艾司氯胺酮對(duì)老年患者胸腔鏡下肺癌根治術(shù)后呼吸抑制的影響

任齊齊，張伯康，孔令鎖，△

肺癌是病死率較高的惡性腫瘤之一［1］，多見于老年患者。胸腔鏡下肺癌根治術(shù)是治療肺癌的常用術(shù)式，比傳統(tǒng)開胸手術(shù)創(chuàng)傷小、術(shù)時(shí)短［2］。但老年肺癌患者術(shù)前常合并慢性支氣管炎或者慢性阻塞性肺疾病等氣道高反應(yīng)性疾病，手術(shù)麻醉創(chuàng)傷及術(shù)后疼痛可能導(dǎo)致患者出現(xiàn)咳嗽、排痰困難、肺不張、呼吸衰竭等并發(fā)癥，影響康復(fù)，延長(zhǎng)住院時(shí)間，增加經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)［3］。自控靜脈鎮(zhèn)痛（PCIA）是應(yīng)用廣泛的臨床鎮(zhèn)痛技術(shù)，適用于老年患者術(shù)后鎮(zhèn)痛［4］。目前臨床多采用阿片類鎮(zhèn)痛藥舒芬太尼進(jìn)行術(shù)后PCIA，且為了達(dá)到良好的鎮(zhèn)痛效果，往往使用劑量較大，增加了術(shù)后呼吸抑制和低血壓的風(fēng)險(xiǎn)［5］。N-甲基-D 天冬氨酸（NMDA）受體拮抗劑是鎮(zhèn)痛藥物的重要組成部分，其代表藥物氯胺酮是一種具有鎮(zhèn)痛和抗呼吸抑制雙重作用的麻醉藥物［6］。艾司氯胺酮是氯胺酮右旋異構(gòu)體，與NMDA受體結(jié)合力更強(qiáng)［7］，兼具更好的鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜功效，且具有呼吸抑制輕微及心血管興奮作用，對(duì)患者影響較小，在降低患者呼吸抑制發(fā)生率方面具有優(yōu)勢(shì)［8］。目前研究多集中在艾司氯胺酮對(duì)術(shù)后鎮(zhèn)痛和抑郁情緒的影響，而老年肺癌患者術(shù)后呼吸抑制方面研究相對(duì)較少。本研究探討了艾司氯胺酮對(duì)老年肺癌患者胸腔鏡下根治術(shù)后呼吸抑制的影響，為臨床用藥提供選擇。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2022年10月—2023年1月在全身麻醉胸腔鏡下行肺癌根治術(shù)的老年患者60例，其中男38例，女22例，年齡60～82 歲，平均（66.90±6.84）歲，體質(zhì)量指數(shù)（BMI）17.58～30.0 kg/m2，美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)（ASA）分級(jí)Ⅱ級(jí)17例，Ⅲ級(jí)43 例。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并3 級(jí)高血壓或神經(jīng)精神性疾病、胸部手術(shù)史、艾司氯胺酮過敏史、嚴(yán)重的肝腎功能不全。將患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組（艾司氯胺酮組）和對(duì)照組，各30例。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（2022第71號(hào)），患者均簽署知情同意書。

1.2 麻醉方法 所有患者術(shù)前常規(guī)禁食禁飲。入室后吸氧，監(jiān)測(cè)血壓（BP）、心電圖（ECG）、血氧飽和度（SpO2），開放外周靜脈通道。所有患者均在局部麻醉下行橈動(dòng)脈穿刺，監(jiān)測(cè)有創(chuàng)動(dòng)脈壓。采用靜吸復(fù)合麻醉。麻醉誘導(dǎo)方案：靜脈滴注舒芬太尼0.4~0.5 μg/kg，依托咪酯0.15~0.30 mg/kg，羅庫(kù)溴銨0.6~0.9 mg/kg。置入雙腔支氣管導(dǎo)管，在纖維支氣管鏡定位準(zhǔn)確后行機(jī)械通氣。麻醉維持方案：靜脈注射丙泊酚4～8 mg/（kg·h）、瑞芬太尼6～10μg/（kg·h）、右美托咪定0.25～0.5μg/（kg·h）、順式阿曲庫(kù)銨0.1 mg/（kg·h），吸入1%~2%七氟烷。術(shù)中通過調(diào)節(jié)液體流速及使用血管活性藥物，維持血壓和心率處于基礎(chǔ)值±20%，鼻溫維持在36～37 ℃。手術(shù)結(jié)束前靜脈注射舒芬太尼10μg，患者蘇醒后，拔除氣管導(dǎo)管，送入恢復(fù)室。

