鳶尾素與心力衰竭、骨質(zhì)疏松癥的相關(guān)性研究

劉慧，梁影影，康大偉，李偉，李秀華

（承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院全科醫(yī)療科1，急診科2，老年病科3，河北 承德 067000）

隨著人口老齡化進(jìn)程加快，心力衰竭和骨質(zhì)疏松癥已成為重要的公共衛(wèi)生問(wèn)題，充分研究疾病并進(jìn)行有效治療顯得尤為重要。鳶尾素（Irisin）是一種調(diào)節(jié)能量代謝、改善線粒體功能的肌源性因子，自發(fā)現(xiàn)以來(lái)便受到醫(yī)學(xué)界的廣泛關(guān)注。隨著研究的不斷深入，人們發(fā)現(xiàn)Irisin 與心力衰竭和骨代謝疾病存在密切聯(lián)系。因此，本文主要從Irisin 概述、Irisin 與心衰及骨質(zhì)疏松癥的關(guān)系進(jìn)行綜述，以期為疾病的研究和治療提供參考。

1 Irisin 概述

Irisin 是由Bostrom 教授團(tuán)隊(duì)于2012 年首次發(fā)現(xiàn)并發(fā)表在《自然》雜志上的一種由112 個(gè)氨基酸殘基組成的肌動(dòng)蛋白，它在運(yùn)動(dòng)或氧化應(yīng)激時(shí)，通過(guò)過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ 協(xié)同激活因子1α 的調(diào)控，由Ⅲ型纖連蛋白結(jié)構(gòu)域結(jié)合蛋白5 裂解而來(lái)[1]。Irisin 不僅在骨骼肌、心肌以及一些富含肌肉的器官中大量表達(dá)，在腦組織、肝臟、胰腺、骨骼、脂肪組織等處也可檢測(cè)到其表達(dá)[2]。Irisin 不僅能通過(guò)促進(jìn)白色脂肪組織向具有分解代謝能力的棕色脂肪轉(zhuǎn)化來(lái)增加能量釋放、改善胰島素抵抗，還可以通過(guò)調(diào)控骨骼相關(guān)基因的表達(dá)來(lái)調(diào)節(jié)骨代謝，此外它還可以通過(guò)多種途徑在心力衰竭中發(fā)揮作用。

2 Irisin 與心力衰竭的關(guān)系

心力衰竭，簡(jiǎn)稱(chēng)心衰，是由各種原因引起的心臟結(jié)構(gòu)或功能異常，導(dǎo)致心室收縮或充盈障礙，進(jìn)而引起一系列癥狀和體征的臨床綜合癥，具有發(fā)病率高、住院率高和死亡率高的特點(diǎn)[3]。Irisin 與心衰關(guān)系密切，可用來(lái)診斷心衰、評(píng)估心衰嚴(yán)重程度、判斷心衰預(yù)后，此外Irisin 也是治療心衰的潛在靶點(diǎn)。

2.1 抑制心肌活性氧生成、減少氧化應(yīng)激與炎癥反應(yīng)氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)與心血管疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，而活性氧則在其中發(fā)揮關(guān)鍵作用。研究顯示[4]，過(guò)量產(chǎn)生的活性氧會(huì)減弱機(jī)體抗氧化能力，導(dǎo)致蛋白質(zhì)、DNA 和脂質(zhì)氧化損傷，而氧化受損的細(xì)胞則會(huì)對(duì)心臟功能產(chǎn)生不利影響。Irisin 作為機(jī)體的保護(hù)性因子，可以通過(guò)抑制超氧化物歧化酶降解、誘導(dǎo)UCP2 過(guò)表達(dá)、提高心肌抗氧化酶活性、調(diào)控Nrf2表達(dá)等途徑來(lái)減少活性氧的生成。NLRP3 炎癥小體在氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)中扮演重要角色，氧葡萄糖剝奪能夠激活ROS-NLRP3 炎癥信號(hào)通路，而Irisin 則可以對(duì)抗氧葡萄糖剝奪誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)[5]。這提示Irisin 能夠通過(guò)抑制ROS-NLRP3 信號(hào)通路，降低NLRP3 炎癥小體的水平，調(diào)控線粒體生物合成和自噬系統(tǒng)，進(jìn)而發(fā)揮抗炎、抗氧化應(yīng)激作用。此外，有研究發(fā)現(xiàn)[6]，Irisin 還可以通過(guò)抑制ROS/p38MAPK/NFκB 信號(hào)通路來(lái)降低炎癥基因的表達(dá)。

