體質(zhì)量指數(shù)對食管鱗癌患者術(shù)后并發(fā)癥和長期預(yù)后的影響

趙雪楠，郭旭峰，丁成智，陳東東，韋麗瑞，李晨，秦貴軍，王嬌△

我國是食管癌高發(fā)國家，2020 年我國新發(fā)食管癌約32.4萬例，占全球新發(fā)病例的53.7%［1］。根治性切除術(shù)是早期和局部晚期食管癌的主要治療方法，但總體預(yù)后并不理想，術(shù)后5年生存率約為50%［2-3］。因此，尋找新的預(yù)后標(biāo)志物對于改善患者的預(yù)后具有重要意義。研究表明，高體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）會增加癌癥復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險，導(dǎo)致乳腺癌、結(jié)直腸癌患者的生存率降低［4］。但BMI 對食管癌患者預(yù)后的影響尚存在爭議。有研究報道，高BMI 與正常BMI 食管癌患者術(shù)后5 年生存率沒有顯著差異［5-6］。另有研究認(rèn)為，高BMI食管癌患者可能因?yàn)榫哂辛己玫臓I養(yǎng)儲備而預(yù)后更好［7-8］。然而，這些研究多基于西方人群，食管腺癌是西方國家主要的病理亞型，而食管鱗癌約占我國食管癌患者的90%［1］。目前，我國有關(guān)BMI 與食管鱗癌預(yù)后關(guān)系的大樣本量研究較少。本研究旨在探討B(tài)MI對我國食管鱗癌患者術(shù)后并發(fā)癥和長期預(yù)后的影響。

1 對象與方法

手術(shù)資料、住院時長和術(shù)后輔助治療（放療或化療或放化療）。手術(shù)資料包括美國麻醉醫(yī)師協(xié)會（American Society of Anesthesiologists，ASA）分級，手術(shù)方式（開胸、微創(chuàng)），淋巴結(jié)清掃數(shù)目和手術(shù)時長。（4）術(shù)后并發(fā)癥情況：有無吻合口瘺、切口感染、肺部感染、呼吸衰竭、乳糜胸、心律失常、聲帶麻痹。

1.3 隨訪 采用電話或查閱病歷方式對每位患者隨訪5年，術(shù)后2 年內(nèi)每3 個月隨訪1 次，第3—5 年每6 個月隨訪1 次，隨訪的終點(diǎn)事件為患者死亡，末次隨訪日期為2022 年12 月30日。失訪及隨訪截止時仍存活的病例為刪失數(shù)據(jù)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 26.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料經(jīng)檢驗(yàn)均為非正態(tài)分布，以M（P25，P75）表示，多組間比較采用Kruskal-WallisH檢驗(yàn)，組間多重比較用Bonferroni 法。計(jì)數(shù)資料以例或例（%）表示，多組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher 確切概率法，組間多重比較用Bonferroni 法。繪制Kaplan-Meier生存曲線，Log-rank檢驗(yàn)比較3組患者5年累積總生存率的差異。先采用單因素Cox回歸分析患者BMI對預(yù)后的影響，并得到影響B(tài)MI與預(yù)后關(guān)系的混雜因素。將BMI和全部混雜因素納入多因素Cox比例風(fēng)險回歸模型分析患者生存的獨(dú)立影響因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.1 研究對象 選取2012年1月—2017年12月于上海交通大學(xué)附屬上海市胸科醫(yī)院行食管癌根治術(shù)的食管鱗癌患者1 479例，男1 222例，女257例，年齡（62.4±7.7）歲，BMI（23.0±3.1）kg/m2。患者均經(jīng)術(shù)后病理學(xué)檢查證實(shí)為食管鱗狀細(xì)胞癌。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）首次行根治性切除術(shù)（R0 切除），吻合口為食管-胃吻合。（2）BMI、病理分期和術(shù)后并發(fā)癥等臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）術(shù)前行新輔助化療和（或）放療。（2）伴有肝、肺等遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移。（3）伴有其他部位原發(fā)惡性腫瘤。參照文獻(xiàn)［9］，將患者分為低BMI 組（BMI＜18.5 kg/m2）100例、正常BMI 組（18.5 kg/m2≤BMI＜24 kg/m2）850 例及高BMI組（BMI≥24 kg/m2）529例。本研究已通過上海市胸科醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)（批準(zhǔn)號：IS22098），患者或家屬均簽署知情同意書。

