兒童過敏性鼻炎舌下免疫治療的效果分析及顯效時間判斷

王熒熒

全球30%~40%的人罹患過敏性鼻炎（allergic rhinitis，AR）等過敏性疾?。?］，AR已成為全世界關(guān)注的公共衛(wèi)生問題。2022年國內(nèi)流行病學(xué)研究顯示，中國0~18歲人群AR患病率達(dá)18.46%，且近10年有上升趨勢［2］。AR 是主要由免疫球蛋白E（IgE）介導(dǎo)的Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)性疾病，表現(xiàn)為反復(fù)鼻塞、流涕、噴嚏及鼻癢等癥狀，嚴(yán)重影響患兒身心健康。變應(yīng)原免疫治療作為唯一對過敏性疾病臨床有效的對因治療方法，能夠誘導(dǎo)患者獲得永久性免疫耐受［3］。其作為AR 一線治療方案被國內(nèi)外指南推薦［4-5］；舌下免疫治療（sublingual immunotherapy，SLIT）具有良好的安全性和耐受性，可用于3歲以上兒童［6］。塵螨是兒童時期最相關(guān)的持久性過敏原，螨變應(yīng)原免疫療法對塵螨過敏引起的呼吸系統(tǒng)疾病最有效［7］。本研究主要探討SLIT對兒童塵螨致敏AR的療效及顯效時間。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2020 年8 月—2022 年2 月就診于江蘇省第二中醫(yī)院兒科的患者64 例，均符合AR 診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）首診年齡3~14 周歲。（2）塵螨點(diǎn)刺試驗(yàn)結(jié)果（+++）或（++++）。（3）可耐受整個治療期間的治療。（4）臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）嚴(yán)重或不能控制的支氣管哮喘發(fā)作。（2）急慢性感染、免疫性疾病、惡性腫瘤、心理疾病等。本研究符合臨床研究倫理準(zhǔn)則，并獲得醫(yī)院倫理委員會的許可（倫理號：2022SEZ-035-01）。

1.2 方法

1.2.1 治療方案 使用浙江我武生物科技有限公司1—5 號粉塵螨滴劑（對應(yīng)1、10、100、333、1 000 mg/L變應(yīng)原蛋白質(zhì)量濃度，規(guī)格2 mL，國藥準(zhǔn)字S20060012）滴至舌下，3 min 后吞服，每日1次。治療分為遞增階段和維持階段。第1周使用1號粉塵螨滴劑，第2周使用2號滴劑，第3周使用3號，前3周屬于治療遞增階段。第4周及以后使用4號滴劑維持治療；≥14歲兒童在第4~5周使用4號滴劑，第6周及以后使用5號粉塵螨滴劑維持治療，治療周期3年。同時在SLIT期間需根據(jù)患兒鼻炎嚴(yán)重度并依據(jù)相關(guān)指南采用對癥藥物聯(lián)合治療。對所有入組患者在首診時建立AR 檔案，并在整個治療周期進(jìn)行電話、微信及門診隨訪。

1.2.2 療效評價 記錄患兒SLIT 治療前、治療半年、1 年后鼻部癥狀總評分（total nasal symptom score，TNSS）、藥物總評分（total medication score，TMS）、視覺模擬量表（visual analogue scale，VAS）評分進(jìn)行臨床效果評價。依據(jù)《變應(yīng)性鼻炎診斷和治療指南（2015年，天津）》［8］中標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行制定，具體評分細(xì)則如下。（1）TNSS。包括鼻塞、流涕、噴嚏及鼻癢4個癥狀，每個癥狀由輕到重按0—3 分量化評估，0 分為無癥狀；1分為癥狀微輕，發(fā)作頻次低；2分為癥狀明顯，發(fā)作頻率較高；3分為癥狀嚴(yán)重，已經(jīng)影響到日?；顒踊蛩?。分別將4 個癥狀積分累加，得到總分。本研究將治療后各癥狀評分低于治療前評分定義為癥狀緩解。（2）TMS。是患兒在SLIT過程中，對癥治療藥物的使用情況，采用標(biāo)準(zhǔn)化用藥記分，未使用藥物計(jì)0分；口服和（或）局部（鼻用或眼用）用抗組胺藥計(jì)1分；鼻用激素計(jì)2分；口服激素計(jì)3分。（3）VAS評分。根據(jù)患兒理解情況，對治療后的癥狀改善情況進(jìn)行評估，在0~10 cm的標(biāo)尺上方標(biāo)有癥狀相對應(yīng)的卡通表情，按0~10分進(jìn)行量化計(jì)分，由低到高表示癥狀越嚴(yán)重。

1.2.3 分組及隨訪 依據(jù)學(xué)齡分組，將患兒分為≤6歲組及＞6歲組，分別對2 組患兒SLIT 治療前、治療半年、1 年后的TNSS、TMS及VAS評分進(jìn)行比較。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。非正態(tài)分布計(jì)量資料用M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU或Kruskal-WallisH檢驗(yàn)，組間多重比較采用Friedman檢驗(yàn)；分類變量采用例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患兒SLIT 前后療效比較 64 例AR 患兒中位年齡8（6，10）歲，男43例（67.2%），女21例（32.8%）。治療半年后，TNSS、TMS、VAS評分均低于治療前；治療1 年后各評分進(jìn)一步降低（P＜0.05），見表1。患兒在經(jīng)過半年SLIT后，鼻塞、流涕、噴嚏及鼻癢的緩解例數(shù)分別為64 例（100.0%）、59 例（92.2%）、62 例（96.9%）及54 例（84.4%）；治療1 年后，緩解例數(shù)分別為64 例（100.0%）、64 例（100.0%）、62 例（96.9%）及63例（98.4%）；且有54例（84.4%）患兒在SLIT后1年停用對癥治療藥物。

