丁苯酞聯(lián)合低劑量重組組織型纖溶酶原激活物靜脈溶栓治療超早期腦梗死老年患者的療效觀察

周曾，鳳兆海，徐競，鄭穎煒，丁函，李美英

急性腦梗死（acute cerebral infarct，ACI）是一種臨床急癥，具有較高的致死率和致殘率。目前，血管再通、改善腦灌注已經(jīng)被公認(rèn)為是治療早期缺血性腦卒中的首要目標(biāo)［1-2］。超早期腦梗死指發(fā)病后1～6 h，該時(shí)期患者腦組織沒有明顯的缺血性壞死，是救治患者的最佳時(shí)機(jī)。目前，重組組織型纖溶酶原激活物（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）是臨床應(yīng)用較為廣泛的一種溶栓藥物。早期臨床試驗(yàn)證實(shí)，急性缺血性腦卒中患者發(fā)病3 h內(nèi)接受rt-PA 靜脈溶栓治療可顯著增加生存和非殘疾比例［3］。在頭暈、耳鳴、嘔吐、昏迷等癥狀出現(xiàn)后3 h內(nèi)靜脈注射rt-PA 能有效改善ACI 臨床癥狀，但rt-PA治療可能會導(dǎo)致溶栓相關(guān)的出血性轉(zhuǎn)化［4-5］。另有研究認(rèn)為，低劑量rt-PA靜脈溶栓治療能降低ACI患者出血性轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)［6］。丁苯酞是一種從芹菜中提取出來的藥物，具有降低血清白細(xì)胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、C 反應(yīng)蛋白（CRP）等炎性因子水平，緩解神經(jīng)功能損傷的作用［7］。本研究旨在分析丁苯酞聯(lián)合低劑量rt-PA 靜脈溶栓治療超早期腦梗死老年患者的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018 年1 月—2023 年1 月于馬鞍山市人民醫(yī)院就診的156 例ACI 老年患者作為研究對象，均符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》中ACI 診斷標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)不同治療方法將研究對象分為丁+低rt-PA組30例，丁+標(biāo)rt-PA組62例，低rt-PA組30例，標(biāo)rt-PA組34例。納入標(biāo)準(zhǔn)：發(fā)病時(shí)間≤4 h；年齡≥70 歲；無溶栓禁忌證；頭部CT 示無大面積梗死（＞1/3 大腦中動脈供血區(qū)）。排除標(biāo)準(zhǔn)：溶栓后7 d 內(nèi)死亡；有既往顱內(nèi)出血史；有其他顱內(nèi)病變或腦出血；有嚴(yán)重肺、腎、肝功能不全；就診時(shí)血壓升高（收縮壓≥180 mmHg 或舒張壓≥100 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa）；急性出血傾向，包括血小板計(jì)數(shù)低于100×109/L；存在嚴(yán)重意識障礙。本研究通過本院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核（馬人醫(yī)倫審〔2019〕001號-027）。

1.2 治療方法 參照《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》中rt-PA靜脈溶栓治療的適應(yīng)證和禁忌證選擇rt-PA治療的劑量，并個(gè)體化應(yīng)用丁苯酞。丁苯酞氯化鈉注射液（石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司；國藥準(zhǔn)字H20100041，25 mg∶0.9 g，100 mL/瓶）100 mL/次，2次/d。低劑量rt-PA（德國勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司；國藥準(zhǔn)字SJ20160055，50 mg/支）0.6 mg/kg，1 min內(nèi)靜脈注射總量的15%，余量在1 h內(nèi)靜脈滴注完成。標(biāo)準(zhǔn)劑量rt-PA 0.9 mg/kg，1 min內(nèi)靜脈注射總量的10%，余量在1 h內(nèi)靜脈滴注完成，最大劑量≤90 mg。各組根據(jù)不同劑量進(jìn)行治療。所有患者入院第1天進(jìn)行溶栓治療，第2—8天口服阿司匹林（拜耳醫(yī)藥保健有限公司；國藥準(zhǔn)字J20160685，規(guī)格：0.1 g/片×30 片/盒）100 mg/d，1 次/d；聯(lián)合氯吡格雷［賽諾菲（杭州）制藥有限公司；國藥準(zhǔn)字J20180029，規(guī)格：75 mg×7片/盒；石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20193160，規(guī)格：75 mg×14 片/盒］75 mg/d，1 次/d；出院抗栓（符合chance 標(biāo)準(zhǔn)，采用雙抗）。對于心源性腦梗死患者，第2—8 天使用低分子肝素［賽諾菲（北京）制藥有限公司；國藥準(zhǔn)字J20180035，規(guī)格0.4 mL:4 000 AxalU］4 000 U/0.4 mL，2 次/d；如心源性腦梗死患者在院期間有抗凝治療史，出院則給予華法林/達(dá)比加群酯抗凝。