1.2 資料收集 （1）一般資料：BMI、年齡、性別、吸煙史（每日吸煙量≥1 支，連續(xù)或累積≥6 個月）、飲酒史（每周飲酒≥1次，連續(xù)或累積≥6個月）、糖尿病史、高血壓史。（2）病理資料：腫瘤部位（上段、中段、下段），腫瘤長度，分化程度（高分化、中分化、低分化），腫瘤浸潤深度（pT分期），淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況（pN 分期），病理分期（pTNM 分期）。pT、pN 和pTNM 分期參照國際抗癌聯(lián)盟（Union for International Cancer Control，UICC）和美國癌癥聯(lián)合委員會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）共同制定的第8 版食管癌TNM 分期標(biāo)準(zhǔn)。（3）

2 結(jié)果

2.1 3 組患者一般資料比較 與正常BMI 組比較，高BMI 組吸煙患者比例降低、糖尿病患者比例升高（P＜0.05），3組年齡、性別、飲酒史、高血壓史差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。

Tab.1 Comparison of general data of esophageal cancer patients between the three groups表1 不同體質(zhì)量指數(shù)組患者一般資料比較

2.2 3 組患者病理資料比較 與正常BMI 組比較，低BMI 組腫瘤長度增加，pN 分期的N1—3期和pTNM分期的Ⅲ—Ⅳ期比例升高（P＜0.05），高BMI組患者pT 分期的T3—4期比例降低（P＜0.05）。與低BMI 組比較，高BMI組患者腫瘤長度減小，T3—4期、N1—3期和Ⅲ—Ⅳ期比例降低（P＜0.05）。3 組腫瘤部位、分化程度差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表2。

Tab.2 Comparison of pathological data of esophageal cancer patients between the three groups表2 不同體質(zhì)量指數(shù)組患者病理資料比較

2.3 3 組患者手術(shù)資料、住院時長和術(shù)后輔助治療比較 與正常BMI 組比較，高BMI 組患者淋巴結(jié)清掃數(shù)目減少，手術(shù)時長增加（P＜0.05）。與低BMI組比較，高BMI 組患者手術(shù)時長增加（P＜0.05）。3 組ASA分級、手術(shù)方式、住院時長和術(shù)后輔助治療差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表3。。

Tab.3 Comparison of surgical data,length of hospitalization and postoperative adjuvant therapy of esophageal cancer patients between the three groups表3 不同體質(zhì)量指數(shù)組患者手術(shù)資料、住院時長和術(shù)后輔助治療比較

2.4 3 組患者術(shù)后并發(fā)癥比較 與正常BMI 組比較，低BMI 組肺部感染和心律失常發(fā)生率增加，高BMI 組切口感染發(fā)生率增加（P＜0.05）；與低BMI 組比較，高BMI 組心律失常發(fā)生率降低（P＜0.05）。3組吻合口瘺、呼吸衰竭、乳糜胸和聲帶麻痹發(fā)生率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表4。

Tab.4 Comparison of postoperative complications of esophageal cancer patients between the three groups表4 不同體質(zhì)量指數(shù)組患者術(shù)后并發(fā)癥比較

