QRS波群時(shí)限聯(lián)合血清angptl2、angptl7、sST2對(duì)急性心力衰竭患者短期預(yù)后的評(píng)估價(jià)值

蔣美燕，黃恒貴，袁仕國

急性心力衰竭（acute heart failure，AHF）在臨床上越來越常見，患者往往預(yù)后不良［1］。與慢性心力衰竭相比，盡管醫(yī)療技術(shù)和設(shè)備的進(jìn)步已顯著提高了AHF檢出率，但其預(yù)后在過去幾十年中仍無顯著改善［2-3］。因此，早期預(yù)測(cè)AHF患者預(yù)后具有重要臨床價(jià)值。目前臨床中常用于心力衰竭診斷、治療及預(yù)后的標(biāo)志物有N 末端B 型鈉尿肽前體、肌鈣蛋白等，其檢測(cè)水平易受合并癥、血液成分等影響，指標(biāo)波動(dòng)明顯，影響診斷結(jié)果［4］。因此臨床需進(jìn)一步探索更多可靠、穩(wěn)定的預(yù)后輔助評(píng)估指標(biāo)。鑒于此，本研究將心電圖指標(biāo)QRS波群時(shí)限與血清指標(biāo)血管生成素樣蛋白（angiopoietin-like protein，angptl）2、angptl7、可溶性致癌抑制因子2（soluble suppression of tumorigenicity 2，sST2）聯(lián)合檢測(cè)，探討各指標(biāo)對(duì)AHF預(yù)后的預(yù)測(cè)效果。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 收集本院2019 年1 月—2021 年4 月收治的AHF 患者104 例為病例組，男55 例，女49 例，年齡30～79 歲，平均（61.75±10.97）歲。根據(jù)美國紐約心臟病協(xié)會(huì)（new york heart association，NYHA）分級(jí)將患者分為Ⅱ級(jí)組39 例、Ⅲ級(jí)組44例、Ⅳ級(jí)組21例。收集本院同期98例健康體檢者作為對(duì)照組，男58例，女40例，年齡31～79歲，平均（62.73±10.86）歲?；颊呒敖】刁w檢者均為自愿參與本研究，且均已提供知情同意書。研究經(jīng)由醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理號(hào)：IACUCHPHCM-2208002）。AHF 患者納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）依據(jù)AHF 相關(guān)診斷和治療指南確診［5］。（2）年齡大于18 周歲。（3）基線資料完整，依從性高。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有電解質(zhì)紊亂、甲狀腺功能異常、急慢性感染及多個(gè)臟器功能不全或損傷。（2）慢性阻塞性肺疾病、惡性腫瘤。（3）完全性束支傳導(dǎo)阻滯。（4）肺心病、心肌炎或除心力衰竭外的其他心臟疾病史。對(duì)照組納入標(biāo)準(zhǔn)：性別、年齡與病例組匹配，體格檢查、心電圖及其他影像學(xué)檢查結(jié)果顯示無心臟或其他任何器質(zhì)性病變。

1.2 方法

1.2.1 一般資料收集 收集并記錄患者性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、吸煙史、飲酒史、高血壓、糖尿病及服用藥物β受體阻滯劑、利尿劑、血管緊張素系統(tǒng)阻滯劑、左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、NYHA分級(jí)、左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）以及病因（心肌病、缺血性心臟病、肺源性心臟病、心臟瓣膜病）等基線資料。

1.2.2 QRS 波群時(shí)限及血清angptl2、angptl7、sST2 水平檢測(cè) 患者入院后及體檢者體檢時(shí)靜臥30 min（對(duì)于部分AHF重癥患者取半臥位或端坐位）后于安靜狀態(tài)下采用美國Mortara ELI-250C 12導(dǎo)聯(lián)心電圖機(jī)測(cè)量體表心電圖，由同一名經(jīng)驗(yàn)豐富的臨床醫(yī)師測(cè)定每例患者3個(gè)QRS波群時(shí)限，取平均值為最終值。取患者入院當(dāng)天及健康體檢者體檢時(shí)的外周靜脈血樣10 mL，靜置30 min 后常溫3 000 r/min 離心10 min 并收集血清，置于-80 ℃保存。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）測(cè)定血清angptl2（武漢菲恩生物科技有限公司）、angptl7（上海西格生物科技有限公司）、sST2（上海富雨生物科技有限公司）水平。

