藥食同源物質在免疫性血小板減少癥食療護理中應用的研究進展

陳雨露，朱瑞芳，2，張 珺，呂亞茹，李若蘭，韓世范，2*

1.山西醫(yī)科大學護理學院，山西 030001；2.山西醫(yī)科大學第一醫(yī)院，山西 030001

隨著經(jīng)濟發(fā)展水平的提高和居民生活方式的轉變，我國居民疾病譜及膳食模式發(fā)生改變，慢性非傳染性疾病成為威脅健康的主要原因[1]。2012 年，我國居民慢性病死亡率達533/10 萬，占總死亡人數(shù)的86.6%[2]。免疫性血小板減少癥（immune thrombocytopenia，ITT）是臨床上常見的一種獲得性自身免疫紊亂性疾病,由于異常的T 細胞反應，特別是由脾T 濾泡輔助細胞刺激自身反應性B 細胞增殖和分化，其特征多以免疫介導的血小板破壞增多與血小板生成減少為主，有不同程度出血傾向[3]。根據(jù)最初診斷后血小板減少的持續(xù)時間，可分為新診斷的3 個月、持續(xù)免疫性血小板減少癥超過3～12 個月、慢性免疫性血小板減少癥超過12 個月3 個階段，多達70%的成人病人免疫性血小板減少癥呈慢性發(fā)作[4]，僅小部分病人免疫性血小板減少癥一次發(fā)作后立即緩解[5]。美國血液病學會2019年免疫性血小板減少指南顯示，免疫性血小板減少癥的發(fā)病率為（5～10）/10 萬，男女發(fā)病率相近，育齡期女性發(fā)病率高于同年齡段男性，60 歲以上人群的發(fā)病率為60 歲以下人群的2 倍[6]。

長期以來，世界各地對藥用植物和植物化學物質的使用已經(jīng)證明了傳統(tǒng)藥物在預防慢性病的發(fā)生和發(fā)展方面的功效。藥食同源物質被關注且隨之迅速發(fā)展，其作為膳食中重要的組成部分，具有療效獨特、副作用小和耐藥性低等特點[7]。食療護理（dietary therapy nursing）搭建了藥食同源物質與護理的溝通橋梁，是中醫(yī)臨床護理的一個重要組成部分[8]，兼有“養(yǎng)”與“治”、藥療與食療相結合的特性，通過改變病人飲食方案的方式，使各類食物的功效得以發(fā)揮，從而對病情產(chǎn)生抑制作用，以達到幫助病人促進健康、預防疾病、恢復健康、減輕痛苦的目的[9]。食療護理是防治慢性病的有效方式，易在社區(qū)及家庭中推廣，在護理學、康復醫(yī)學及老年醫(yī)學等領域中占有重要的地位，具有廣闊的應用前景[10]。

“全面推進健康中國建設”是國家的重要戰(zhàn)略之一，藥食同源產(chǎn)業(yè)成為國家發(fā)展“健康中國”戰(zhàn)略中不可或缺的一環(huán)。因此，這就需要尋求一種成本低、療效明確持久且副作用小（低毒）的特定食療護理藥食同源物質對免疫性血小板減少癥病人進行食療護理。但是迄今為止，黨參對免疫性血小板減少癥飲食治療仍存主觀性，缺少對其作用機制的研究。而網(wǎng)絡藥理學中的“藥物-多靶點-疾病”理念恰好與中藥作用機制相吻合，可以通過生物學網(wǎng)絡構建、網(wǎng)絡可視化及網(wǎng)絡分析，以“疾病-基因-靶點-藥物”多層次、多視角的相互作用，這也使得網(wǎng)絡藥理學成為探究藥食同源物質作用機理輔助新型藥物研發(fā)的重要工具。

1 免疫性血小板減少癥的治療及護理現(xiàn)狀

目前，免疫性血小板減少癥治療策略目的在于恢復與止血相適應的血小板數(shù)量，而不是達到生理性的血小板數(shù)量。一線治療主要是糖皮質激素，重點是抑制自身抗體的產(chǎn)生和血小板的降解，糖皮質激素作為免疫性血小板減少癥首選藥物，具有減少自身抗體生成及減輕抗原抗體反應、抑制單核-巨噬細胞系統(tǒng)對血小板的破壞、改善毛細血管通透性、刺激骨髓造血及血小板向外周血的釋放等功效。二線治療包括免疫抑制藥物，如利妥昔單抗和脾切除。三線治療包括環(huán)孢素等，旨在刺激巨核細胞產(chǎn)生血小板[11]。但這些藥物一般只能控制免疫性血小板減少癥的癥狀，并不能達到根治目的，均存在停藥后不能維持療效等缺點，且副作用比較明顯，需要監(jiān)測血壓、血糖的變化，預防感染，保護胃黏膜等。