1.3 觀察指標(biāo) （1）一般資料。對比4組患者年齡、性別、發(fā)病時(shí)間、合并癥等一般資料。（2）神經(jīng)功能。對比4組患者溶栓前及溶栓后1 h、1 d、7 d 的美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表評分（NHISS）［8］。NIHSS 總分30 分，得分越高表明神經(jīng)系統(tǒng)損傷越嚴(yán)重。（3）日常生活活動能力。對比4組患者溶栓前及溶栓后1 d和7 d的日常生活活動能力（activity of daily living，ADL）［9］評分。ADL使用改良的Barthel指數(shù)評估日常生活的改善，總分100分，得分越高表明患者日常生活能力越好。（4）神經(jīng)功能恢復(fù)狀況。對比4組患者溶栓治療前、溶栓后7 d的改良Rankin量表評分（mRS）［10］，0～6分，0分表示無癥狀，6分表示死亡，得分越高表明神經(jīng)功能損傷越嚴(yán)重。（5）炎癥指標(biāo)。對比4組患者溶栓前、溶栓后7 d的血清中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（NET）、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)（LYT）、血小板計(jì)數(shù)（PLT），并計(jì)算中性粒細(xì)胞絕對值/淋巴細(xì)胞絕對值（NLR）、血小板絕對值/中性粒細(xì)胞絕對值（PNR），采用全自動血液細(xì)胞分析儀［希森康美醫(yī)用電子（上海）有限公司］檢測。（6）預(yù)后。對比4組患者溶栓后7 d內(nèi)出血轉(zhuǎn)化和心血管事件的發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用表示，組間比較采用單因素方差分析，組間多重比較用LSD-t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布數(shù)據(jù)用中位數(shù)（四分位數(shù)）［M（P25，P75）］表示，析因分析采用Scheirer-Ray-Hare 檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 4組一般資料比較 4組性別、發(fā)病時(shí)間及合并癥比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。與低rt-PA組比較，標(biāo)rt-PA組年齡較?。≒＜0.05）；與丁+低rt-PA組比較，丁+標(biāo)rt-PA組年齡較?。≒＜0.05），見表1。

Tab.1 Comparison of general information between the four groups表1 4組一般資料比較（）

Tab.1 Comparison of general information between the four groups表1 4組一般資料比較（）

＊＊P＜0.01；a與低rt-PA組比較，b與標(biāo)rt-PA組比較，c與丁+低rt-PA組比較，P＜0.05。

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2.2 4組溶栓前后NHISS比較 溶栓前、溶栓后1 h及溶栓后1 d，是否使用丁苯酞及不同劑量rt-PA 對NHISS均無影響（P＞0.05）。溶栓后7 d，加用丁苯酞降低NHISS（P＜0.05），不同劑量rt-PA 對NHISS 無影響（P＞0.05），見表2。

Tab.2 Comparison of NHISS scores before and after thrombolysis between the four groups表2 4組溶栓前后NHISS比較［分，M（P25，P75）］

2.3 4 組溶栓前后ADL 評分比較 溶栓前，4 組ADL 評分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。溶栓后1 d、7 d，加用丁苯酞增加ADL 評分（P＜0.05），不同劑量rt-PA對ADL評分無影響（P＞0.05），見表3。

Tab.3 Comparison of ADL scores before and after thrombolysis between the four groups表3 4組溶栓前后ADL評分比較［分，M（P25，P75）］

2.4 4 組溶栓前后mRS 比較 溶栓前，4 組mRS 比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。溶栓后7 d，加用丁苯酞降低mRS（P＜0.05），不同劑量rt-PA 對mRS無影響（P＞0.05），見表4。

Tab.4 Comparison of mRS scores before and after thrombolysis between the four groups表4 4組溶栓前后mRS評分比較 ［分，M（P25，P75）］

2.5 4組溶栓前后炎癥指標(biāo)比較 溶栓前，4組患者NET、LYT、PLT、NLR、PNR 水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。溶栓后7 d，加用丁苯酞降低了NET、PLT、NLR 水平并增加了LYT 水平（P＜0.01），不同劑量rt-PA對PNR水平無影響（P＞0.05），見表5。

Tab.5 Comparison of inflammatory indexes before and after thrombolysis between the four groups表5 4組溶栓前后炎癥指標(biāo)比較［M（P25，P75）］

2.6 4 組不良預(yù)后比較 4 組總不良預(yù)后率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表6。

Tab.6 Comparison of poor prognosis between the four groups表6 4組不良預(yù)后比較［例（%）］

3 討論

急性腦梗死是一種好發(fā)于中老年人的腦血管疾病，可不同程度地影響肢體功能、語言功能和認(rèn)知功能，占全部腦卒中發(fā)病人數(shù)的60%～80%［11］。急性腦梗死治療的關(guān)鍵是盡快疏通堵塞的顱內(nèi)血管，迅速恢復(fù)腦血流，以減少腦組織的進(jìn)一步缺血壞死。超早期溶栓治療是重新開通閉塞血管、挽救缺血性半暗帶的有效途徑。臨床研究表明，快速提高缺血半暗帶灌注、延緩神經(jīng)細(xì)胞凋亡，可改善神經(jīng)功能［12］。

