中晚期宮頸癌介入化療栓塞術的研究進展

成怡娟，吳天嬌，李玢，陳麗宏

（1.西安醫(yī)學院研究生處，陜西 西安 710000；2.陜西省人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，陜西 西安 710000）

宮頸癌（cervical cancer）是婦科最常見的惡性腫瘤之一，在女性群體中的死亡率位居第2 位，僅次于乳腺癌。我國宮頸癌的發(fā)病率和死亡率相對較高，且呈年輕化的趨勢[1]。由于疾病本身、治療及其近遠期并發(fā)癥嚴重威脅婦女的身心健康，使患者的遠期生存質(zhì)量普遍較低[2]。中晚期宮頸癌（狹義指宮頸病灶≥4 cm 且FIGO 分期ⅠB2～ⅡA 期，廣義為ⅠB2～ⅣA 期）治療原則上一般以放療為主，化療為輔。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡（NCCN）指南推薦ⅠB2～ⅣA期以同步放化療為主。由于放射治療通常為局部治療，難以消滅潛在的亞臨床及微小轉(zhuǎn)移病灶，而全身靜脈化療局部腫瘤有效藥物濃度較低，作用時間較短，因此對于中晚期宮頸癌腫瘤體積較大，分期較高，傳統(tǒng)同步放化療治療難以完全消除腫瘤病灶。伴隨著化療藥物與介入放射學研究進展，介入化療栓塞術作為一種新的治療方法，在中晚期宮頸癌的治療中起到了重要作用，特別是術前新輔助動脈介入化療展現(xiàn)了一定優(yōu)勢。本文主要對介入化療栓塞術在中晚期宮頸癌的應用現(xiàn)狀及進展進行綜述。

1 中晚期宮頸癌的介入治療發(fā)展史及現(xiàn)狀

由于人乳頭瘤病毒（HPV）的持續(xù)感染，宮頸癌逐漸呈年輕化趨勢，患者對于保留卵巢功能需求較高，很大程度上使得宮頸癌的臨床治療需要綜合考慮，制定適當?shù)膫€體化治療方案，而放射治療和全身靜脈化療會對患者卵巢功能產(chǎn)生一定的影響，隨著現(xiàn)代醫(yī)療技術水平的不斷深入與發(fā)展，新輔助介入化療展現(xiàn)了一定優(yōu)勢[3]。介入治療因其操作創(chuàng)傷小、療效好、風險低、康復快等優(yōu)勢，逐漸應用于各個學科各個系統(tǒng)的診斷和治療中，而介入治療在宮頸癌的應用上大致經(jīng)歷了3 個階段[4]：1952 年的姑息治療；1976 年的應用于中晚期和復發(fā)性宮頸癌的姑息治療；至20 世紀80 年代末期，介入治療應用于具有高危因素的宮頸癌的術前新輔助化療。

隨著化療藥物與介入放射學的發(fā)展，化療與動脈介入技術的有機結(jié)合，使動脈介入化療技術逐漸成為多種腫瘤臨床治療的重要組成部分。動脈介入化療栓塞術作為一項新的治療手段，因其獨特的優(yōu)勢，逐漸被應用于中晚期宮頸癌的治療中，包括姑息性治療、止血治療和術前新輔助動脈介入化療等。中晚期宮頸癌的姑息性治療主要針對失去手術機會及術后復發(fā)的患者，目的在于通過介入化療直接殺傷腫瘤細胞，栓塞減少腫瘤血供，從而抑制腫瘤細胞的生長及微小病灶的轉(zhuǎn)移，最終延長患者的生存期，部分患者可能因此獲得手術機會。止血治療主要針對中晚期宮頸癌患者腫瘤侵襲所致的出血及放射治療并發(fā)的出血。術前新輔助動脈介入化療主要針對介入后有手術機會的患者并展現(xiàn)了一定優(yōu)勢。諸多學者認為[5]，術前給予患者新輔助動脈介入化療，可縮小腫瘤實體，降低腫瘤分期，為手術創(chuàng)造良好的條件，具有重要的臨床應用價值。目前，介入化療逐漸被國內(nèi)外越來越多的學者認可并應用。

