肝硬化門靜脈血栓形成患者并發(fā)消化道出血的相關因素研究

董雯迪，楊佳妮，朱婕，全玉杰，張金晶，劉妍，張海蓉

650032 云南省昆明市，昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科 云南省消化系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學研究中心

門靜脈血栓（portal vein thrombosis，PVT）是肝硬化失代償期少見但嚴重的一種并發(fā)癥，主要是指血栓在門靜脈（portal vein，PV）及其主要分支脾靜脈（SV）和腸系膜上靜脈（SMV）形成。消化道出血是肝硬化危急、兇險的并發(fā)癥，有較高的病死率，患病率約為11.1%［1］。由于持續(xù)的炎癥反應，肝硬化患者肝細胞不斷地損傷和修復，導致肝臟合成功能減弱，引起凝血系統(tǒng)生理狀態(tài)的紊亂，促使出血或血栓形成的風險增大［2］。消化道出血既是肝硬化的并發(fā)癥，也是PVT形成的并發(fā)癥，在肝硬化和PVT同時存在的情況下，消化道出血的風險顯著增加，有極高的病死率。肝硬化PVT患者理論上應進行抗凝治療，但由于肝硬化本身存在凝血功能障礙和出血風險的矛盾，若選擇抗凝治療，則會再次增加消化道出血的風險，目前對肝硬化患者合并PVT和消化道出血的治療仍缺乏較為有效或統(tǒng)一的方案。因此，對于肝硬化PVT，尤其有消化道出血的患者，研究二者的相關危險因素，實行早期干預顯得尤為重要。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性收集2016-10-01—2021-09-30在昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院住院病例診斷為肝硬化PVT患者279例，根據(jù)本次入院有無嘔血、黑便的消化道出血癥狀將患者分為出血組（n=127）和非出血組（n=152）。肝硬化PVT的診斷標準符合《肝硬化診治指南》［3］以及PVT的影像學表現(xiàn)［4］。入組標準：（1）符合肝硬化診斷標準；（2）符合PVT診斷標準；（3）臨床資料完整。排除標準：（1）病歷資料不全；（2）同時合并肝移植、血液系統(tǒng)疾病影響凝血功能、布-加綜合征等非肝臟疾病繼發(fā)的PVT；（3）同時合并懷疑或確診為腹部及全身惡性腫瘤。本研究獲得昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院倫理委員會批準［編號：（2023）倫審L第81號］，受試者均簽署知情同意書。

1.2 資料收集

收集所有患者的一般資料，實驗室檢查指標：白細胞計數(shù)（WBC）、血紅蛋白（Hb）、血細胞容積（HCT）、血小板計數(shù)（PLT）；總膽紅素（TBiL）、白蛋白（ALB）、血肌酐（Scr）、血尿素氮（BUN）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）；D-二聚體（D-D）、纖維蛋白原（FIB）。影像學表現(xiàn)：血栓部位、門靜脈血流速度（VPV）、門靜脈主干內(nèi)徑（DMPV）、SV寬度、側支循環(huán)開放、食管胃靜脈曲張（GOV）、脾大、門靜脈海綿樣變性，臨床癥狀及并發(fā)癥、手術史等相關指標，并計算患者的Child-Pugh肝功能分級。

1.3 統(tǒng)計學方法

運用R語言4.1.2軟件包進行統(tǒng)計學分析，符合正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，兩組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；不符合正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，兩組間比較采用Mann-Whitney U檢驗；計數(shù)資料的分析采用χ2檢驗；采用多因素Logistic回歸分析探討肝硬化PVT患者并發(fā)消化道出血的影響因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 臨床資料

本研究回顧性調(diào)查5 807例肝硬化患者，其中合并PVT患者350例，PVT發(fā)生率為6.0%。按照入組與排除標準，共納入279例肝硬化PVT患者，其中男190例（68.1%），女89例（31.9%）；病毒性肝炎156例（55.9%），為肝硬化合并PVT常見的病因；以肝功能Child B級146例（52.3%）合并PVT最常見；PV 148例（53.0%），是肝硬化合并PVT最常受累的單根血管；多根血管受累最常見的形式是PV+SMV，為55例（19.7%）。出血組和非出血組性別、年齡、吸煙史、Child-Pugh分級比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；出血組和非出血組病因、血管部位、腹腔手術史比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，表1）。

表1 出血組和非出血組一般資料比較Table 1 Comparison of general information between the bleeding group and non-bleeding group