《美國血液病學會2018 年免疫性血小板減少指南》[6]及2018 年版《中國成人原發(fā)性免疫性血小板減少癥治療指南》[12]中指出，血小板計數(shù)＞30×109/L 時，病人處于緩解期，建議不使用皮質類固醇，進行支持觀察治療,但血小板的正常值為（100～300）×109/L，這個時期病人仍有出血的可能?！吨袊用裆攀持改峡茖W研究報告》[13]中也指出膳食與居民健康息息相關。人類的身心健康需要有一個強有力的免疫系統(tǒng)，而強有力的免疫系統(tǒng)主要得益于健康的飲食方法[14]。因此，免疫性血小板減少癥病人應當注意病情監(jiān)察，飲食護理，用藥護理和心理護理等，其中飲食護理至關重要。

2 藥食同源物質在免疫性血小板減少癥中的應用現(xiàn)狀

2.1 藥食同源物質的來源

藥食同源是我國傳統(tǒng)養(yǎng)生思想的體現(xiàn)，在我國有著悠久的歷史，最早源于上古時期神農(nóng)嘗百草時期。人們?yōu)榱松鎸W會了辨認食物和藥物，經(jīng)過夏朝釀酒健體、商朝代五味調和創(chuàng)藥膳湯羹開中華烹飪之始、周朝初級醫(yī)療體系形成等時期的中醫(yī)藥發(fā)展，食物與藥物開始逐漸分化為三部分：單純果腹的食物、非食性藥物(包含毒性藥物)及食藥兼具之品(其中又有偏重于食和偏重于藥的區(qū)分)。古代醫(yī)藥學家依據(jù)食物兼具的藥性從而發(fā)明了藥膳[15]，但仍未形成統(tǒng)一理論[16]。直至20 世紀二三十年代，藥食同源理論正式被提出[17]。現(xiàn)在藥食同源物質已呈現(xiàn)多樣化形式，如藥粥、藥酒、藥茶、煲湯料等[18]。藥食同源物質由于具有一定的免疫調節(jié)作用，其在整體觀念指導下辨證論治，更能顯著改善病人出血癥狀，且毒副作用小，可以長期穩(wěn)定提高病人的生存質量[19]。藥食同源物質可作為提高全民身體健康素質的有效途徑之一，服務于“健康中國”。

運用中醫(yī)食療基本理論指導飲食調護是臨床辨證施護重要組成部分，其體現(xiàn)了藥療、食療相結合，是臨床護理的一個特點。食物的正確選擇對提高藥物的療效、促進病人的早日康復方面具有與用藥同等重要的作用[20]。準確做到藥食相須、寒溫相宜、五味相適能使病人盡快康復。反之，則影響藥效，加重病情。因此，指導病人食療護理是非常重要的[21]。藥食同源發(fā)展歷史悠久并作為可“藥食兩用”的本土化食材具有鮮明的優(yōu)勢。

2.2 免疫性血小板減少癥食療護理的藥食同源物質

賴正清等[22]于2019 年采用數(shù)據(jù)挖掘分析周郁鴻教授免疫性血小板減少癥在中醫(yī)治療癥中的藥規(guī)律得出，免疫性血小板減少癥最常見癥狀包含神疲乏力、咽干、食少、氣短懶言、不寐及大便干等，在治療這些癥狀時，常用藥物包括仙鶴草、生地黃、茜草、紫草、黃芪、墨旱蓮、熟地黃、柴胡、白芍、炒麥芽、白術、當歸、水牛角、何首烏、菟絲子、炙甘草、茯苓、酸棗仁、補骨脂、黨參及女貞子。其中，黨參、茯苓、黃芪、當歸為藥食同源物質。同年，程海晏[23]基于數(shù)據(jù)挖掘對治療免疫性血小板減少癥藥物頻次進行統(tǒng)計，藥物包含甘草、黃芪、當歸、生地黃、仙鶴草、白術、丹皮、黨參、墨旱蓮、茜草、茯苓、三七、白芍、女貞子、熟地黃、赤芍、阿膠、紫草、雞血藤、水牛角及山茱萸。其中藥食同源物質為甘草、黃芪、當歸、黨參、茯苓、阿膠和山茱萸。隨后，劉增桂[24]對周延峰治療免疫性血小板減少癥的用藥規(guī)律進行分析，發(fā)現(xiàn)頻次最高的藥物為甘草、仙鶴草、山藥、牡丹皮、當歸、黃芪、蘆根、生地黃、白術和薏苡仁。其中屬于藥食同源物質的藥物包括甘草、山藥、當歸、黃芪和薏苡仁。綜上所述，免疫性血小板減少癥食療護理頻次最高的藥食同源物質有甘草、黃芪、當歸、黨參、茯苓、阿膠、山茱萸、甘草、山藥和薏苡仁。

