīng)盡早完善基因檢查，以明確診斷，早期診斷并采取綜合方案治療有助于改善患兒預(yù)后。

參 考 文 獻(xiàn)

［1］ Tirado-Class N， Hathaway C， Chung W K， et al. PHIP variants associated with Chung-Jansen syndrome disrupt replication fork stability and genome integrity. Cold Spring Harb Mol Case Stud， 2022， 8（5）： a006212.

［2］ de Ligt J， Willemsen M H， van Bon B W M， et al. Diagnostic exome sequencing in persons with severe intellectual disability. N Engl J Med， 2012， 367（20）： 1921-1929.

［3］ 宋傳路， 梁樹夏. 全外顯子組測序診斷1例罕見Chung-Jansen綜合征. 中國優(yōu)生與遺傳雜志， 2022， 30（12）： 2258-2261.

［4］ Richards S， Aziz N， Bale S， et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants： a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet Med， 2015， 17（5）： 405-424.

［5］ Webster E， Cho M T， Alexander N， et al. De novo PHIP-predicted deleterious variants are associated with developmental delay， intellectual disability， obesity， and dysmorphic features. Cold Spring Harb Mol Case Stud， 2016， 2（6）： a001172.

［6］ Townsend A， Lora G， Engel J， et al. DCAF14 promotes stalled fork stability to maintain genome integrity. Cell Rep， 2021， 34（4）： 108669.

［7］ Farhang-Fallah J， Yin X， Trentin G， et al. Cloning and characterization of PHIP， a novel insulin receptor substrate-1 pleckstrin homology DomainInteracting protein. J Biol Chem， 2000， 275（51）： 40492-40497.

［8］ Kato H， Chen S， Kiyama H， et al. Identification of a novel WD repeat-containing gene predominantly expressed in developing and regenerating neurons. J Biochem， 2000， 128（6）： 923-932.

［9］ Craddock K E， Okur V， Wilson A， et al. Clinical and genetic characterization of individuals with predicted deleterious PHIP variants. Cold Spring Harb Mol Case Stud， 2019， 5（4）： a004200.

［10］ Marenne G， Hendricks A E， Perdikari A， et al. Exome Sequencing Identifies Genes and Gene Sets Contributing to Severe Childhood Obesity， Linking PHIP Variants to Repressed POMC Transcription. Cell Metab， 2020 ， 31（6）： 1107-1119.e12.

［11］ Kaur H， Panigrahi I. Chung–Jansen syndrome with obesity. Obes Res Clin Pract， 2021， 15（3）： 303-305.

［12］ Jansen S， Hoischen A， Coe B P， et al. A genotype-first approach identifies an intellectual disability-overweight syndrome caused by PHIP haploinsufficiency. Eur J Hum Genet， 2018，? 26（1）：54-63.

［13］ Bezrookove V， Nosrati M， Miller J R 3rd， et al. Role of elevated PHIP copy number as a prognostic and progression marker for cutaneous melanoma. Clin Cancer Res， 2018， 24（17）： 4119-4125.

［14］ Becker K， Di Donato N， Holder-Espinasse M， et al. De novo microdeletions of chromosome 6q14.1-q14.3 and 6q12.1-q14.1 in two patients with intellectual disability - further delineation of the 6q14 microdeletion syndrome and review of the literature. Eur J Med Genet， 2012， 55（8/9）： 490-497.

［15］ Wentzel C， Lynch S A， Stattin E L， et al. Interstitial deletions at 6q14.1-q15 associated with obesity， developmental delay and a distinct clinical phenotype. Mol Syndromol， 2010， 1（2）： 75-81.

（收稿日期：2023-04-16）

（本文編輯：洪悅民）