1.3 術(shù)后鎮(zhèn)痛方法 術(shù)畢患者行PCIA。對(duì)照組：舒芬太尼（宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，規(guī)格50μg∶1 mL，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20054171）1.5μg/kg+地塞米松5 mg+右美托咪定100μg；觀察組：艾司氯胺酮（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，規(guī)格50 mg∶2 mL，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20193336）0.2 mg/kg+舒芬太尼1.3μg/kg+地塞米松5 mg+右美托咪定100μg。2 組藥液用生理鹽水稀釋到100 mL，單次按壓2 mL/次，鎖定時(shí)間15 min。術(shù)后隨訪若發(fā)現(xiàn)患者疼痛視覺模擬量表（VAS）評(píng)分持續(xù)≤1 分或伴有呼吸抑制、劇烈嘔吐及血壓不穩(wěn)定，則暫?；颊逷CIA 輸注；若患者術(shù)后VAS 評(píng)分≥4 分，則靜脈注射酮咯酸氨丁三醇15 mg或者氟比洛芬酯50 mg補(bǔ)救鎮(zhèn)痛。

1.4 觀察指標(biāo) 記錄術(shù)后4、8、24和48 h的靜息和運(yùn)動(dòng)狀態(tài)下疼痛VAS評(píng)分、Ramsay 鎮(zhèn)靜評(píng)分；采用蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（MoCA）于術(shù)前1 d，術(shù)后1、3 d進(jìn)行認(rèn)知功能評(píng)分；記錄手術(shù)時(shí)間、住院時(shí)間、術(shù)后48 h內(nèi)補(bǔ)救鎮(zhèn)痛率及呼吸抑制、低血壓、惡心嘔吐、頭暈等并發(fā)癥發(fā)生情況。

1.5 樣本量計(jì)算及統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 本研究針對(duì)術(shù)后呼吸抑制發(fā)生率，預(yù)試驗(yàn)中，對(duì)照組胸腔鏡肺癌根治術(shù)后48 h 呼吸抑制發(fā)生率為25%，觀察組為0，預(yù)設(shè)檢驗(yàn)效能為0.9，檢驗(yàn)水準(zhǔn)為0.05，通過呼吸抑制發(fā)生率估算每組樣本量為30，考慮到可能的失訪率，每組納入32例患者。研究過程中觀察組和對(duì)照組各有1 例轉(zhuǎn)為開胸手術(shù)，觀察組1 例術(shù)后鎮(zhèn)痛時(shí)間未達(dá)48 h，對(duì)照組1 例術(shù)后入ICU 支持治療，最終每組納入30 例。采用SPSS 25.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料先進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)和方差齊性檢驗(yàn)，數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布且方差齊，用表示，2組間比較采用t檢驗(yàn)，多個(gè)時(shí)間點(diǎn)計(jì)量資料比較采用重復(fù)測(cè)量方差分析。計(jì)數(shù)資料用例或例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或連續(xù)校正χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組患者臨床資料比較 2 組間性別、年齡、BMI、ASA 分級(jí)、手術(shù)時(shí)間及術(shù)前合并癥比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。觀察組住院時(shí)間短于對(duì)照組（P＜0.05）。見表1。

Tab.1 Comparison of clinical characteristics between the two groups表1 2組患者臨床資料比較

2.2 2組不同時(shí)間點(diǎn)靜息和運(yùn)動(dòng)時(shí)疼痛VAS評(píng)分比較 時(shí)間和處理因素對(duì)靜息時(shí)疼痛VAS評(píng)分的影響不存在交互效應(yīng)。術(shù)后48 h內(nèi)2組靜息疼痛VAS評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。時(shí)間和處理因素對(duì)運(yùn)動(dòng)時(shí)疼痛VAS評(píng)分的影響存在交互效應(yīng)。術(shù)后4、8、24、48 h觀察組運(yùn)動(dòng)時(shí)疼痛VAS 評(píng)分明顯低于對(duì)照組（P＜0.01）。見表2。

Tab.2 Comparison of the resting VAS and exercise VAS scores at different time points between the two groups表2 2組術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)靜息、運(yùn)動(dòng)VAS比較（分，）

Tab.2 Comparison of the resting VAS and exercise VAS scores at different time points between the two groups表2 2組術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)靜息、運(yùn)動(dòng)VAS比較（分，）

