人參多糖注射液聯(lián)合信迪利單抗對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌化療患者的作用

袁航,魏娜,任統(tǒng)偉

(南陽(yáng)張仲景醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科,河南 南陽(yáng) 473000)

非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)起病隱匿,通?；颊呔驮\時(shí)已為晚期,單純手術(shù)治療效果不佳,而紫杉醇聯(lián)合順鉑雖可一定程度縮小病灶,但仍存在較高毒副反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn),影響患者生存質(zhì)量,且癌細(xì)胞耐藥性可抵制化療藥物作用[1]。近年來(lái)研究顯示NSCLC發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)與機(jī)體免疫缺陷有關(guān),尤其是與T細(xì)胞免疫抑制密切相關(guān)[2]。程序性死亡受體1(programmed death-1,PD-1)/PD-1配體(PD-1 ligand,PD-L1)信號(hào)通路可通過(guò)負(fù)向信號(hào)限制、削弱或終止T細(xì)胞應(yīng)答,參與腫瘤逃逸機(jī)制,進(jìn)而參與NSCLC病情演變[3]。PD-1單抗藥物的出現(xiàn)延長(zhǎng)了NSCLC患者生存時(shí)間,其可通過(guò)激活T細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞反應(yīng),增強(qiáng)T細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷力[4],這與中醫(yī)學(xué)“治病治本”“正氣存內(nèi),邪不可干”不謀而合。研究指出,人參多糖注射液符合NSCLC中醫(yī)治療益氣養(yǎng)陰之原則,且具有增強(qiáng)免疫效果[5]?；诖?本研究旨在分析人參多糖注射液聯(lián)合信迪利單抗治療晚期NSCLC化療患者的效果。

1 對(duì)象與方法

1.1 臨床資料

選取南陽(yáng)張仲景醫(yī)院2020年2月至2022年2月收治的106例NSCLC患者,隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組,各53例。納入標(biāo)準(zhǔn):符合NSCLC診斷標(biāo)準(zhǔn)[6],并經(jīng)病理學(xué)確診為Ⅲ～Ⅳ期;首次發(fā)病;簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn):預(yù)計(jì)生存期不足3個(gè)月;合并血液疾病或嚴(yán)重感染;伴有其他惡性腫瘤、免疫缺陷病或器質(zhì)性疾病;近2個(gè)月內(nèi)接受其他抗腫瘤治療;精神異?；蛘J(rèn)知障礙;妊娠期或哺乳期女性。兩組一般資料均衡可比(P>0.05)。見(jiàn)表1。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批。

表1 兩組臨床資料比較

1.2 治療方法

兩組均接受TP化療方案,第1天,135 mg·m-2的紫杉醇用500 mL生理鹽水稀釋,靜脈滴注;第1～3天,30 mg·m-2的順鉑采用500 mL生理鹽水稀釋,靜脈滴注。在此基礎(chǔ)上,對(duì)照組接受信迪利單抗,第1天,200 mg信迪利單抗采用100 mL生理鹽水稀釋,靜脈滴注45 min。在對(duì)照組基礎(chǔ)上觀察組接受人參多糖注射液,第1～15天,12 mg人參多糖注射液采用250 mL生理鹽水稀釋,靜脈滴注。1個(gè)周期21 d,連續(xù)3個(gè)周期。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)療效、不良事件、生活質(zhì)量。參考實(shí)體瘤近期療效標(biāo)準(zhǔn)RECIST[7]:腫瘤完全消失,且4周內(nèi)無(wú)復(fù)發(fā)為完全緩解;腫瘤病灶縮小50%及以上,且4周內(nèi)穩(wěn)定無(wú)復(fù)發(fā)為部分緩解;腫瘤病灶縮小不足50%或增大不足25%,無(wú)新發(fā)病灶為穩(wěn)定;腫瘤病灶增加25%及以上,或出現(xiàn)新病灶為疾病進(jìn)展?？陀^緩解率為完全緩解、部分緩解之和占總例數(shù)的百分比;疾病控制率為完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定之和占總例數(shù)的百分比。參考美國(guó)國(guó)立癌癥研究所不良事件通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)3.0版[8]記錄不良事件發(fā)生情況,分為0～4級(jí)。參考卡氏評(píng)分[9]評(píng)價(jià)生活質(zhì)量改善情況,卡氏評(píng)分增加10分及以上為改善,無(wú)增減或增加、減少不足10分為穩(wěn)定,減少10分以上為下降。(2)治療前后血清腫瘤標(biāo)志物[癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase,NSE)、糖類(lèi)抗原19-9(carbohydrate antigen 19-9,CA19-9)]、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T-cell,Treg)/輔助性T細(xì)胞(helper T cells,Th17)、PD-1/PD-L1信號(hào)通路相關(guān)指標(biāo)。(3)生存情況。通過(guò)電話(huà)、微信及門(mén)診等方式隨訪(fǎng)1 a,統(tǒng)計(jì)對(duì)比兩組生存情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 療效

觀察組客觀緩解率、疾病控制率較對(duì)照組高(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組療效比較[n(%)]

2.2 不良事件

觀察組發(fā)生胃腸道反應(yīng)14例,皮疹8例,肝功能損傷21例,白細(xì)胞降低13例,血紅蛋白降低10例,甲狀腺功能損傷11例;對(duì)照組發(fā)生胃腸道反應(yīng)25例,皮疹6例,肝功能損傷24例,白細(xì)胞降低23例,血紅蛋白降低21例,甲狀腺功能損傷14例。觀察組各不良事件發(fā)生率均較對(duì)照組低(χ2=4.909,P=0.027;χ2=0.329,P=0.566;χ2=0.348,P=0.556;χ2=4.206,P=0.040;χ2=5.517,P=0.019;χ2=0.471,P=0.493)。

