前白蛋白動態(tài)變化對膽道支架置入術(shù)治療惡性梗阻性黃疸預(yù)后的預(yù)測價值

黃怡，官敏，張雪，張勇，湯善宏△

惡性梗阻性黃疸（malignant obstructive jaundice，MOJ）是指來源于肝臟、膽管、胰腺或十二指腸壺腹周圍的原發(fā)性腫瘤或其他部位的轉(zhuǎn)移瘤侵犯或壓迫肝內(nèi)外膽道，使膽汁引流不暢而引起相應(yīng)臨床癥狀的疾?。?］。早期有效的膽汁引流是改善MOJ預(yù)后的重要途徑。預(yù)估短期不會死亡且無手術(shù)機會的MOJ 患者均可行姑息性膽道引流術(shù)［2-4］。目前，對于一般情況較差或腫瘤晚期不能行外科手術(shù)切除治療的患者，膽道支架置入引流是姑息治療的主要方法，其可顯著降低MOJ患者的黃疸指標，改善肝功能及晚期生活質(zhì)量，延長生存時間［1］。

臨床通常采用白蛋白（ALB）水平評估機體的營養(yǎng)狀況及肝臟的合成功能，術(shù)前ALB 水平被認為與MOJ 患者的長期預(yù)后相關(guān)［5］，但ALB 水平易受外界干擾，穩(wěn)定性較差。前白蛋白（prealbumin，PAB）同樣是一種常用的評估營養(yǎng)狀況及肝臟合成功能的生化指標，其受外界干擾較小，半衰期相對于ALB 更短，因此其水平變化能更靈敏地反映肝臟損傷程度［6］。目前，PAB 水平已被證實與多種腫瘤的長期預(yù)后相關(guān)［5］。但單一時間點的指標并不能體現(xiàn)患者整個病情的動態(tài)變化，進而評估預(yù)后，目前也鮮見PAB動態(tài)變化用于MOJ患者預(yù)后評估的研究。本研究旨在探索PAB動態(tài)變化對首次行逆行性胰膽管造影（endoscopic retrograde cholangiopancreatic stenting，ERCP）膽道支架置入術(shù)治療的MOJ患者長期預(yù)后的評估價值。

1 對象與方法

1.1 研究對象 收集2014 年6 月—2021 年6 月于西部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院消化內(nèi)科首次接受ERCP 膽道支架置入術(shù)的MOJ 患者共119例。納入標準：（1）經(jīng)臨床表現(xiàn)、影像學(xué)或相關(guān)病理檢查結(jié)果確診為惡性梗阻性黃疸。（2）拒絕手術(shù)或無手術(shù)治療指征者。（3）于我院成功行首次ERCP膽道支架置入術(shù)。排除標準：（1）妊娠期、合并器官功能衰竭等嚴重并發(fā)癥。（2）ERCP膽道支架置入術(shù)失敗后行其他減黃治療。（3）臨床資料不完整、1 年內(nèi)失訪。本研究方案經(jīng)西部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院倫理委員會審批（批號：2020ky022），受試者均知情同意。

1.2 觀察指標 收集患者的年齡、性別、病因、梗阻部位、梗阻時間、支架類型（塑料或金屬）及術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況。所有患者均于ERCP 術(shù)前及術(shù)后7 d 抽取空腹靜脈血，檢測ALB、PAB、總膽紅素（TBIL）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）等指標。各指標動態(tài)變化率（b）=術(shù)后7 d/術(shù)前。根據(jù)患者生存期是否大于1年分為生存組和死亡組。

1.3 手術(shù)操作過程 結(jié)合術(shù)前影像學(xué)檢查及術(shù)中膽管造影明確梗阻部位、程度及長度，導(dǎo)絲超選至擴張最明顯、引流范圍最廣泛的膽管，膽管狹窄較嚴重者可先行支架前球囊膽道擴張，沿導(dǎo)絲放置塑料或金屬支架（根據(jù)病情及患者意愿選擇）進行引流，支架釋放后觀察引流效果，撤出0導(dǎo)絲。依據(jù)病情均予以患者保肝降酶退黃、抗感染及補充水電解質(zhì)等對癥治療。將患者在ERCP術(shù)后7 d TBIL水平下降＞30%視為手術(shù)成功。

1.4 隨訪 所有患者通過復(fù)查住院病歷、門診或電話進行隨訪，隨訪時間由初次膽道支架置入治療時間至患者死亡或隨訪截止時間（術(shù)后1年）。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 26.0 統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的定量資料以表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；不符合正態(tài)分布的以M（P25，P75）表示，組間比較采用秩和檢驗；分類資料使用例表示，組間比較采用χ2檢驗；預(yù)后影響因素分析采用Cox 比例風(fēng)險模型。生存分析采用Kaplan-Meier 法，組間生存差異比較采用Log-rankχ2檢驗。使用受試者工作特征（ROC）曲線評價不同指標對患者轉(zhuǎn)歸的預(yù)測價值。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般情況 119 例患者中男54 例，女65例；年齡41～89 歲，中位年齡68 歲。肝門部膽管癌35 例，膽管中下段癌24 例，胰頭癌38 例，十二指腸壺腹部癌18例，轉(zhuǎn)移癌4例。本研究以肝總管及左、右肝管匯合處為分界線，分為高位梗阻63 例，低位梗阻56 例。所有患者均手術(shù)成功，13 例（10.9%）患者出現(xiàn)術(shù)后并發(fā)癥，其中術(shù)后急性胰腺炎9例，膽道感染2 例，膽道出血2 例，無支架移位及膽道穿孔等并發(fā)癥，均經(jīng)抗感染、止血等對癥處理后好轉(zhuǎn)。119例患者中1 年生存率45.4%（54/119），病死率54.6%（65/119）。