黨參是一種桔?？撇荼绢愔参铮涓o是我國中醫(yī)常用藥材之一，性平味甘，具有養(yǎng)血補氣、生津清肺、調節(jié)脾胃的作用[25]。2017 年，我國將黨參納入功能食品名單中[26]。2018 年，包括黨參等9 種中藥被擬納入按照傳統(tǒng)既是食品又是中藥材的物質名單，向社會征求意見。2019 年，國家衛(wèi)健委和市場監(jiān)管總局決定在山西省、甘肅省開展試點工作，要求各省級衛(wèi)生健康委員會同市場監(jiān)管局(廳、委)提出試點方案，方案中應當包括擬開展的種類、風險監(jiān)測的計劃和配套的監(jiān)管措施。2020 年，我國發(fā)布《關于對黨參等9 種物質開展按照傳統(tǒng)既是食品又是中藥材的物質管理試點工作》。隨著我國對于藥用植物和植物化學物質效用機制的進一步研究。2021 年，我國正式將黨參納入藥食同源物質和食療物質名單中?？偠灾?，黨參在中西醫(yī)結合治療各個系統(tǒng)疾病中發(fā)揮越來越大的作用，尤其根據(jù)黨參功效推測其在免疫性血小板減少癥食療護理中起到重要作用，且黨參作為藥食同源中功能食品的一種，對山西省中西醫(yī)發(fā)展意義深遠，具有鮮明的地域優(yōu)勢。因此，本綜述選擇黨參作為食療護理免疫性血小板減少癥機制的單味藥物進一步闡述[27]。

3 黨參在免疫性血小板減少癥食療護理中的應用及機制探索

黨參普效關系研究表明可能具有免疫調節(jié)和造血功能，并在查閱《中國藥典》[28]、《中藥大詞典》[29]、《藥食同源本草素食方庫》及國內(nèi)外核心數(shù)據(jù)庫后，發(fā)現(xiàn)食藥同源物質“黨參（codonopsis）”具有補中益氣、生津養(yǎng)血的功效，可以對血細胞產(chǎn)生影響：推測其具有“補血”作用；且黨參也對人體免疫機能有影響，其含多種復雜的化學成分，如糖類（黨參多糖）、生物堿類、黃酮類、苷類、多炔類、苯丙素類、甾體類、萜類、木脂素類及酸類等[30]。已有研究證實黨參主要活性成分之一“黨參多糖”對體液免疫和細胞免疫均有促進作用，并常與黃芪、甘草等配合。且基于相關書籍、文獻并參考專家建議，均認為黨參有用于防治免疫性血小板減少癥的可能性。有研究證實，黨參是治療免疫性血小板減少癥的主要藥物/食物之一，在免疫性血小板減少癥病人食療護理中發(fā)揮重要作用[19,31]。

3.1 黨參在免疫性血小板減少癥食療護理中的應用

2016 年，F(xiàn)leischer 等[32]進行中藥輔助治療血液病相關研究，顯示中藥在多種血液疾病治療中較多見，正確使用中藥可提高血液疾病病人的生存率[33]。同年，F(xiàn)leischer 等[34]表明，在造血干細胞移植前后食用黨參等9 種中藥，具有抵抗藥物不良反應、抑制異常免疫、延長病人生存期等作用，黨參在其中起關鍵作用。近年來的諸多研究顯示，含黨參的中藥復方或合劑展現(xiàn)出對免疫性血小板減少癥病人良好的治療效果。2021年，張小亮等[35]研究含有黨參的加味四君子湯對于免疫性血小板減少癥紫癜小鼠的作用，研究發(fā)現(xiàn)不同劑量的加味四君子湯對于免疫性血小板減少癥均有干預作用，血小板計數(shù)、血小板生成素等多項指標均有提高，其中高劑量組小鼠各項指標改變最顯著。同年，王堅等[36]發(fā)現(xiàn)，配有黨參的歸脾湯聯(lián)合地塞米松對于免疫性血小板減少癥病人的療效，對比對照組（僅給予病人地塞米松治療）和中藥組（在對照組的基礎上加用了歸脾湯）兩組治愈、好轉病人的例數(shù)及總有效率的差別，結果表明中藥組療效優(yōu)于對照組。還有研究表明,含有黨參的其他中藥方劑在動物實驗或臨床試驗中對免疫性血小板減少癥小鼠或病人表現(xiàn)出良好的防治作用,如補氣消癜方、清熱消癜方、益氣養(yǎng)陰止血方、健脾攝血方和健脾益氣攝血顆粒等[37]。