丁苯酞已被廣泛應(yīng)用于缺血性腦血管病和癡呆癥等神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療。NHISS是評估腦梗死患者神經(jīng)功能損傷嚴(yán)重程度的量化指標(biāo)，而mRS主要用于評估腦卒中后患者的神經(jīng)功能恢復(fù)情況［13］。ADL 評分主要用于評估患者日常生活能力，有利于醫(yī)師隨時(shí)了解患者的治療效果，比較各種治療方案的優(yōu)劣。本研究顯示，溶栓后7 d，加用丁苯酞可降低NHISS 和mRS，增加ADL 評分，提示丁苯酞能夠有效緩解患者神經(jīng)功能損傷，加快神經(jīng)功能恢復(fù)，并提高日常生活能力。相關(guān)研究亦證實(shí)，丁苯酞可增加毛細(xì)血管數(shù)量，改善腦血流，幫助重建微循環(huán)，保護(hù)線粒體，改善腦梗死后的腦能量代謝，進(jìn)而起到保護(hù)受損的神經(jīng)細(xì)胞、抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡的作用［14］。

既往研究顯示，腦梗死后發(fā)生神經(jīng)細(xì)胞損傷時(shí)會產(chǎn)生大量氧自由基，進(jìn)一步加重腦損傷［15］。而神經(jīng)元炎癥反應(yīng)也可通過觸發(fā)血腦屏障通透性增加、腦水腫等病理過程，進(jìn)而參與腦損傷。中性粒細(xì)胞通過不同途徑增加神經(jīng)毒性，當(dāng)該細(xì)胞被激活時(shí)，會產(chǎn)生氧自由基，從而導(dǎo)致氧自由基介導(dǎo)的細(xì)胞外基質(zhì)破壞和血管損傷［16］。淋巴細(xì)胞可在中樞神經(jīng)損傷中減少氧自由基的擴(kuò)散，進(jìn)而促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù)。rt-PA 溶栓治療可激活凝血系統(tǒng)，導(dǎo)致血小板活化，這也可能是早期再閉塞和復(fù)發(fā)腦梗死的原因［17］。NLR可作為預(yù)測癥狀性腦出血轉(zhuǎn)化和不良預(yù)后的重要指標(biāo)［18］。本研究中，溶栓后7 d，加用丁苯酞降低了NET、PLT、NLR 水平并增加了LYT 水平，可能是因?yàn)槎”教ㄟ^抑制細(xì)胞間存在連接蛋白的表達(dá)，進(jìn)而抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)［19］。此外，丁苯酞治療可有效改善因PLT水平升高而導(dǎo)致的血栓形成，這一結(jié)果與Chen等［20］研究結(jié)果一致。

rt-PA 已被用作急性缺血性腦卒中的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，其臨床使用的其他局限性包括治療窗口時(shí)間短（通常在4.5 h 內(nèi)或6 h 內(nèi)）和有出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)。有研究表明，標(biāo)準(zhǔn)劑量的rt-PA 在改善腦梗死患者的預(yù)后方面仍有較大的優(yōu)勢［21］。臨床研究反饋，亞洲人群急性缺血性卒中多數(shù)為中、小動脈閉塞，低劑量rt-PA可有利于減少患者負(fù)擔(dān)，降低醫(yī)療費(fèi)用［22］。本研究發(fā)現(xiàn)，不同劑量rt-PA 對患者NHISS、mRS、ADL評分、NET、LYT、PLT、NLR及PNR水平無影響，提示rt-PA 的劑量對ACI 患者的治療效果差異可能不明顯，考慮原因?yàn)殪o脈溶栓治療的關(guān)鍵在于溶栓時(shí)間，而不是劑量。

李穎等［23］研究顯示，高齡患者使用0.6 mg/kg 劑量rt-PA可以達(dá)到國際標(biāo)準(zhǔn)劑量（0.9 mg/kg）rt-PA相同的臨床療效。因而臨床上傾向?qū)Ω啐g患者使用低劑量rt-PA 進(jìn)行靜脈溶栓治療。另有臨床試驗(yàn)認(rèn)為，標(biāo)準(zhǔn)劑量rt-PA 適合＜70 歲或有心源性栓塞患者，而低劑量rt-PA 更適合≥70 歲或無房顫患者［24］。本研究中，接受標(biāo)準(zhǔn)劑量rt-PA 治療的患者年齡均小于低劑量rt-PA 患者，與上述的建議方案相符。靜脈溶栓治療后，4 組總不良預(yù)后率比較差異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，應(yīng)綜合考慮患者的基礎(chǔ)疾病、不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)來選擇rt-PA劑量進(jìn)行靜脈溶栓治療。

綜上，丁苯酞聯(lián)合低劑量及標(biāo)準(zhǔn)劑量rt-PA 治療腦梗死均能抑制炎癥反應(yīng)，緩解神經(jīng)功能損傷，延緩動脈粥樣硬化，加快神經(jīng)功能恢復(fù)，提高日常生活能力；但本研究存在單中心、樣本量小等不足。