＊＊P＜0.01；靜息VAS：F組間=0.620，F(xiàn)時(shí)間=246.391＊＊，F(xiàn)交互=2.234；運(yùn)動(dòng)VAS：F組間=21.325＊＊，F(xiàn)時(shí)間=763.831＊＊，F(xiàn)交互=4.942＊＊。

n組別對(duì)照組觀察組靜息30 30 4 h 2.13±0.82 2.10±0.85 8 h 2.67±0.48 2.60±0.50 24 h 1.90±0.85 1.87±0.82 48 h 1.13±0.82 0.77±0.43運(yùn)動(dòng)30 30 n組別對(duì)照組觀察組t 4 h 4.13±0.82 3.43±0.63 3.718＊＊8 h 6.23±0.86 5.13±0.82 5.077＊＊24 h 5.20±0.85 4.07±0.87 5.118＊＊48 h 4.17±0.91 3.47±0.73 3.280＊＊

2.3 2 組患者術(shù)后Ramsay 鎮(zhèn)靜評(píng)分比較 時(shí)間和處理因素對(duì)Ramsay 評(píng)分的影響不存在交互效應(yīng)。術(shù)后48 h 內(nèi)觀察組患者Ramsay 評(píng)分高于對(duì)照組（P＜0.05），見表3。

Tab.3 Comparison of the postoperative Ramsay sedation scores between the two groups表3 2組術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)Ramsay評(píng)分比較（分，）

Tab.3 Comparison of the postoperative Ramsay sedation scores between the two groups表3 2組術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)Ramsay評(píng)分比較（分，）

＊P＜0.05，＊P＜0.01；F組間=6.698＊，F(xiàn)時(shí)間=7.490＊＊，F(xiàn)交互=2.581。

組別對(duì)照組觀察組n 30 30術(shù)后4 h 1.53±0.51 1.83±0.38術(shù)后8 h 1.60±0.50 1.87±0.35術(shù)后24 h 1.77±0.43 1.97±0.18術(shù)后48 h 1.93±0.25 1.97±0.18

2.4 2 組患者術(shù)前及術(shù)后MoCA 評(píng)分比較 時(shí)間和處理因素對(duì)MoCA 評(píng)分的影響不存在交互效應(yīng)。2組患者M(jìn)oCA評(píng)分差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表4。

Tab.4 Comparison of MoCA scores at different time points between the two groups表4 2組患者不同時(shí)間點(diǎn)MoCA評(píng)分比較（分，）

Tab.4 Comparison of MoCA scores at different time points between the two groups表4 2組患者不同時(shí)間點(diǎn)MoCA評(píng)分比較（分，）

＊＊P＜0.01；F組間=1.009；F時(shí)間=27.626＊＊；F交互=0.000。

組別對(duì)照組觀察組n 30 30術(shù)前1 d 28.53±1.01 28.73±1.11術(shù)后1 d 27.60±0.86 27.80±0.93術(shù)后3 d 28.53±1.01 28.73±1.11

2.5 2組補(bǔ)救鎮(zhèn)痛率及并發(fā)癥發(fā)生情況 觀察組補(bǔ)救鎮(zhèn)痛率、呼吸抑制、低血壓、頭暈發(fā)生率低于對(duì)照組（P＜0.05），2 組惡心嘔吐發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表5。

Tab.5 Comparison of salvage analgesia rates and complication rates between the two groups表5 2組補(bǔ)救鎮(zhèn)痛率及并發(fā)癥發(fā)生率比較［例（%）］

3 討論

肺癌發(fā)病率隨著年齡增長(zhǎng)呈上升趨勢(shì)［9］。研究發(fā)現(xiàn)，胸外科手術(shù)患者術(shù)后疼痛較為明顯，多為中重度疼痛［10］。隨著加速康復(fù)外科在臨床上的普及，多模式鎮(zhèn)痛在胸外科患者術(shù)后逐步開展［11］。PCIA 是臨床中選擇較多的鎮(zhèn)痛方法，不僅能根據(jù)患者的需求可以多種藥物同時(shí)輸注，且鎮(zhèn)痛為全身性，藥物彌散范圍廣泛，患者可自主個(gè)體化給藥，有助于術(shù)后康復(fù)［12］。肺癌手術(shù)由于創(chuàng)傷較大，術(shù)中單肺通氣對(duì)機(jī)體生理的影響、手術(shù)應(yīng)激反應(yīng)、疼痛及氣道炎癥并發(fā)癥都會(huì)影響患者預(yù)后。尤其老年男性肺癌患者存在長(zhǎng)期吸煙史，術(shù)前生理功能差，受腫瘤影響，術(shù)后患者的呼吸功能較術(shù)前明顯下降［13］。良好的鎮(zhèn)痛可以降低術(shù)后呼吸抑制的發(fā)生率，運(yùn)用含阿片類藥物的靜脈自控鎮(zhèn)痛是目前臨床上最常用的鎮(zhèn)痛方式，但過量的阿片類藥物會(huì)導(dǎo)致患者術(shù)后呼吸抑制、惡心嘔吐和皮膚瘙癢等不良反應(yīng)。