1.2.3 隨訪 對(duì)所有AHF 患者治療后進(jìn)行為期3 個(gè)月的電話或門診隨訪（所有患者均未失訪）。隨訪的終點(diǎn)事件為復(fù)發(fā)再入院或心源性死亡。根據(jù)是否發(fā)生上述事件將患者分為預(yù)后良好組76例和預(yù)后不良組28例。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)采用SPSS 25.0 進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，服從正態(tài)分布計(jì)量資料以表示，2組均數(shù)比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，3組均數(shù)比較采用單因素方差分析，多重比較采用SNK-q檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher 確切概率法；采用受試者工作特征（ROC）曲線分析QRS 波群時(shí)限聯(lián)合血清angptl2、angptl7、sST2 水平對(duì)AHF患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值，曲線下面積（AUC）比較采用Z檢驗(yàn)；采用多元逐步回歸分析預(yù)后不良的影響因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組QRS波群時(shí)限及血清angptl2、angptl7、sST2水平比較 病例組QRS 波群時(shí)限及血清angptl2、angptl7、sST2水平高于對(duì)照組（P＜0.05），見表1。

Tab.1 Comparison of QRS complex time limit and serum levels of angptl2,angptl7 and sST2 between the two groups表1 2組QRS波群時(shí)限及血清angptl2、angptl7、sST2水平比較（）

Tab.1 Comparison of QRS complex time limit and serum levels of angptl2,angptl7 and sST2 between the two groups表1 2組QRS波群時(shí)限及血清angptl2、angptl7、sST2水平比較（）

＊＊P＜0.01。

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2.2 不同NYHA 分級(jí)患者QRS 波群時(shí)限及血清angptl2、angptl7、sST2水平比較 QRS波群時(shí)限及血清angptl2、angptl7、sST2水平隨心功能嚴(yán)重程度的增加逐漸升高（均P＜0.05），見表2。

Tab.2 Comparison of QRS complex time limit and serum levels of angptl2,angptl7 and sST2 between the three groups表2 不同NYHA分級(jí)患者QRS波群時(shí)限及血清angptl2、angptl7、sST2水平比較（）

Tab.2 Comparison of QRS complex time limit and serum levels of angptl2,angptl7 and sST2 between the three groups表2 不同NYHA分級(jí)患者QRS波群時(shí)限及血清angptl2、angptl7、sST2水平比較（）

＊＊P＜0.01；a與Ⅱ級(jí)組比較，b與Ⅲ級(jí)組比較，P＜0.05。

?

2.3 不同預(yù)后患者一般資料比較 預(yù)后不良組NYHA 分級(jí)、LVEDD 高于預(yù)后良好組，LVEF 低于預(yù)后良好組（P＜0.05）；2 組性別、年齡、BMI、吸煙史、飲酒史、高血壓、糖尿病、服用藥物情況及病因比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表3。再入院組及死亡組患者NYHA 分級(jí)、LVEF、LVEDD 比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

Tab.4 Comparison of NYHA classification,LVEF and LVEDD between readmission patients and death patients表4 再入院及死亡患者NYHA分級(jí)、LVEF、LVEDD比較

2.4 不同預(yù)后患者QRS 波群時(shí)限及血清angptl2、angptl7、sST2 水平比較 預(yù)后不良組QRS 波群時(shí)限及血清angptl2、angptl7、sST2水平均高于預(yù)后良好組（均P＜0.05），見表5。