2.2 生存組和死亡組臨床特征比較 2 組在性別、病因、梗阻部位、支架類型、并發(fā)癥發(fā)生情況等方面比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），死亡組年齡≥70 歲比例、梗阻時間≥20 d 比例高于生存組（P＜0.05），見表1。與術(shù)前相比，術(shù)后2 組TBIL、ALT、AST、GGT 水平均下降，PAB 水平均上升（P＜0.05），死亡組ALB降低（P＜0.05），生存組ALB差異無統(tǒng)計學(xué)意義。與生存組相比，死亡組術(shù)前ALB、PAB、TBIL、ALT、AST、GGT 差異無統(tǒng)計學(xué)意義，術(shù)后PAB水平下降（P＜0.05），ALB、TBIL、AST、ALT、GGT 差異無統(tǒng)計學(xué)意義。生存組PAB動態(tài)變化率高于死亡組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

Tab.1 Comparison of clinical data between the two groups of patients表1 2組患者的一般臨床資料比較（例）

Tab.2 Comparison of liver function between the two groups表2 2組患者肝功能比較

2.3 預(yù)后影響因素分析 以生存結(jié)局（存活=0，死亡=1）為因變量，分別以年齡（＜70歲=0，≥70歲=1）、梗阻時間（≤20 d=0，＞20 d =1）、術(shù)前ALB、術(shù)前PAB、術(shù)后7 d ALB、術(shù)后7 d PAB、ALB 變化率、PAB變化率為自變量進行單因素Cox 回歸分析，結(jié)果顯示高齡、梗阻時間過長、術(shù)后7 d PAB較低和PAB動態(tài)變化率較低為患者1 年內(nèi)死亡的危險因素（P＜0.05），見表3。將單因素分析P＜0.05的變量納入多因素Cox 回歸分析，結(jié)果顯示術(shù)后7 d PAB 較低及PAB動態(tài)變化率較低為患者1年內(nèi)死亡的獨立危險因素（P＜0.05），見表4。

Tab.3 Univariate Cox regression analysis of prognostic factors in MOJ patients表3 MOJ患者預(yù)后影響因素的單因素Cox回歸分析

Tab.4 Multivariate Cox regression analysis of prognostic factors in MOJ patients表4 MOJ患者預(yù)后影響因素的多因素Cox回歸分析

2.4 PAB 動態(tài)變化率對患者死亡的預(yù)測價值 ROC 分析顯示，術(shù)后7 d PAB 預(yù)測死亡的曲線下面積（AUC）為0.796（95%CI：0.701～0.890，P＜0.01），當術(shù)后7 d PAB 為164.4 g/L 時，其敏感度為0.915，特異度為0.614；PAB 動態(tài)變化率預(yù)測死亡的AUC 為0.799（95%CI：0.704～0.895，P＜0.01），當PAB動態(tài)變化率為1.008時，敏感度為0.872，特異度為0.727，見圖1。以PAB 動態(tài)變化率≥1.008 為高PAB 動態(tài)變化率組（51 例），以PAB 動態(tài)變化率＜1.008為低PAB 動態(tài)變化率組（68例），Kaplan-Meier生存分析發(fā)現(xiàn)低PAB動態(tài)變化率組的1年累積生存率低于對應(yīng)的高PAB 動態(tài)變化率（Log-rankχ2=13.267，P＜0.01），見圖2。

Fig.1 The change rates of PAB and PAB at 7 d after surgery predicted the ROC curve of MOJ prognosis圖1 術(shù)后7 d PAB、PAB變化率預(yù)測MOJ患者死亡的ROC曲線

Fig.2 Postoperative survival curves between groups with different PAB change rates圖2 不同PAB變化率組術(shù)后生存曲線

3 討論

隨著介入技術(shù)的發(fā)展，膽道支架置入術(shù)作為MOJ姑息性治療的主要方法已廣泛應(yīng)用于臨床。既往研究證實，通過膽道支架置入能有效解除膽道梗阻，改善肝功能，明顯提高患者生活質(zhì)量并延長生存時間［7-8］。本研究納入的119 例MOJ 患者中，在ERCP 膽道支架置入術(shù)后梗阻指標較前下降且肝功能明顯好轉(zhuǎn)，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率為10.9%，也證明了ERCP 膽道支架置入術(shù)治療MOJ 安全有效。但對于影響MOJ 患者膽道引流后預(yù)后的相關(guān)因素，仍存在較多爭議。目前臨床急需有效且簡易的生物學(xué)指標來判斷患者病情進展及預(yù)后。