2.2 維持線粒體穩(wěn)態(tài) 線粒體穩(wěn)態(tài)異常主要包括線粒體代謝紊亂、結(jié)構(gòu)改變、功能下降等方面，它會(huì)導(dǎo)致心肌能量代謝障礙和氧化應(yīng)激，與心肌肥大和心衰的發(fā)生關(guān)系密切。在生理狀態(tài)下，心肌細(xì)胞所需要60%～70%的能量來(lái)自于線粒體游離脂肪酸的氧化。心衰發(fā)生時(shí)，不僅線粒體外膜肉堿脂酰轉(zhuǎn)移酶1的表達(dá)會(huì)降低，心肌代謝方式也會(huì)發(fā)生改變，導(dǎo)致游離脂肪酸利用減少以及脂肪酸在線粒體中攝取障礙。而Irisin 可與線粒體上解偶聯(lián)蛋白2 靶向結(jié)合，進(jìn)而調(diào)控脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)、降低氧化應(yīng)激反應(yīng)，使心肌細(xì)胞的線粒體氧化應(yīng)激和能量代謝保持動(dòng)態(tài)平衡[7]。Ye X 等[8]研究發(fā)現(xiàn)，Irisin 能夠激活p38/MAPK/PGC-1α 通路進(jìn)而提高線粒體功能。此外，Irisin 還可通過(guò)降低Caspase-3 酶活性、裂解ADP 核糖聚合酶，增加心肌細(xì)胞耐缺氧能力，進(jìn)而抑制線粒體凋亡和腫脹，保護(hù)線粒體形態(tài)及功能正常[9]。

2.3 抗細(xì)胞凋亡 Nkx2.5+心臟祖細(xì)胞有促進(jìn)心臟再生和心血管形成的能力。研究發(fā)現(xiàn)[10]，經(jīng)Irisin 處理過(guò)的心臟祖細(xì)胞其促進(jìn)心肌細(xì)胞增殖、減少心肌細(xì)胞凋亡的作用更明顯，Irisin 能通過(guò)增加心臟祖細(xì)胞中Ki67 及磷酸化組蛋白3 表達(dá)、降低脫乙酰酶組蛋白4 水平、增加P38 乙酰化來(lái)發(fā)揮抗凋亡作用。盧林鶴等[11]通過(guò)對(duì)阿霉素處理過(guò)的H9C2細(xì)胞研究發(fā)現(xiàn)，Irisin 能通過(guò)PI3K/Akt 信號(hào)通路來(lái)抑制Bax凋亡蛋白表達(dá)和凋亡通路關(guān)鍵激酶Caspase3 的活性，促進(jìn)抗凋亡蛋白Bcl-2 表達(dá)，進(jìn)而逆轉(zhuǎn)阿霉素誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡。

2.4 抑制心室重構(gòu) 心室重構(gòu)不僅是心衰發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，還是心衰患者出現(xiàn)不良結(jié)局的重要原因，因此抑制心室重構(gòu)對(duì)于治療心衰、延緩心衰進(jìn)程十分重要。Yu Q等[12]對(duì)人工主動(dòng)脈縮窄術(shù)誘發(fā)心肌肥大模型小鼠應(yīng)用Irisin 治療后發(fā)現(xiàn)心臟功能得到明顯改善，心臟肥大和纖維化明顯減弱，這說(shuō)明Irisin 在心衰患者中有抗心肌纖維化、抑制心室重構(gòu)的作用，但具體的作用機(jī)制目前尚未明確。Peng Q等[13]研究發(fā)現(xiàn)，不同濃度的Irisin 通過(guò)對(duì)miR-19b/AKT/mTOR 信號(hào)通路的調(diào)控來(lái)促進(jìn)H2O2處理的H9c2 細(xì)胞的增殖、降低心肌細(xì)胞凋亡，進(jìn)而達(dá)到抗心肌重構(gòu)的目的，且Irisin 濃度越高，作用越明顯。Irisin 還可通過(guò)Nrf2 介導(dǎo)的ROS/TGFβ1/Smad2/3 信號(hào)軸，來(lái)抑制血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的心臟纖維化[14]。此外，自噬體過(guò)量蓄積和自噬流受損是心衰和心臟重構(gòu)的重要病理基礎(chǔ)。Li R等[15]研究證明了Irisin 對(duì)心肌的保護(hù)作用是通過(guò)激活A(yù)MPK-ULK1 信號(hào)通路誘導(dǎo)保護(hù)性自噬和自噬流來(lái)實(shí)現(xiàn)的。還有研究發(fā)現(xiàn)[16]，Irisin 能通過(guò)增加心肌細(xì)胞自噬體標(biāo)記物L(fēng)C3Ⅱ的表達(dá)、降低P62 的水平來(lái)發(fā)揮保護(hù)性自噬作用，從而可阻斷心肌細(xì)胞凋亡信號(hào)通路，抑制血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的心室重構(gòu)。