Tab.5 Comparison of QRS complex time limit and serum levels of angptl2,angptl7 and sST2 between the two groups表5 不同預(yù)后患者QRS波群時(shí)限及血清angptl2、angptl7、sST2水平比較（）

Tab.5 Comparison of QRS complex time limit and serum levels of angptl2,angptl7 and sST2 between the two groups表5 不同預(yù)后患者QRS波群時(shí)限及血清angptl2、angptl7、sST2水平比較（）

＊＊P＜0.01。

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2.5 QRS 波群時(shí)限聯(lián)合血清angptl2、angptl7、sST2水平對(duì)AHF 患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值 ROC 曲線結(jié)果顯示，QRS 波群時(shí)限及血清angptl2、angptl7、sST2 預(yù)測(cè)AHF 患者預(yù)后不良時(shí)單指標(biāo)預(yù)測(cè)價(jià)值均小于聯(lián)合預(yù)測(cè)（Z分別為3.384、3.536、1.869、4.142，均P＜0.05），見圖1、表6。

Fig.1 ROC curve of QRS complex duration combined with serum levels of angptl2,angptl7 and sST2 in predicting prognosis of patients with AHF圖1 QRS波群時(shí)限聯(lián)合血清angptl2、angptl7、sST2水平預(yù)測(cè)AHF患者預(yù)后的ROC曲線

Tab.6 Prognostic value of QRS complex duration combined with serum levels of angptl2,angptl7 and sST2 in patients with AHF表6 QRS波群時(shí)限聯(lián)合血清angptl2、angptl7、sST2水平對(duì)AHF患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值

2.6 AHF患者預(yù)后不良的多因素Cox回歸分析 以AHF 患者是否預(yù)后不良為因變量（是=1，否=0），以QRS 波群時(shí)限、angptl2、angptl7、sST2、NYHA 分級(jí)（Ⅱ級(jí)=0，Ⅲ級(jí)/Ⅳ級(jí)=1）、LVEF、LVEDD為自變量，行多元逐步回歸分析。結(jié)果顯示，高NYHA 分級(jí)和高sST2 是AHF 患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05），見表7。

Tab.7 Multivariate Cox regression analysis of poor prognosis in patients with AHF表7 AHF患者預(yù)后不良的多因素Cox回歸分析

3 討論

3.1 AHF 的流行病學(xué)特征及危害 心力衰竭已在全球范圍內(nèi)流行，是最常見的住院原因，且患者死亡率和再住院率較高，已成為一個(gè)主要社會(huì)問題［6］。AHF 是左心功能異常加重造成心肌收縮功能降低，周圍循環(huán)阻力增加，進(jìn)而導(dǎo)致肺循環(huán)異常、肺水腫，且伴有器官灌注不足的一種臨床綜合征［7-8］。該病可造成患者呼吸困難、心源性休克或死亡，嚴(yán)重威脅其生命健康［9］。

3.2 QRS 波群時(shí)限對(duì)AHF 預(yù)后的評(píng)估意義 心電圖可在床旁及手術(shù)過程中實(shí)時(shí)進(jìn)行，操作便捷，是目前多數(shù)指南推薦的左心室肥厚常用診斷方法［10］。近年來國外研究發(fā)現(xiàn)，ST段抬高型心肌梗死患者心電圖QRS波群時(shí)限延長可能與疾病的嚴(yán)重程度和預(yù)后密切相關(guān)，這可能是與心臟功能異常及心肌缺血時(shí)傳導(dǎo)速度變慢、心肌細(xì)胞除極時(shí)間延長有關(guān)［11］。本研究顯示，病情加重及預(yù)后不良的AHF 患者中QRS波群時(shí)限較長，提示此類患者心室傳導(dǎo)異常，心肌細(xì)胞缺血造成除極時(shí)間延長，離子傳導(dǎo)速度降低，心肌收縮力降低，QRS波群時(shí)限延長。結(jié)合ROC 曲線分析結(jié)果，提示當(dāng)QRS 波群時(shí)限大于132.81 ms 時(shí)，患者心功能較差，發(fā)生預(yù)后不良的風(fēng)險(xiǎn)較高。

