小兒免疫性血小板減少癥疾病轉(zhuǎn)歸的影響因素及風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型構(gòu)建

周妮娜，顧健輝，楊治平，盛俞，姜榮

免疫性血小板減少癥（immune thrombocytopenia，ITP）屬自身免疫性疾病［1］，其發(fā)病與感染、疫苗接種等導(dǎo)致的免疫系統(tǒng)紊亂有關(guān)，可引起血小板抗體大量釋放并破壞血小板，導(dǎo)致血小板過(guò)度減少［2-3］。當(dāng)前ITP治療方案的制定往往取決于患兒癥狀嚴(yán)重程度，在對(duì)癥處理后多數(shù)患兒可獲得完全反應(yīng)，即治療后的血小板（PLT）≥100×109/L且無(wú)出血癥狀，但也有部分患兒治療后難以維持完全反應(yīng)，甚至無(wú)效，進(jìn)而發(fā)展為慢性ITP［4-5］。研究顯示，雖部分慢性ITP 患兒無(wú)需治療，但仍有患兒存在血小板嚴(yán)重低下情況，需采用多種方案的聯(lián)合治療以維持這些患兒PLT的安全范圍，避免疾病轉(zhuǎn)歸不良［6］。因此，構(gòu)建ITP患兒疾病轉(zhuǎn)歸的風(fēng)險(xiǎn)模型以輔助臨床決策十分必要。但當(dāng)前關(guān)于ITP疾病轉(zhuǎn)歸的相關(guān)危險(xiǎn)因素多集中于初診時(shí)基礎(chǔ)人口學(xué)資料、前驅(qū)誘因及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)等方面，而有關(guān)其疾病轉(zhuǎn)歸相關(guān)影響因素尚無(wú)定論［7-8］。本研究在分析ITP患兒疾病轉(zhuǎn)歸的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步構(gòu)建風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，以期為ITP患兒的疾病轉(zhuǎn)歸預(yù)測(cè)提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2016 年1 月—2020 年1 月本院收治的ITP患兒166例，診斷符合《兒童原發(fā)性免疫性血小板減少癥診療規(guī)范（2019年版）》。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≤14歲。（2）未接受過(guò)糖皮質(zhì)激素或（和）靜脈注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）治療。（3）人口學(xué)資料及臨床資料完整。（4）能配合定期隨訪，依從性良好。排除標(biāo)準(zhǔn)：惡性腫瘤；繼發(fā)性或先天性血小板減少癥；先天性免疫缺陷疾病。本研究通過(guò)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)（2022-K045-01）。

1.2 治療方案 患兒治療均依據(jù)出血癥狀、PLT水平綜合制定：當(dāng)PLT≥20×109/L，但無(wú)活動(dòng)性出血癥狀時(shí)以觀察為主；當(dāng)PLT＜20×109/L 和（或）伴活動(dòng)性出血癥狀患者接受潑尼松［1.5～2.0 mg/（kg·d）］或IVIG［0.8～1.0 g/（kg·d）］，療程1～2 d；當(dāng)PLT≥100×109/L，且穩(wěn)定1～2 周時(shí)將潑尼松減量直至停藥，療程4～6周；當(dāng)PLT＜10×109/L和（或）出現(xiàn)危及生命的出血，則接受大劑量甲潑尼龍［10～30 mg/（kg·d）］，療程3 d，或（和）IVGI沖擊治療［1.0 g/（kg·d）］，療程2 d，酌情輸注血小板等。