3.2 基于網(wǎng)絡藥理學探究黨參對免疫性血小板減少癥食療護理的機制

生物信息學是生物研究領域之中最新領域之一，其綜合了應用數(shù)學、統(tǒng)計和信息技術，對生物數(shù)據(jù)做了進一步的處理和分析。網(wǎng)絡藥理學以化學生物學、生物信息學及系統(tǒng)生物學為基礎，建立多靶點分子網(wǎng)絡，可以從整體上探究藥物與疾病的作用關系，并可從多層面、多角度對復方中藥評價。2004 年，Barabasi 等首次提出了“網(wǎng)絡生物學”的概念；2007 年，Hopkins 等最早提出了“網(wǎng)絡藥理學”（network pharmacology）一詞并用作新一代的藥物研發(fā)模式[38]。隨后，我國李梢提出的“網(wǎng)絡靶標”概念，即是指通過衡量中藥方劑成分及其作用靶點譜與病證分子網(wǎng)絡相關分子結合，探究中藥有效成分的作用機制。網(wǎng)絡藥理學的發(fā)展吸引了很多學科的注意，尤其在中醫(yī)藥領域得到了較為快速的應用。總而言之，網(wǎng)絡藥理學對傳統(tǒng)藥物研發(fā)模式中“單個藥物、單個基因、單種疾病”的思想和模式缺陷進行了彌補，將化學成分、藥物靶點和疾病聯(lián)系起來，為闡明藥物的有效成分、作用機制和療效評價建立了科學的評價體系[39]。

目前，網(wǎng)絡藥理學主要應用于藥物功能查詢、藥物成分查詢、藥物性狀查詢、藥物化學分子結構查詢、藥物作用靶點基因查詢和基于靶點的藥物設計[39]。下面對基于網(wǎng)絡藥理學對黨參療效機制方面的研究進行論述。

3.2.1 黨參對免疫性血小板減少癥食療護理機制國外研究現(xiàn)狀

目前，在國外基于網(wǎng)絡藥理學對黨參治療疾病機制研究以及通過網(wǎng)絡藥理學探索藥物對免疫性血小板機制較少。2019 年，Jiang 等[40]基于網(wǎng)絡藥理學探究益氣石科學配方（YQSX）對免疫性血小板減少癥機制，發(fā)現(xiàn)山柰酚、甘氨酸和豆甾醇是關鍵靶點。絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信號通路和磷酯酰肌醇-3 激酶絲氨酸/蘇氨酸激酶1（PI3K-AKT）信號通路等24 條京都基因與基因組百科全書（KEGG）通路均顯著富集。MAPKs 可調節(jié)基因表達、免疫應答、細胞增殖、凋亡和氧化應激反應，這是免疫調節(jié)的機制之一。此外，YQSX 可能通過調節(jié)其他途徑發(fā)揮作用，包括細胞周期、神經(jīng)營養(yǎng)因子和ErbB 信號通路。2020 年，Liu 等[41]使用系統(tǒng)藥理學策略分析了重要組分、藥物靶點和關鍵途徑，闡明藿香和黨參治療阿爾茨海默?。ˋD）的協(xié)同作用機制。2022年，Tian 等[42]基于網(wǎng)絡藥理學方法探討黨參治療食管癌的作用機制，篩選出21 個黨參類化合物可能治療食道癌，31 個藥物病交叉靶點，基因本體（GO）富集分析確定了778 個生物過程（BP）、15 個細胞組分（CC）和50 個分子功能（MF），KEGG 分析確定了90 個信號通路。分析表明，P53 和PI3K-AKT 信號通路是這些過程中的重要通路。2021 年，Gong 等[43]系統(tǒng)探討黨參治療骨肉瘤的作用機制，不僅成功地預測了活性化合物及其各自的靶點，還闡述了黨參治療OS 的分子機制。此發(fā)現(xiàn)可能有助于未來針對OS 的新型靶向治療的開發(fā)。