3 Irisin 與骨質(zhì)疏松癥的關(guān)系

骨質(zhì)疏松是一種以骨量低下、骨組織微結(jié)構(gòu)破壞、骨脆性增加為特征，易發(fā)生骨折的全身性慢性骨病[17]。成骨與破骨是骨代謝中兩個(gè)截然相反的過(guò)程，它們相互制衡共同參與骨穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)。骨質(zhì)疏松的發(fā)生不僅與生活方式、年齡、激素、代謝疾病、遺傳等因素相關(guān)，還與Irisin 密切相關(guān)。

3.1 Irisin 在骨形成過(guò)程中的作用 成骨細(xì)胞由間充質(zhì)始祖細(xì)胞分化而來(lái)，在骨形成和骨重建過(guò)程中起關(guān)鍵作用。有研究發(fā)現(xiàn)[18]，Irisin 可通過(guò)p38/ERK 信號(hào)通路來(lái)提高成骨細(xì)胞轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子（Runx2，Osx）、早期成骨細(xì)胞分化基因（ALP，ColIa1）、后期分化基因（OC，OPG）的mRNA 水平，以及成骨細(xì)胞中磷酸化的p38 和ERK 蛋白水平，進(jìn)而促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖和分化。Yang J等[19]研究表明，Irisin 不僅能促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖分化，并且還能在體外誘導(dǎo)骨礦化結(jié)節(jié)的形成。Xue Y等[20]通過(guò)體內(nèi)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，Irisin通過(guò)整合素αV 受體激活BMP/SMAD 信號(hào)，促進(jìn)Smad1/5/9 的磷酸化。而Smad1/5/9 激活后能促進(jìn)ALP、RUNX2、Osterix、OPN 等靶蛋白的表達(dá)[21]，促進(jìn)MSCs 成骨分化，進(jìn)而改善小鼠骨量、骨強(qiáng)度和骨結(jié)構(gòu)，還能抑制BMMs 的破骨激活。炎癥反應(yīng)、巨噬細(xì)胞極化與骨代謝密切相關(guān)。Irisin 可通過(guò)Nrf2/NL RP3 途徑來(lái)降低IL-6、TNF-α 等炎癥因子的水平[22]，還可以通過(guò)AMPK 磷酸化途徑來(lái)抑制脂多糖誘導(dǎo)的炎癥因子生成、誘導(dǎo)M1 巨噬細(xì)胞向M2 表型極化[23]，進(jìn)而提高成骨細(xì)胞活性、抑制成骨細(xì)胞凋亡，減少破骨細(xì)胞數(shù)量。此外，線粒體糖酵解途徑和氧化磷酸化途徑為骨細(xì)胞的增殖和分化提供能量需求[24]，有利于提高骨的形成。一旦線粒體功能障礙，就會(huì)導(dǎo)致能量缺乏、氧化應(yīng)激加重，進(jìn)而導(dǎo)致成骨分化抑制、骨細(xì)胞凋亡增加。而研究發(fā)現(xiàn)[25，26]，Irisin 不僅能抑制炎癥細(xì)胞因子誘導(dǎo)的線粒體損傷，包括ATP 產(chǎn)生、線粒體自噬和ROS 產(chǎn)生，還可以減輕過(guò)氧化氫誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激和細(xì)胞功能障礙，從而延緩骨質(zhì)疏松的發(fā)生。因此，在促進(jìn)成骨方面，Irisin 不僅通過(guò)經(jīng)典的Wnt/β-catenin 途徑發(fā)揮作用，還能夠通過(guò)調(diào)控p38/ERK 信號(hào)通路、BMP/SMAD 信號(hào)通路、Nrf2/NLRP3 信號(hào)通路、調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞極化、改善線粒體功能等途徑調(diào)節(jié)骨的形成。