1.3 觀察指標(biāo) （1）疾病轉(zhuǎn)歸。將患兒按疾病轉(zhuǎn)歸分成轉(zhuǎn)歸良好組與轉(zhuǎn)歸不良組。疾病轉(zhuǎn)歸細(xì)分為痊愈（病程＜3個(gè)月，并達(dá)到完全緩解，PLT≥100×109/L 且維持）、持續(xù)性ITP（病程3～12 個(gè)月，包括未達(dá)自發(fā)緩解或未維持完全療效者）、慢性ITP（病程持續(xù)時(shí)間＞12個(gè)月），轉(zhuǎn)歸不良率定義為慢性ITP所占比例；所有患兒出院后接受為期24個(gè)月的持續(xù)隨訪，隨訪方式為門診及網(wǎng)絡(luò)通信方式，以疾病轉(zhuǎn)歸、失訪、死亡等為隨訪終點(diǎn)事件。（2）不同疾病轉(zhuǎn)歸患兒的一般臨床特征。收集患兒臨床特征，包括性別、年齡、診斷前病程、ITP 家族史、前驅(qū)誘因（包括呼吸道感染、疫苗接種史、血小板減少性紫癜等）、初診抗核抗體（antinuclear antibody，ANA）、初診PLT、初診外周血淋巴細(xì)胞絕對(duì)數(shù)（absolute lymphocyte count，ALC）、初診骨髓巨核細(xì)胞數(shù)、初診骨髓產(chǎn)板巨核細(xì)胞百分比。（3）不同疾病轉(zhuǎn)歸患兒的生化指標(biāo)。收集患兒入院時(shí)活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）、纖維蛋白原（FIB）、抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）、凝血酶時(shí)間（TT）、D-二聚體（D-D）、纖維蛋白降解產(chǎn)物（FDP）、堿性磷酸酶（ALP）、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）、總膽紅素（TB）、總蛋白（TP）、白蛋白球蛋白比值（AGR）、尿素氮（BUN）、尿酸（UA）、乳酸脫氫酶（LDH）、膽堿酯酶（CHE）及血糖（GLU）水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量數(shù)據(jù)用表示，2 組間比較用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用例（%）表示，組間比較用χ2檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)與四分位數(shù)M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。采用多因素Logistic 回歸分析ITP患兒疾病轉(zhuǎn)歸的影響因素，并構(gòu)建ITP疾病轉(zhuǎn)歸的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，Homser-Lemeshow 檢驗(yàn)?zāi)Ｐ蛿M合優(yōu)度。Mecalc 軟件繪制受試者工作特征（ROC）曲線分析相關(guān)因素對(duì)ITP患兒疾病轉(zhuǎn)歸的預(yù)測(cè)價(jià)值，以曲線下面積（AUC）值反映預(yù)測(cè)效能。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 疾病轉(zhuǎn)歸情況 166例ITP患兒24個(gè)月內(nèi)均無(wú)失訪病例；其中118 例痊愈（96 例3 個(gè)月內(nèi)緩解，22例3～12 個(gè)月緩解），48 例發(fā)展為慢性ITP，轉(zhuǎn)歸不良率28.92%（48/166）。

2.2 不同疾病轉(zhuǎn)歸ITP 患兒臨床特征比較 2 組性別、診斷前病程、ITP家族史、初診骨髓巨核細(xì)胞數(shù)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；與轉(zhuǎn)歸良好組比較，轉(zhuǎn)歸不良組年齡≥1 歲比例、初診ANA 陽(yáng)性比例升高，初診PLT≥20×109/L 比例、初診ALC、初診骨髓產(chǎn)板巨核細(xì)胞百分比降低（P＜0.05），見(jiàn)表1。

Tab.1 Comparison of clinical characteristics between ITP children with different disease outcomes表1 不同疾病轉(zhuǎn)歸ITP患兒臨床特征比較

2.3 不同疾病轉(zhuǎn)歸ITP患兒生化指標(biāo)比較 見(jiàn)表2。轉(zhuǎn)歸良好組與轉(zhuǎn)歸不良組APTT、FIB、AT-Ⅲ、TT、D-D、FDP、ALP、GGT、TB、TP、AGR、UA、LDH、CHE、GLU比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），與轉(zhuǎn)歸良好組比較，轉(zhuǎn)歸不良組BUN水平升高（P＜0.01）。

Tab.2 Comparison of laboratory indicators between ITP children with different disease outcomes表2 不同疾病轉(zhuǎn)歸ITP患兒實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較（）

Tab.2 Comparison of laboratory indicators between ITP children with different disease outcomes表2 不同疾病轉(zhuǎn)歸ITP患兒實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較（）