3.2.2 黨參對免疫性血小板減少癥食療護理機制國內(nèi)研究現(xiàn)狀

在作用機制探索方面。2020 年，蒙潔等[44]基于網(wǎng)絡藥理學探討黨參對腸易激綜合征的作用靶點和作用機制，得出黨參可能通過調節(jié)前列腺素內(nèi)過氧化物合酶2（PTGS2）等炎癥因子，參與腫瘤壞死因子相關凋亡誘導配體（TRAIL）信號通路、腫瘤壞死因子（TNF）信號通路等途徑，調節(jié)免疫反應，從而達到治療腸易激綜合征的目的。2021 年，劉正平等[45]基于網(wǎng)絡藥理學方法探究黃芪-黨參藥對治療糖尿病腎病的作用機制，并得到結論：黃芪-黨參能通過槲皮素、山萘酚、木犀草素等多種成分作用于AKT1、白細胞介素（IL）-6、TNF等多靶點，調控晚期搪基化終產(chǎn)物及其受體（AGE-RAGE）、IL-17 等多條信號通路來治療糖尿病腎病。2021 年，黃俍鍵等[46]采用網(wǎng)絡藥理學方法構建黃芪-黨參活性成分-作用靶點網(wǎng)絡，分析其作用通路，探究黃芪-黨參治療骨髓增生異常綜合征的潛在作用機制，經(jīng)篩選獲得黃芪活性成分28 個，黨參活性成分18 個，相關作用靶點共638 個，黃芪-黨參可能通過腫瘤蛋白P53、趨化因子受體4、MYC 原癌基因、RUNX 家族轉錄因子1 等關鍵基因，參與JAK/STAT 途徑、Wnt 信號通路等來發(fā)揮治療骨髓增生異常綜合征的作用。

活性成分及靶點預測方面。屈映等[47]通過網(wǎng)絡藥理學，預測并篩選黨參、白花蛇舌草治療結直腸癌的活性成分及潛在作用靶點，探討黨參、白花蛇舌草防治結直腸癌術后復雜轉移相關，得出其作用機制可能與其有效成分干預p53 信號通路和PI3K/Akt 信號通路等有關的結論，為闡明其結直腸癌術后潛在作用機制提供新的方向。王潔等[48]基于網(wǎng)絡藥理學分析探討黨參治療腦缺血再灌注的作用機制。通過篩選獲得黨參活性成分21 個、黨參靶點438 個；腦缺血再灌注靶點606個；黨參與腦缺血再灌注共同靶點97 個；GO 富集分析得到1 993 條生物過程、98 條細胞組分表達過程、112個與分子功能相關的過程；KEGG 富集分析得到156條信號通路。

此外，網(wǎng)絡藥理學與“精準醫(yī)學”“精準藥學”密切相關，基于基因、靶點及蛋白之間復雜網(wǎng)絡關系和大數(shù)據(jù)庫的研究有利于新藥研發(fā)以及攻克血液疾病及糖尿病等復雜的慢性病[49]。

4 小結

藥食同源物質種類繁多，對免疫性血小板減少癥作用的研究多為中文文獻，英文文獻較少。免疫性血小板減少癥發(fā)病機制復雜，黨參做為藥食同源物質對免疫性血小板減少癥食療護理機制仍不明確，需要進一步研究。網(wǎng)絡藥理學大多數(shù)分析都是虛擬進行的，仍處于模擬實際生物反應的初級階段，沒有在生物學水平上反映基因表達的變化或調控效應，且網(wǎng)絡藥理學過于依賴數(shù)據(jù)庫，可能因數(shù)據(jù)庫信息不完善、來源單一等因素影響研究結果。因此，需要及時維護數(shù)據(jù)庫平臺、更新數(shù)據(jù)庫信息并進一步體外實驗驗證或臨床試驗驗證結論。黨參作為免疫性血小板減少癥食療護理的單味藥物需要通過網(wǎng)絡藥理學探究黨參對免疫性血小板減少癥食療護理有效成分及靶點，并對關鍵化合物、靶點及通路進行實驗及臨床驗證以得到最有效的食療護理成分。本研究為免疫性血小板減少癥食療護理研究方向提供了研究方向并奠定研究理論基礎。