2.5 3 組患者累積生存率比較 隨訪期內(nèi)共558 例（37.7%）患者死亡。Kaplan-Meier生存分析顯示，正常BMI 組、低BMI 組及高BMI 組的1 年累積總生存率分別為90.1%、79.6%、90.5%，3年累積總生存率分別為68.0%、47.9%、69.4%，5年累積總生存率分別為53.5%、28.2%、54.5%。其中低BMI 組5 年累積總生存率低于正常BMI組（Log-rankχ2=16.857，P＜0.01）和高BMI 組（Log-rankχ2=18.802，P＜0.01），而高BMI 組和正常BMI 組患者5 年累積總生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Log-rankχ2=0.324，P=0.569），見圖1A。pTNM 分期的亞組分析顯示，3 組Ⅰ—Ⅱ期患者的5年累積總生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Log-rankχ2=3.327，P=0.189）；在Ⅲ—Ⅳ期患者中，低BMI 組患者的5年累積總生存率仍低于正常BMI組和高BMI組（Log-rankχ2=7.978，P=0.019），見圖1B、C。

Fig.1 Comparison of 5-year cumulative overall survival of patients between the three groups圖1 不同體質(zhì)量指數(shù)組患者5年累積總生存率比較

2.6 BMI 對患者生存的Cox 回歸分析 見表5。在未調(diào)整其他危險因素時，與正常BMI組比較，高BMI組患者的預(yù)后沒有顯著變化（P＞0.05），低BMI組患者的死亡風(fēng)險增加（P＜0.01）；在調(diào)整了性別、糖尿病、腫瘤長度、分化程度、pTNM 分期、手術(shù)方式、淋巴結(jié)清掃數(shù)目、術(shù)后輔助治療等混雜因素后，低BMI組患者的死亡風(fēng)險是正常BMI組患者的1.449倍。

3 討論

肥胖患者常伴有胰島素抵抗、大量分泌促炎細(xì)胞因子、異常分泌脂肪因子（脂聯(lián)素減少、瘦素增多）等內(nèi)分泌代謝變化，進(jìn)而通過促進(jìn)細(xì)胞增殖和血管生成、抑制細(xì)胞凋亡等多種機(jī)制影響惡性腫瘤的發(fā)生和進(jìn)展［10］。BMI 簡便易測，是國際上衡量人體胖瘦程度使用最廣泛的指標(biāo)。既往研究顯示，隨著BMI的增加，食管腺癌的發(fā)生風(fēng)險顯著增加，而食管鱗癌的發(fā)生風(fēng)險反而降低［11］。因此，BMI 對食管鱗癌患者預(yù)后的影響也可能不同于腺癌。本研究排除非食管鱗癌病理亞型的干擾，探討B(tài)MI 對食管鱗癌患者預(yù)后的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與正常BMI 組比較，BMI≥24 kg/m2組患者的預(yù)后沒有顯著變化，BMI＜18.5 kg/m2組患者的總生存率顯著降低。

目前探討高BMI與食管鱗癌患者預(yù)后關(guān)系的研究較少，且結(jié)論不一致。Hasegawa 等［6］認(rèn)為BMI≥25.0 kg/m2對食管鱗癌患者的總生存率和無復(fù)發(fā)生存率沒有影響。Wang 等［8］發(fā)現(xiàn)BMI≥23 kg/m2可顯著提高食管鱗癌患者的總生存率，但該研究未糾正糖尿病、手術(shù)方式、淋巴結(jié)清掃數(shù)目和術(shù)后輔助治療等可能影響患者生存的混雜因素，這可能是“肥胖悖論”。BMI只能粗略測量人體胖瘦程度，無法識別體脂和肌肉成分的具體含量。既往研究顯示，肌肉量減少、脂肪量增加會導(dǎo)致食管癌患者的生存率降低［12-13］。相反，肌肉含量高、脂肪含量低的食管癌患者的生存率可能增加。因此，如果高BMI 組包括大量肌肉含量高的患者，可能會導(dǎo)致較高的生存率。Watanabe 等［14］認(rèn)為，BMI≥25.0 kg/m2是食管鱗癌患者無病生存率降低的獨(dú)立預(yù)測因素，但該研究樣本量小，同時其隊(duì)列中包括大量接受新輔助治療的患者。有研究報道新輔助治療會使患者的肌肉減少和體質(zhì)量降低［15］。