2.2 肝硬化PVT并發(fā)消化道出血的單因素分析

出血組和非出血組腹痛、發(fā)熱、腹腔積液、肺部感染、胸腔積液、膽石癥、肝性腦病、脾梗死、腸梗阻、VPV、脾大、側支循環(huán)開放、門靜脈海綿樣變性、PLT、Scr、ALT、AST、ALB、D-D比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；出血組和非出血組黃疸、DMPV、GOV、WBC、Hb、HCT、TBiL、BUN、FIB比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 出血組和非出血組癥狀、并發(fā)癥、實驗室及影像學結果比較Table 2 Comparison of symptoms，complications，laboratory and imaging findings between the bleeding group and non-bleeding group

2.3 肝硬化PVT并發(fā)消化道出血的多因素Logistic回歸分析

以是否發(fā)生消化道出血為因變量（賦值：是=1，否=0），以單因素分析中差異有統(tǒng)計學意義的指標為自變量［病因（賦值：病因不明=1，病毒性肝炎=2，酒精性=3，血吸蟲=4，藥物性=5，兩種及以上病因=6，自身免疫性=7）、血管部位（賦值：PV=1，SV=2，SMV=3，PV+SV=4，PV+SMV=5，PV+SV+SMV=6）、腹腔手術史（賦值：TIPS=1，內(nèi)鏡止血=2，脾栓塞術=3）、黃疸（賦值：是=1，否=0）、DMPV（賦值：實測值）、GOV（賦值：是=1，否=0）、WBC（賦值：實測值）、Hb（賦值：實測值）、HCT（賦值：實測值）、TBiL（賦值：實測值）、BUN（賦值：實測值）、FIB（賦值：實測值）］進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示，WBC、HCT、FIB、SMV是肝硬化PVT并發(fā)消化道出血的影響因素（P＜0.05），見表3。

表3 肝硬化PVT并發(fā)消化道出血的多因素Logistic分析Table 3 Multivariate Logistic regression analysis of the influencing factors of gastrointestinal bleeding in cirrhotic patients with PVT

3 討論

目前已有肝硬化合并PVT和肝硬化合并消化道出血的研究，但對PVT合并消化道出血的研究較少，而且?guī)缀跛醒芯课磳Τ鲅蜃鞒龇治?，是門靜脈高壓引起，還是由于黏膜或傷口出血引起，或是其他不明原因，因此本研究通過有無嘔血、黑便的消化道出血癥狀來進行分組，以此為出發(fā)點探討肝硬化PVT患者并發(fā)消化道出血的危險因素，提供臨床參考。若能早期干預這些影響因素，或許能改善患者預后，提高患者的生存率。

PVT在健康人群的發(fā)生率約為1%，而在肝硬化人群中其發(fā)生率為5%～20%［5］。并且隨著肝硬化病情的加重，其發(fā)生率也隨之增加，目前發(fā)病機制尚不明確。本研究回顧性調(diào)查5 807例肝硬化患者，其中合并PVT的患者350例，得出PVT的發(fā)生率為6.0%。PVT的形成可能由一種或多種因素共同引起，2020年中華醫(yī)學會消化病學分會肝膽疾病學組提出菲爾紹（Virchow）靜脈血栓形成的三要素也可用于解釋肝硬化PVT的形成機制，包括血流緩慢（VPV降低）、局部血管損傷（最常見的因素為脾切除）和血液高凝狀態(tài)（易栓癥、炎癥）［4］。PVT主要影響肝功能較差的肝硬化患者的預后。NERY等［6］的研究結果表明PVT的形成和發(fā)展與肝病嚴重程度相關。本研究中肝硬化PVT病例以肝功能Child B級146例（52.3%）和Child C級80例（28.7%）為主，與前述的結果一致，可見PVT好發(fā)于肝功能更差的患者中，且Child-Pugh肝功能分級越高，患者再出血及死亡風險越高［7］。本研究中肝硬化PVT病例以肝功能Child B級146例（52.3%）為主，與前述的結果部分不同，考慮與肝硬化患者晚期血小板減少明顯導致患者出血的風險高于血栓形成，以及數(shù)據(jù)收集時患者的基線水平有關。