＊＊P＜0.01；表中數(shù)據(jù)以例或M（P25，P75）表示。

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2.4 影響ITP 患兒疾病轉(zhuǎn)歸的多因素Logistic 回歸分析 以ITP患兒疾病轉(zhuǎn)歸情況（轉(zhuǎn)歸良好=0、轉(zhuǎn)歸不良=1）為因變量，以年齡（＜1歲=0、≥1歲=1）、初診ANA 陽(yáng)性（否=0、是=1）、初診PLT（＜20×109/L=0、≥20×109/L=1）、初診ALC、初診骨髓產(chǎn)板巨核細(xì)胞百分比、BUN 為自變量進(jìn)行單因素Logistic 回歸分析。結(jié)果顯示，年齡、初診ANA、初診PLT、初診ALC 及BUN 是ITP 患兒疾病轉(zhuǎn)歸的影響因素（P＜0.05），見(jiàn)表3。以年齡、初診ANA、初診PLT、初診ALC 及BUN 為自變量，多因素Logistic 回歸分析示，年齡≥1歲、較高的BUN 水平是ITP 患兒疾病轉(zhuǎn)歸的危險(xiǎn)因素，初診PLT≥20×109/L、較高的初診ALC水平是保護(hù)因素（P＜0.05），見(jiàn)表4。

Tab.3 Univariate Logistic regression analysis affecting outcome of children with ITP表3 影響ITP患兒疾病轉(zhuǎn)歸的單因素Logistic回歸分析

Tab.4 Multivariate Logistic regression analysis of influencing disease outcome of children with ITP表4 影響ITP患兒疾病轉(zhuǎn)歸的多因素Logistic回歸分析

2.5 ITP患兒疾病轉(zhuǎn)歸的預(yù)測(cè)模型構(gòu)建 依據(jù)多因素Logistic回歸分析結(jié)果構(gòu)建ITP患兒疾病轉(zhuǎn)歸的預(yù)測(cè)模型，Y=-9.304+2.366×年齡-1.986×初診PLT-1.091×初診ALC+2.437×BUN；Homser-Lemeshow 檢驗(yàn)擬合優(yōu)度χ2=8.486，P＞0.05；預(yù)測(cè)模型預(yù)測(cè)ITP患兒疾病轉(zhuǎn)歸的AUC 為0.963（95%CI：0.934～0.991），約登指數(shù)0.848，Z=31.960，P＜0.001，以0.254 為截?cái)嘀?，其預(yù)測(cè)ITP患兒轉(zhuǎn)歸的敏感度、特異度分別為95.83%、88.98%，見(jiàn)圖1。

Fig.1 ROC curve of the prediction model for the outcome of children with ITP圖1 ITP患兒疾病轉(zhuǎn)歸的預(yù)測(cè)模型的ROC曲線

3 討論

ITP 病理特征表現(xiàn)為血小板破壞增多和生成減少，在不同年齡段的兒童中發(fā)病率均較高，多數(shù)小兒ITP為自限性疾病，但也有部分患兒病情無(wú)法自行痊愈，且經(jīng)治療后仍無(wú)法控制病情，當(dāng)病程持續(xù)超過(guò)12個(gè)月時(shí)則可定義為慢性ITP［9］。Zafar 等［10］報(bào)道小兒ITP 疾病轉(zhuǎn)歸不良率為33%。本研究中ITP 患兒疾病轉(zhuǎn)歸不良率為28.91%，由此可見(jiàn)ITP 患兒發(fā)展為持續(xù)性或慢性ITP 的比例仍然較高，此類患兒的疾病轉(zhuǎn)歸仍然欠佳。現(xiàn)階段臨床對(duì)部分血小板嚴(yán)重低下的慢性ITP患兒的臨床治療仍以糖皮質(zhì)激素為主，但有患兒對(duì)類固醇治療依賴而導(dǎo)致不能減停藥物或反應(yīng)欠佳［11-12］。脾切除術(shù)能取得較高的反應(yīng)率，但脾切除術(shù)存在終身感染及血栓形成風(fēng)險(xiǎn)。有研究指出利妥昔單抗用于慢性ITP 可避免脾切除術(shù)，但患兒仍復(fù)發(fā)頻繁，5年持續(xù)緩解率僅為20%左右，利妥昔單抗能否取代脾切除術(shù)或是作為一線治療方案仍有待探究［13-14］。因此，對(duì)ITP患兒病程慢性化進(jìn)行預(yù)測(cè)，并據(jù)此制定可靠的治療計(jì)劃是減少ITP病程慢性化，改善ITP疾病轉(zhuǎn)歸的關(guān)鍵。