由于患者處于癌癥晚期，其預(yù)后受多種因素影響，其中營養(yǎng)狀況對于晚期患者的預(yù)后價值在胃癌［9-10］、食管癌［11］等癌癥中得到證實，目前關(guān)注較多的有ALB、脂質(zhì)等指標［12］。ALB 水平主要反映了肝臟的合成功能和機體的營養(yǎng)狀態(tài)，低蛋白血癥與患者營養(yǎng)不良狀態(tài)、嚴重的肝功能損傷密切相關(guān)［6］。但ALB 半衰期較長（19 d），且易在臨床受人為因素影響，如圍手術(shù)期患者出現(xiàn)低蛋白血癥予以補充血清蛋白制品等，常不能準確評估患者預(yù)后。PAB 是一種由肝臟細胞合成、分泌的載體蛋白，其半衰期較ALB短，僅1.9 d［6］。越來越多研究證明，PAB相較于廣泛應(yīng)用的ALB能更快更準確地評估患者的營養(yǎng)狀況和肝功能［5-6］。因此，本研究對MOJ患者術(shù)前和術(shù)后的血清PAB 變化進行了探索，以期準確評估預(yù)后情況。

既往研究表明，PAB 水平可用于預(yù)測惡性腫瘤患者術(shù)后的長期預(yù)后，在接受肝門部膽管癌根治性切除術(shù)的患者中，血清PAB 正常組總體生存時間明顯長于PAB 下降組，且術(shù)后肝功能不全發(fā)生率更低［6］。對于肝衰竭患者，病程中PAB 升高組的預(yù)后也好于PAB下降組，說明PAB可以預(yù)測惡性腫瘤切除術(shù)及肝衰竭患者的長期或短期預(yù)后［13-15］。本研究生存組與死亡組患者術(shù)前營養(yǎng)及肝功能差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性，通過動態(tài)收集患者ERCP 術(shù)前、術(shù)后7 d 的血清PAB 水平，發(fā)現(xiàn)生存組術(shù)后7 d PAB 和PAB 動態(tài)變化率均高于死亡組，Cox 回歸分析結(jié)果顯示較低的術(shù)后7 d PAB及PAB動態(tài)變化率是MOJ患者在ERCP術(shù)后1年生存的獨立危險因素，且生存組PAB在術(shù)后7 d呈升高趨勢，而死亡組PAB呈降低趨勢。MOJ患者的器官功能及免疫系統(tǒng)均處于抑制狀態(tài)，能促進自身腫瘤細胞的增殖與轉(zhuǎn)移，且長期的膽汁淤積可引起膽道感染、內(nèi)毒素血癥等一系列病理生理變化［7］。本研究中生存組在ERCP 解除膽道梗阻后，患者肝功能好轉(zhuǎn)，血清PAB進行性升高，能促進免疫細胞的進一步成熟，提高機體免疫力，降低術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率及病死率。死亡組雖然肝功能較術(shù)前明顯好轉(zhuǎn)，但肝實質(zhì)損害程度較重，肝細胞再生和蛋白質(zhì)合成能力在術(shù)后疾病動態(tài)進展中繼續(xù)下降，血清PAB呈進行性降低，患者長期預(yù)后欠佳［16］。ROC 分析提示PAB 動態(tài)變化率曲線下面積為0.799，檢驗效能較好，且PAB 水平在臨床中易檢測，PAB動態(tài)變化率計算簡易方便，因此該指標在臨床實際工作中易推廣使用。

此外，本研究還進一步驗證了年齡、梗阻時間等與MOJ 患者長期生存的關(guān)系，老齡患者基礎(chǔ)情況較差，術(shù)前營養(yǎng)狀況及肝再生能力不足等也是影響MOJ 患者長期生存的重要因素。其次，患者膽道梗阻時，如不能及時緩解梗阻性黃疸，機體易出現(xiàn)肝腎功能衰竭、凝血功能和免疫功能障礙等嚴重并發(fā)癥，將進一步增加患者的病死率。

本研究尚存在一些局限性，如樣本量相對較小且為單中心回顧性研究，故無法避免選擇偏倚；另外，盡管本研究中生存組術(shù)前PAB明顯高于死亡組，但并未得出術(shù)前PAB 在MOJ 患者中的獨立預(yù)測價值，因此未來可以多中心、大樣本行術(shù)前PAB聯(lián)合動態(tài)變化率進一步驗證。

綜上所述，ERCP 膽道支架置入術(shù)是治療MOJ患者一種安全有效的方法，PAB 動態(tài)變化率可作為MOJ 患者ERCP 術(shù)后潛在的預(yù)后判斷指標，在臨床中動態(tài)監(jiān)測患者血清PAB 變化情況，可以及早予以適當?shù)臓I養(yǎng)支持治療并判斷病情嚴重程度及預(yù)后，從而改善患者的生活質(zhì)量及長期預(yù)后。