隨著肥胖程度的增加，食管鱗癌患者的生存率可能降低。Lee等［16］發(fā)現(xiàn)，與23 kg/m2≤BMI＜25 kg/m2組患者相比，25 kg/m2≤BMI＜35 kg/m2組食管鱗癌死亡風(fēng)險無明顯變化，而BMI≥35 kg/m2會顯著增加食管鱗癌死亡風(fēng)險。本研究中肥胖患者（BMI≥28 kg/m2）僅占6.3%（93/1479），且BMI 最高值為34.6 kg/m2，因此，肥胖患者數(shù)量少和肥胖程度不高可能是高BMI組生存率沒有下降的主要原因。惡性腫瘤是慢性消耗性疾病，筆者認(rèn)為適當(dāng)?shù)闹緝淇赡芴峁┳銐虻哪芰坎⒕S持免疫系統(tǒng)的正常功能，從而使患者生存受益，而過度肥胖患者的糖尿病、心血管病等多種疾病的患病率可能增加，從而不利于患者的生存。

本研究顯示，BMI＜18.5 kg/m2是食管鱗癌患者術(shù)后生存的獨(dú)立危險因素，與既往研究結(jié)論相同［12］。分析可能原因?yàn)榈虰MI組可能包括大量體質(zhì)量減輕的患者。低BMI 組Ⅲ—Ⅳ期患者比例更高，晚期患者通常食管狹窄程度加重，患者吞咽困難，容易導(dǎo)致體質(zhì)量減輕。消瘦和體質(zhì)量減輕往往預(yù)示著癌癥惡病質(zhì)，會導(dǎo)致患者生存率降低［17］。本研究基于pTNM 分期進(jìn)行的亞組分析顯示，僅在Ⅲ—Ⅳ期食管鱗癌患者中，低BMI 組的生存率低于正常和高BMI 組。其次，BMI＜18.5 kg/m2是營養(yǎng)不良的診斷標(biāo)準(zhǔn)之一［18］。營養(yǎng)不良會損害患者的免疫反應(yīng)，導(dǎo)致腫瘤更容易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，從而降低患者的生存率［19］。此外，經(jīng)濟(jì)狀況也會影響不同BMI 組患者的預(yù)后。研究認(rèn)為，相比于正常和高BMI患者，低BMI患者的經(jīng)濟(jì)狀況通常更差，腫瘤復(fù)發(fā)時，他們接受輔助治療的機(jī)會變少［20］，這也可能不利于低BMI 患者的預(yù)后。

本研究還發(fā)現(xiàn)，高BMI 組患者切口感染的發(fā)生率顯著增加，與既往研究結(jié)論一致［5］。分析可能原因?yàn)椋菏紫龋連MI 患者皮下脂肪層較厚，局部組織氧含量較低，手術(shù)部位在電刀和縫線的刺激下容易發(fā)生脂肪液化，大量滲液造成切口愈合不良，為細(xì)菌生長創(chuàng)造良好的環(huán)境［21］。其次，高BMI 患者皮膚褶皺增多，出汗增多，切口不易保持清潔狀態(tài)［22］。此外，肥胖患者先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)均減弱，對病原菌的抵抗能力下降［22］。本研究顯示，低BMI 患者肺部感染比例升高，這可能與低BMI 患者更容易合并低白蛋白血癥、貧血等營養(yǎng)不良狀態(tài)，患者免疫功能受損有關(guān)。另外，低BMI 組患者心律失常的比例顯著增加，這可能與低BMI患者營養(yǎng)儲備差，更容易合并低鉀血癥等電解質(zhì)紊亂有關(guān)。

綜上所述，高BMI 增加食管鱗癌患者術(shù)后切口感染的發(fā)生率；低BMI 增加患者肺部感染和心律失常的發(fā)生率，并且是患者預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測因素。鑒于嚴(yán)重肥胖食管鱗癌患者的生存率可能降低，未來的研究應(yīng)該納入BMI≥35 kg/m2的患者，按肥胖程度獨(dú)立分組，重點(diǎn)研究不同肥胖程度對食管鱗癌患者預(yù)后的影響。