3.3 血清angptl2、angptl7、sST2 對(duì)AHF 預(yù)后的評(píng)估意義 angptl2 可促進(jìn)慢性炎癥，在血管內(nèi)皮基質(zhì)細(xì)胞炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，可能是慢性心力衰竭患者炎癥及運(yùn)動(dòng)耐受性的標(biāo)志物［12］。angptl7 是angptl家族成員，其過度表達(dá)可改變細(xì)胞外基質(zhì)的組成，在心臟重構(gòu)及炎癥反應(yīng)中發(fā)揮作用，這是心力衰竭發(fā)病及進(jìn)展中的重要機(jī)制［13］。本研究中angptl2、angptl7在AHF患者中高表達(dá)，其表達(dá)與疾病嚴(yán)重程度有關(guān)，且預(yù)后不良的患者血清angptl2、angptl7 表達(dá)相對(duì)較高，提示兩者高表達(dá)的患者可能疾病嚴(yán)重程度及死亡風(fēng)險(xiǎn)更高，本研究部分結(jié)果與Zhang等［13］研究結(jié)果相似。結(jié)合既往文獻(xiàn)中angptl2、angptl7的作用機(jī)制，推測(cè)部分AHF患者在長期病理因素影響下，心功能異常及炎癥反應(yīng)進(jìn)一步加重，血清angptl2、angptl7 過量表達(dá)，進(jìn)而造成炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)及不可逆的心臟組織重構(gòu)，誘發(fā)心血管事件及預(yù)后不良的發(fā)生。sST2 是白細(xì)胞介素受體1 家族成員，其配體為白細(xì)胞介素-13，ST2 在心臟疾病或心臟損傷時(shí)的成纖維細(xì)胞中表達(dá)，并直接參與心臟纖維化和重塑［14］。本研究結(jié)果中預(yù)后不良患者血清sST2 高表達(dá)可能與其參與心臟纖維化和重塑有關(guān)。Song等［15］研究顯示，較高的基線sST2水平與心力衰竭患者全因死亡和再住院風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。本研究結(jié)果與上述研究相似，較高的sST2水平是AHF患者復(fù)發(fā)再入院及心源性死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。進(jìn)一步ROC 曲線分析將各血清指標(biāo)與心電圖QRS 波群時(shí)限進(jìn)行聯(lián)合檢測(cè)，結(jié)果表明聯(lián)合后的預(yù)測(cè)價(jià)值明顯提高，提示QRS 波群時(shí)限及血清angptl2、angptl7、sST2可較為準(zhǔn)確地評(píng)估AHF患者短期預(yù)后，其有望在今后的臨床工作中推廣應(yīng)用。

3.4 結(jié)論及不足 在AHF患者，尤其是NYHA分級(jí)Ⅲ級(jí)和Ⅳ級(jí)患者的臨床治療過程中，可密切觀察其心電圖QRS 波群時(shí)限及血清angptl2、angptl7、sST2變化，及時(shí)采取預(yù)防性措施，以避免患者疾病復(fù)發(fā)或發(fā)生心源性死亡。然而本研究仍存在不足之處：本研究未能將angptl2、angptl7、sST2與常規(guī)指標(biāo)B型腦鈉肽、C 反應(yīng)蛋白等的預(yù)測(cè)價(jià)值進(jìn)行對(duì)比；血清angptl2、angptl7、sST2 水平可能受采血時(shí)間、檢測(cè)時(shí)間及試劑盒影響；此外，臨床醫(yī)師在采用心電圖檢測(cè)QRS 波群時(shí)限時(shí)可能受臨床經(jīng)驗(yàn)及操作技術(shù)影響，因此今后尚需進(jìn)一步探究。