當肝硬化患者合并PVT后，會二次增加血栓部位附近門靜脈的壓力并使入肝血流減少，肝臟缺血的同時導致GOV和破裂出血的風險增加。與無PVT的患者相比，PVT患者更有可能因GOV破裂出血而入院［8］。本研究中有127例（45.5%）肝硬化PVT患者出現(xiàn)消化道出血，且有消化道出血患者并發(fā)GOV的比例高于非出血組（71.7%與54.6%）。但本研究肝硬化PVT合并消化道出血的人數(shù)少于非出血組，可能與非出血組患者既往手術治療史有關，如內(nèi)鏡止血、經(jīng)頸靜脈介入下門體靜脈分流術（TIPS術）。肝硬化合并PVT的患者內(nèi)鏡治療后再出血風險顯著增加，合并PVT患者的內(nèi)鏡下再出血風險高于無PVT組［9］。而TIPS術較內(nèi)鏡下套扎聯(lián)合普萘洛爾和抗凝劑的治療能更有效地防止肝硬化PVT患者再出血，只是對生存率的改善不明顯［10-11］。本研究中非出血組患者既往行內(nèi)鏡止血比例低于出血組（7.2%與16.5%），TIPS術的比例高于出血組（15.1%與7.1%），也提供了相關數(shù)據(jù)支持。膽紅素主要來源于衰老紅細胞的崩解，血紅蛋白分解出游離膽紅素，與白蛋白、Y蛋白、Z蛋白可逆性結合，再通過肝臟代謝，肝硬化患者本身合成功能障礙，膽紅素的代謝受影響，本研究中肝硬化PVT合并消化道出血的患者黃疸、TBiL水平低于未出血組，可能與血紅蛋白的丟失導致膽紅素來源減少有關。

本研究單因素分析提示出血組與非出血組患者在病因、血管受累情況、黃疸、DMPV、GOV、WBC、BUN、Hb、HCT、TBiL、FIB、其他腹腔手術史差異具有統(tǒng)計學意義，進一步多因素Logistic回歸分析提示W(wǎng)BC、HCT、FIB、SMV是出血組肝硬化PVT的獨立性危險因素，與劉斌等［12］研究結果部分一致。由此看出，肝硬化PVT合并消化道出血的影響因素較多，容易增加患者的死亡風險，預后欠佳。

白細胞在吞噬、免疫和機體抵御感染方面起著重要的作用，在肝硬化門靜脈高壓癥患者中，內(nèi)毒素血癥可能在促進門靜脈局部高凝狀態(tài)中發(fā)揮作用，內(nèi)毒素進入門靜脈系統(tǒng)導致白細胞增多，從而激活凝血過程并導致血栓形成［13-14］。肝硬化合并消化道出血時，患者本身存在應激反應，也可導致白細胞升高。本研究中出血組患者WBC高于非出血組，WBC是肝硬化PVT患者并發(fā)消化道出血的危險因素，還與之獨立相關，說明當肝硬化PVT患者WBC明顯升高時，應警惕消化道出血。

FIB是由肝臟合成的凝血因子，肝硬化晚期由于肝功能受損，導致凝血因子及FIB合成減少，造成抗凝系統(tǒng)障礙，而且抗凝物質合成功能降低程度大于凝血系統(tǒng)，使凝血-抗凝平衡功能紊亂，導致血栓的形成［15］。有研究認為FIB水平降低不僅與肝硬化患者肝功能惡化程度密切相關，對PVT形成有一定的監(jiān)測價值，還增加了肝硬化危重患者的出血風險［16-17］。本研究也發(fā)現(xiàn)出血組患者FIB水平明顯下降，且與肝硬化PVT合并消化道出血獨立相關。HCT是血常規(guī)檢測指標之一，其異常表達與出血、血細胞破壞、組織損傷等有關［18］。本研究發(fā)現(xiàn)HCT可預測肝硬化PVT患者合并消化道出血的風險，可能與患者出血導致紅細胞丟失有關，動態(tài)監(jiān)測其變化能幫助預測出血風險。

腸系膜上靜脈血栓（SMVT）是一種罕見的隱匿性疾病，死亡率高，而肝硬化是腸系膜血栓形成的誘發(fā)因素之一，在本研究中，肝硬化患者SMVT形成所占比例為10.4%（29/279），且SMVT與肝硬化PVT合并消化道出血獨立相關?？紤]SMVT的形成影響血液回流，若側支循環(huán)無法代償，腸道毛細血管內(nèi)的氧耗會進一步加重腸道缺血，出現(xiàn)腸道屏障受損、腸內(nèi)營養(yǎng)不耐受、細菌和內(nèi)毒素移位至血液中，并發(fā)膿毒血癥、感染性休克和多器官功能衰竭［19］。

總之，WBC、HCT、FIB、SMVT是肝硬化PVT并發(fā)消化道出血的獨立危險因素，根據(jù)這些危險因素采取有效的干預措施，可預防和延緩肝硬化患者病情的發(fā)生和發(fā)展，為臨床診斷和治療提供輔助參考。但本研究屬于單中心研究，有一定的局限性，因此需要進行更多的前瞻性試驗來研究上述指標在臨床中的應用。

作者貢獻：董雯迪負責論文構思設計、數(shù)據(jù)整理和分析、論文撰寫；楊佳妮、朱婕提供論文修改意見；全玉杰、張金晶、劉妍進行數(shù)據(jù)整理；張海蓉負責文章的質量控制與審查，對文章整體負責，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。