Tab.1 Comparison of TNSS,TMS and VAS scores before and after SLIT in children表1 患兒SLIT前后TNSS、TMS及VAS評分比較［n=64，分，M（P25，P75）］

2.2 2 組患兒一般資料比較 ≤6 歲組中男11 例（52.4%），女10 例（47.6%），中位年齡6（4，6）歲；＞6歲組中男32 例（74.4%），女11 例（25.6%），中位年齡8（9，11）歲。2組性別差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=3.108，P＞0.05）。2組患兒在SLIT 治療過程中需根據(jù)鼻炎嚴(yán)重度接受對癥藥物治療，在治療前及治療半年后，2組對癥用藥率為100%；在治療1年后2組對癥用藥患兒分別為5例（23.8%）及5例（11.6%），2組對癥用藥率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.799，P＞0.05）。

2.3 2 組患兒SLIT 前后療效比較 治療前、治療半年及治療1 年TNSS、TMS、VAS 評分2 組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。而治療半年后均低于治療前，治療1 年后評分進(jìn)一步降低（P＜0.05），見表2。

Tab.2 Comparison of TNSS,TMS and VAS scores before and after SLIT between the two groups表2 2組患兒SLIT前后TNSS、TMS、VAS評分比較［分，M（P25，P75）］

3 討論

3.1 SLIT在兒童AR治療中的現(xiàn)狀 變應(yīng)原免疫治療被認(rèn)為是AR患者最有效的對因治療方法［9］。AR作為兒童最常見的上呼吸道變應(yīng)性疾病，嚴(yán)重影響兒童的生活、睡眠質(zhì)量及日常表現(xiàn)，并與哮喘、過敏性結(jié)膜炎和濕疹等多種特應(yīng)性疾病相關(guān)［3］。因此，減輕兒童過敏性疾病的癥狀，阻止疾病進(jìn)展，減少遠(yuǎn)期并發(fā)癥成為防治該類疾病的重點(diǎn)。

兒童AR 的治療策略是防治結(jié)合，包括環(huán)境控制、藥物治療、免疫治療和健康教育［6］。其中變應(yīng)原免疫治療通過緩慢誘導(dǎo)免疫耐受，限制過敏性炎癥，逐步減輕及控制過敏癥狀，降低疾病嚴(yán)重程度和藥物需求，并防止新的致敏［7］。相關(guān)薈萃分析也證實(shí)SLIT 在兒童螨AR 治療中的有效性及安全性［10-11］。SLIT 通常是兒童的首選，因其給藥途徑無創(chuàng)且更耐受［12］，在臨床中得到廣泛應(yīng)用。

在我國的呼吸道變應(yīng)原檢測中螨的陽性率最高，兒童顯著高于成人，南方高于北方，城市高于郊區(qū)［1］。其廣泛分布于室內(nèi)環(huán)境中，通過環(huán)境控制來避免螨變應(yīng)原暴露非常困難。因此對兒童呼吸道過敏性疾病進(jìn)行螨變應(yīng)原免疫治療非常必要。2018年《兒童氣道過敏性疾病螨特異性免疫治療專家共識》已經(jīng)就螨變應(yīng)原免疫治療作出詳細(xì)介紹［13］。

3.2 SLIT 療效分析 本研究顯示SLIT 對兒童AR效果良好，能夠有效改善患兒鼻塞、流涕、噴嚏及鼻癢等癥狀及主觀感受，減少對癥用藥，特別是經(jīng)過1年治療后，有54 例（84.4%）患兒可停用對癥治療用藥?；純涸诮?jīng)過半年的SLIT后，各項(xiàng)癥狀評分比治療前降低，提示SLIT 半年后即可發(fā)揮相應(yīng)療效；治療1 年后各項(xiàng)評分進(jìn)一步降低，說明免疫治療時間越長，其發(fā)揮的療效也越明顯。

在實(shí)際臨床診治過程中，因各種原因，部分學(xué)齡前患兒家長對開展免疫治療意愿不高。本次研究依據(jù)學(xué)齡前后進(jìn)行分組，發(fā)現(xiàn)患兒治療前及治療不同時間點(diǎn)的各項(xiàng)癥狀評分及對癥用藥率在2組間無差異；各項(xiàng)評分在SLIT半年后較治療前有降低，治療1年后進(jìn)一步降低，顯示2 組患兒各指標(biāo)評分變化趨勢一致，表明SLIT 對于≤6 歲及＞6 歲兒童的療效可能具有一致性，提示對于塵螨過敏的患兒，盡早開始免疫治療，從而改變過敏性疾病進(jìn)程及改善預(yù)后。國外有研究［14］顯示塵螨SLIT可以減輕學(xué)齡前AR患兒的鼻部癥狀及減少其對癥用藥的使用。國內(nèi)一些研究也提示SLIT能顯著改善螨AR患者的臨床癥狀及主觀感受［15-16］，與本研究結(jié)果相近。

3.3 研究局限性 本研究僅分析了患兒治療第1年內(nèi)的療效及顯示良好療效時間，而SLIT療程一般在3 年左右，后續(xù)研究會繼續(xù)隨訪至患兒整個療程結(jié)束乃至更長時間，分析變應(yīng)原免疫治療的長期療效及停藥后的療效維持時間等。本研究為單中心研究，后續(xù)將聯(lián)合多中心以擴(kuò)大病例數(shù)量及范圍研究，并對AR的病因機(jī)制進(jìn)一步研究。

綜上，SLIT 可有效治療兒童AR，顯效時間在治療半年左右，治療1年后效果更加明顯；且SLIT在≤6歲AR患兒中可發(fā)揮同樣明顯療效，故可盡早用于兒童的治療，從根本上改變過敏性疾病進(jìn)展。