氯胺酮作為NMDA 受體拮抗劑經(jīng)典代表藥物，在圍手術(shù)期運(yùn)用可以有效減少痛覺敏化的發(fā)生［14］，又能加強(qiáng)阿片類藥物的鎮(zhèn)痛效果從而減少用量［15］；同時(shí)氯胺酮可以刺激中樞交感神經(jīng)，釋放神經(jīng)兒茶酚胺，避免低血壓發(fā)生，對(duì)于血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的老年患者尤其適用［16］。本研究選用的艾司氯胺酮對(duì)NMDA 受體的親和力是氯胺酮的2 倍，相當(dāng)于氯胺酮的一半劑量就可發(fā)揮滿意的麻醉效果［17］，從而降低患者嗜睡、譫妄和惡心嘔吐的發(fā)生率［18］。0.3～0.4 mg/kg 是氯胺酮常用的小劑量，考慮到老年患者代謝能力下降，本研究選擇亞麻醉劑量0.2 mg/kg 艾司氯胺酮進(jìn)行術(shù)后鎮(zhèn)痛。

本研究中，2 組靜息時(shí)疼痛VAS 評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，觀察組患者運(yùn)動(dòng)狀態(tài)下的術(shù)后4、8、24、48 h 的疼痛VAS 評(píng)分低于對(duì)照組，表明運(yùn)動(dòng)狀態(tài)下觀察組較對(duì)照組鎮(zhèn)痛效果更顯著，說明艾司氯胺酮對(duì)胸腔鏡肺癌手術(shù)患者有良好的鎮(zhèn)痛作用。同時(shí)，觀察組補(bǔ)救鎮(zhèn)痛率也低于對(duì)照組，0.2 mg/kg 的艾司氯胺酮可以使術(shù)后鎮(zhèn)痛效果增強(qiáng)，與Nielsen等［19］的研究結(jié)果相同。在鎮(zhèn)靜深度方面，觀察組患者術(shù)后48 h內(nèi)的Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分明顯高于對(duì)照組，說明艾司氯胺酮在胸腔鏡下肺癌根治術(shù)后的鎮(zhèn)靜效果良好，可以穩(wěn)定患者生命體征。認(rèn)知功能的評(píng)估結(jié)果顯示，2 組患者的MoCA 評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示艾司氯胺酮對(duì)胸腔鏡下肺癌根治術(shù)患者的認(rèn)知功能無顯著影響。

此外，老年患者免疫力低下，在進(jìn)行胸外科手術(shù)后，肺部容易發(fā)生感染而加重病情。在本研究中，觀察組術(shù)后呼吸抑制發(fā)生率較對(duì)照組顯著降低，提示艾司氯胺酮降低了大劑量舒芬太尼用于術(shù)后鎮(zhèn)痛時(shí)呼吸抑制的發(fā)生率，這可能與艾司氯胺酮能憑借電壓依賴性L型鈣通道直接作用在氣道平滑肌擴(kuò)張支氣管有關(guān)［20］。本研究中，觀察組術(shù)后出現(xiàn)低血壓和頭暈發(fā)生率較對(duì)照組降低，這可能由于在使用PCIA期間，艾司氯胺酮發(fā)揮交感興奮的作用，從而穩(wěn)定血壓。觀察組患者術(shù)后住院時(shí)間較對(duì)照組縮短，表明使用艾司氯胺酮可以降低術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率，有助于患者術(shù)后康復(fù)。另外，2組患者術(shù)后惡心、嘔吐發(fā)生率無明顯差異，這可能由于麻醉藥物會(huì)刺激延髓的嘔吐中樞，從而導(dǎo)致患者術(shù)后均發(fā)生了惡心、嘔吐［21］。

綜上所述，艾司氯胺酮可有效減輕老年肺癌手術(shù)患者術(shù)后的疼痛，同時(shí)減少阿片類藥物帶來的呼吸抑制、低血壓等相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生，縮短住院時(shí)間，加快了患者的康復(fù)速度。由于本研究樣本量較小，研究結(jié)果可能存在一定誤差；另外，本研究中的艾司氯胺酮?jiǎng)┝扛鶕?jù)既往研究選取，后續(xù)可以就其用于老年肺癌患者的術(shù)后鎮(zhèn)痛的最佳劑量做進(jìn)一步的探討，為臨床工作尋找更好的思路和方法。