2.3 生活質(zhì)量改善率

觀察組生活質(zhì)量改善30例,穩(wěn)定19例,下降4例;對(duì)照組生活質(zhì)量改善16例,穩(wěn)定18例,下降19例。觀察組生活質(zhì)量改善率較對(duì)照組高(χ2=7.528,P=0.006)。

2.4 血清腫瘤標(biāo)志物

兩組治療1、3個(gè)周期后血清CEA、VEGF、CA19-9及NSE水平較治療前下降(P<0.05),且觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組血清腫瘤標(biāo)志物比較

2.5 Treg/Th17水平

兩組治療1、3個(gè)周期后,Treg、Th17細(xì)胞及Treg/Th17水平均較治療前下降(P<0.05),且觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組Treg/Th17比較

2.6 PD-1/PD-L1信號(hào)通路

兩組治療1、3個(gè)周期后PD-1、PD-L1水平較治療前下降(P<0.05),且觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表5。

表5 兩組PD-1/PD-L1信號(hào)通路相關(guān)指標(biāo)比較

2.7 生存分析

觀察組失訪(fǎng)1例,1 a生存率為55.77%(29/52),對(duì)照組失訪(fǎng)3例,1 a生存率為46.00%(23/50),兩組生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.973,P=0.324)。

3 討論

化療為晚期NSCLC主要治療手段,TP方案為最為常見(jiàn),其中紫杉醇可抑制腫瘤細(xì)胞有絲分裂,鉑類(lèi)藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞DNA復(fù)制具有抑制作用,二者聯(lián)合應(yīng)用可有效抑制腫瘤細(xì)胞增殖,但其同樣損傷機(jī)體正常細(xì)胞,抑制免疫功能[10]。研究發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞免疫逃逸是晚期NSCLC患者腫瘤細(xì)胞難以徹底殺滅的主要因素之一[11]。信迪利單抗靶向性強(qiáng),通過(guò)阻斷腫瘤細(xì)胞免疫逃逸,調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能,達(dá)到抗癌效果[12]。人參多糖注射液是由扶正中藥人參制成的免疫增強(qiáng)劑,已有研究證實(shí),其具有抗腫瘤及增強(qiáng)免疫作用[13]。

本研究結(jié)果顯示,觀察組療效優(yōu)于對(duì)照組,不良事件少于對(duì)照組,生活質(zhì)量改善率高于對(duì)照組,提示二者聯(lián)合應(yīng)用的效果較好,有助于改善患者生活質(zhì)量。既往動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明,肺癌小鼠經(jīng)中藥方及抗人細(xì)胞毒性T細(xì)胞抗原4單抗聯(lián)合治療可抑制病灶生長(zhǎng),延長(zhǎng)生存時(shí)間[14]。值得注意的是,本研究中兩組1 a生存率比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,可能與本研究隨訪(fǎng)時(shí)間短有關(guān),有待臨床日后延長(zhǎng)隨訪(fǎng)時(shí)間,進(jìn)一步證實(shí)。

CEA、VEGF、CA19-9及NSE屬于腫瘤標(biāo)志物,是反映NSCLC病情程度及療效的特異性指標(biāo),其水平異常升高提示患者預(yù)后不佳。本研究中兩組治療后血清CEA、VEGF、CA19-9及NSE水平較治療前下降,而觀察組均較對(duì)照組低,證實(shí)二者聯(lián)合用藥抗腫瘤效果更為顯著。

CD4淋巴細(xì)胞在機(jī)體抗腫瘤免疫中發(fā)揮重要作用,特別是分化形成的Treg、Th17細(xì)胞。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明,抑制PD-1/PD-L1信號(hào)通路可改善實(shí)驗(yàn)動(dòng)物Treg/Th17失衡狀態(tài),增強(qiáng)其免疫調(diào)節(jié)能力[15]。PD-1/PD-L1信號(hào)通路可通過(guò)抑制T細(xì)胞增殖,促進(jìn)凋亡,參與腫瘤免疫逃逸[16]。PD-1作為免疫抑制性受體,通常存在于T細(xì)胞中,其抑制T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)是導(dǎo)致NSCLC發(fā)生免疫逃逸的主要機(jī)制之一;PD-L1作為PD-1主要配體,存在于T、B細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞及腫瘤浸潤(rùn)巨噬細(xì)胞等腫瘤微環(huán)境中,可通過(guò)結(jié)合PD-1阻斷下游T細(xì)胞活化,致使機(jī)體免疫低下[17]。本研究中兩組治療后PD-1、PD-L1、Treg、Th17細(xì)胞及Treg/Th17水平較治療前下降,且觀察組均較對(duì)照組低,說(shuō)明二者聯(lián)合可增強(qiáng)機(jī)體免疫功能。分析原因,在于信迪利單抗是以PD-1為治療靶點(diǎn)的抗腫瘤藥物,可有效抑制PD-1、PD-L1活化,進(jìn)而增強(qiáng)機(jī)體免疫力,抑制腫瘤惡性進(jìn)展[18]。人參多糖注射液具有雙向免疫調(diào)節(jié)作用,可增強(qiáng)機(jī)體細(xì)胞免疫應(yīng)答及體液免疫[19]。

4 結(jié)論

人參多糖注射液聯(lián)合信迪利單抗治療晚期NSCLC化療患者,可增強(qiáng)機(jī)體免疫力,發(fā)揮增效減毒作用,提高患者生存質(zhì)量。