3.2 Irisin 在骨吸收過(guò)程中的作用 破骨細(xì)胞是骨吸收過(guò)程中的主要功能細(xì)胞，在骨吸收中發(fā)揮至關(guān)重要的作用，該細(xì)胞過(guò)度激活會(huì)使骨密度和骨量下降、骨微結(jié)構(gòu)破壞，最終造成骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生。有研究發(fā)現(xiàn)[27]，Irisin 可以劑量依賴(lài)性地抑制M-CSF 和RANK 誘導(dǎo)的破骨細(xì)胞形成，顯著降低細(xì)胞RANKL水平和RANKL/OPG 的比值。而RANKL/OPG 比值的下降會(huì)抑制破骨細(xì)胞分化，導(dǎo)致不成熟的破骨細(xì)胞增多，使其無(wú)法發(fā)揮骨吸收作用。Zhu X等[28]用r-Irisin 處理破骨前體RAW264.7 細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)Irisin能下調(diào)RANKL/JNK 信號(hào)通路、RANKL/NF-κB 信號(hào)通路、RANKL/AKT 信號(hào)通路，顯著降低RANKL 誘導(dǎo)的破骨細(xì)胞分化標(biāo)志物酒石酸抗酸性磷酸酶、組織蛋白酶K、基質(zhì)金屬蛋白酶9、活化T 細(xì)胞核因子、鈣調(diào)磷酸酶的mRNA 和蛋白水平，減少trap 陽(yáng)性多核細(xì)胞的數(shù)量，降低c-Fos 的表達(dá)，進(jìn)而導(dǎo)致破骨前體細(xì)胞增殖增加，但破骨細(xì)胞分化減少，抑制破骨細(xì)胞骨吸收活性。Irisin 對(duì)破骨細(xì)胞分化的抑制作用是明確的，但對(duì)破骨細(xì)胞的增殖是促進(jìn)還是抑制目前尚有爭(zhēng)議。有研究發(fā)現(xiàn)[29]，Irisin 能增加破骨細(xì)胞的數(shù)量和大小。目前，關(guān)于以上研究結(jié)果不同的原因尚未可知，因此還需要更多研究來(lái)探究Irisin對(duì)破骨細(xì)胞的作用。

4 心力衰竭和骨質(zhì)疏松的關(guān)系

心衰和骨質(zhì)疏松癥是老年人中較為常見(jiàn)的兩種慢性疾病，這兩種疾病常常相伴而行。心衰患者骨密度更低，且骨密度與心衰NYHA 分級(jí)有明顯相關(guān)性，即NYHA 分級(jí)越高，骨密度越低[30]。反之，骨質(zhì)疏松癥患者則會(huì)增加心衰的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[31]。這說(shuō)明骨質(zhì)疏松與心衰之間可能存在密切聯(lián)系。這兩者之間不僅有相同的影響因素，如高齡、體力活動(dòng)、營(yíng)養(yǎng)狀況、藥物影響等，在分子機(jī)制上也有共同之處。馬騰等[32]應(yīng)用生物信息學(xué)方法對(duì)心衰和骨質(zhì)疏松進(jìn)行靶基因和通路分析，發(fā)現(xiàn)這兩種疾病有相同的交集靶點(diǎn)如IL6、TNF、IL-10 等和共同的信號(hào)通路，如PI3K-Akt、MAPK、FoxO、HIF-1、ROS/NLRP3 信 號(hào)通路等。這些發(fā)現(xiàn)在分子層面上闡明了兩種疾病之間的關(guān)系。

5 總結(jié)及展望

Irisin 通過(guò)抑制心肌活性氧生成、減少氧化應(yīng)激與炎癥反應(yīng)、維持線粒體穩(wěn)態(tài)、抗細(xì)胞凋亡、抑制心室重構(gòu)等方面在心衰患者中發(fā)揮保護(hù)作用。在骨質(zhì)疏松中，Irisin 則通過(guò)促進(jìn)骨形成、抑制骨吸收雙重作用來(lái)增加骨量和骨密度。但目前Irisin 在這兩種疾病中發(fā)揮作用的確切機(jī)制、細(xì)胞通路尚未明確，因此未來(lái)還需進(jìn)一步研究。此外，心衰和骨質(zhì)疏松癥的共同信號(hào)通路也是未來(lái)研究的熱點(diǎn)，而Irisin 能否通過(guò)這些通路在心衰和骨質(zhì)疏松中同時(shí)發(fā)揮保護(hù)作用，能否在未來(lái)成為同時(shí)治療這兩種慢性疾病的潛在作用靶點(diǎn)還需更多的實(shí)驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證。