不同年齡段兒童的ITP發(fā)病率和預(yù)后均存在一定差異［15］。本研究結(jié)果顯示，≥1 歲患兒較＜1 歲患兒疾病轉(zhuǎn)歸不良的風(fēng)險(xiǎn)增加9.651倍，提示ITP患兒年齡影響疾病轉(zhuǎn)歸，考慮是年齡較大的ITP 患兒病程較長(zhǎng)且與外界環(huán)境接觸時(shí)間較久，發(fā)生感染風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較大，導(dǎo)致疾病持續(xù)進(jìn)展，從而較易發(fā)展為慢性ITP［16-17］。童汝雁等［18］研究顯示，初診時(shí)ALC可作為兒童ITP評(píng)估預(yù)后指標(biāo)之一，低ALC是兒童ITP慢性發(fā)展的危險(xiǎn)信號(hào)，但初診PLT 與ITP 患兒疾病轉(zhuǎn)歸無(wú)顯著關(guān)聯(lián)；而本研究顯示，初診PLT≥20×109/L 與較高的初診ALC水平均是ITP患兒疾病轉(zhuǎn)歸的保護(hù)因素。這可能與兩者研究方案設(shè)計(jì)存在差異有關(guān)。童汝雁等［18］將166例ITP患兒分為3個(gè)月內(nèi)緩解、3～12 個(gè)月緩解、1～4 年緩解、1～10 年未緩解4 個(gè)組別，1～4年緩解、1～10年未緩解為慢性ITP標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行影響因素研究，部分組別樣本不足20 例；而本研究則將病程3 個(gè)月內(nèi)、3～12 個(gè)月緩解的ITP 患兒均納入了轉(zhuǎn)歸良好組。BUN 可反映腎小球?yàn)V過(guò)功能，是反映機(jī)體腎功能的重要指標(biāo)［19］。本研究也顯示，較高的BUN水平是ITP患兒疾病轉(zhuǎn)歸的危險(xiǎn)因素之一?，F(xiàn)階段關(guān)于ITP患兒疾病轉(zhuǎn)歸與BUN的關(guān)系的研究少見(jiàn)，其具體機(jī)制仍有待探究，但結(jié)合本研究結(jié)論，筆者認(rèn)為ITP患兒腎功能情況或與其疾病轉(zhuǎn)歸存在密切關(guān)聯(lián)，臨床應(yīng)當(dāng)重視ITP患兒血清BUN水平檢測(cè)。

本研究進(jìn)一步構(gòu)建ITP患兒疾病轉(zhuǎn)歸的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，結(jié)果顯示Homser-Lemeshow 檢驗(yàn)顯示模型擬合優(yōu)度良好，其預(yù)測(cè)ITP患兒轉(zhuǎn)歸的敏感度、特異度分別為95.83%、88.98%，提示綜合ITP患兒疾病轉(zhuǎn)歸風(fēng)險(xiǎn)所構(gòu)建的ITP患兒疾病轉(zhuǎn)歸風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型在評(píng)估ITP 患兒疾病轉(zhuǎn)歸上可發(fā)揮綜合評(píng)估優(yōu)勢(shì)，尤其是高敏感度值得臨床重視，或可為臨床醫(yī)療計(jì)劃的制定提供可靠依據(jù)。

綜上所述，年齡≥1歲、較高的BUN水平是ITP患兒疾病轉(zhuǎn)歸的危險(xiǎn)因素，初診PLT≥20×109/L、較高的初診ALC 水平則是保護(hù)因素，基于上述影響因素構(gòu)建的ITP 患兒疾病轉(zhuǎn)歸風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型在預(yù)測(cè)ITP 患兒疾病轉(zhuǎn)歸不良的預(yù)測(cè)上有較好效能。