2 中晚期宮頸癌術前新輔助動脈介入化療

2.1 中晚期宮頸癌術前新輔助動脈介入化療概述術前子宮動脈介入化療栓塞術在中晚期宮頸癌臨床治療中具有確切的療效。諸多學者[6-9]研究認為，該法可以顯著縮小腫瘤體積，降低淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率，促進腫瘤根治性切除率，降低術后不良反應發(fā)生率，安全性較高，值得臨床推廣應用。研究表明[6，7]，術前子宮動脈介入化療栓塞術對于中晚期宮頸癌療效確切，可促進癌細胞凋亡，有效縮小腫瘤體積，降低腫瘤負荷，提高根治性手術率，減少亞臨床轉(zhuǎn)移，且療效優(yōu)于傳統(tǒng)全身靜脈化療，不良反應與靜脈化療相似，是一種具有前景的化療方式。楊卉等[8]對宮頸癌患者行術前子宮動脈介入化療栓塞術血清轉(zhuǎn)移浸潤指標進行研究，表明該法可有效縮小腫瘤體積，促進癌細胞凋亡，提高腫瘤根治性切除率，還可改善血清轉(zhuǎn)移浸潤指標[血管內(nèi)皮生長因子A、血管內(nèi)皮生長因子C、血管內(nèi)皮生長因子D（VEGF-A、VEGF-C、VEGF-D）、腫瘤壞死因子α 誘導蛋白（TNFAIP8）、過氧化物還原酶4（Prdx4）、天冬氨酸蛋白水解酶3（Caspase-3）、天冬氨酸蛋白水解酶9（Caspase-9）]，明顯改善患者術后3 年復發(fā)率、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率，提高患者生存率，改善遠期療效，且未影響患者生活質(zhì)量。陳志琴等[9]研究發(fā)現(xiàn)，對中晚期宮頸癌患者行介入化療栓塞術后，患者血清轉(zhuǎn)移浸潤指標（VEGF）有所改善，不良反應少，安全性較高，治療療效確切。研究發(fā)現(xiàn)[10]，新輔助動脈介入化療1～3 個療程治療后腫瘤體積可顯著減小，療效顯著，然而繼續(xù)增加化療療程，臨床療效并未顯著提高，反而增加了化療不良反應。故建議子宮動脈介入化療栓塞術治療以3個療程以內(nèi)為宜，同時應評估每次治療療效，制定個體化治療方案，然后選擇進一步行根治性手術或放射治療。

2.2 中晚期宮頸癌術前新輔助動脈介入化療常用治療方案 新輔助介入化療已成為多種腫瘤綜合治療的重要組成部分，逐漸被應用于婦科多種疾病的治療，也應用于中晚期宮頸癌的治療中。其方法主要是在供應腫瘤動脈內(nèi)直接注入化療藥物，使其直接作用于腫瘤局部，并對腫瘤供血動脈進行栓塞治療[11，12]。將導管經(jīng)股動脈插管插入雙側(cè)髂內(nèi)動脈后選擇插管于子宮動脈內(nèi)，具有良好的微創(chuàng)性，將化療藥物注入子宮動脈進行灌注化療，提高了宮旁組織藥物濃度，并具有良好的可重復性[13]。中晚期宮頸癌新輔助化療常用的化療藥物有順鉑、卡鉑、奧沙利鉑等鉑類藥物及紫杉醇、氟尿嘧啶、博來霉素、多柔比星、長春新堿、吉西他濱、甲氨蝶呤等。鉑類藥物及紫杉醇類藥物雖作用于不同的分子靶點，具有不同的抗腫瘤機制，但鉑類聯(lián)合紫杉醇類藥物可增加其抗腫瘤效果，增加療效，目前在中晚期宮頸癌新輔助化療中應用較為廣泛，大多為3 個療程以內(nèi)。中晚期宮頸癌新輔助化療方案較多，研究表明聯(lián)合化療方案較單藥化療有效率及緩解率更高[14]。Moore DH等[15]研究表明，順鉑聯(lián)合紫杉醇組治療晚期及復發(fā)性宮頸癌與單純順鉑組相比有效率（36%vs.19%，P=0.002）、無進展生存率（4.8 個月vs.2.8 個月，P＜0.001）和持續(xù)生存質(zhì)量等方面均優(yōu)于單純順鉑組；Park DC等[16]對43 例ⅠB2～ⅡB 期宮頸癌患者行順鉑聯(lián)合紫杉醇化療3 個療程，2 周后行宮頸癌根治術，總有效率可達90.7%，5 年生存率達89.2%。順鉑是一種廣譜的抗腫瘤藥物，用于進展或復發(fā)性宮頸癌的治療中，療效較為肯定，以順鉑為基礎的聯(lián)合化療是較常用的治療方案且較單藥有效率及緩解率更高。中晚期宮頸癌介入治療的常用化療方案如：紫杉醇+順鉑（TP）、氟尿嘧啶+順鉑（FP）、博來霉素+長春新堿+順鉑（BVP）、博來霉素+甲氨蝶呤+順鉑（BMP）等?；熕幬锛盎煼桨傅倪x擇需根據(jù)患者的實際情況，制定個體化的綜合治療方案。目前臨床上中晚期宮頸癌新輔助介入化療方案雖較多，治療效果也不盡相同，且新輔助介入化療給藥劑量、給藥強度、給藥方法、治療療程、化療間隔等沒有統(tǒng)一的規(guī)范，相關藥物的選擇有待進一步深入研究。

3 中晚期宮頸癌介入治療分子通路機制水平概述

3.1 細胞凋亡信號通路 既往大部分宮頸病變新輔助介入治療的研究集中于基因分子水平，包括癌基因、抑癌基因及信號轉(zhuǎn)導基因，基因在宮頸癌的發(fā)生、發(fā)展中起著至關重要的作用。有研究表明[17]，隨著腫瘤惡性程度的增加，凋亡指數(shù)明顯降低，凋亡在宮頸癌發(fā)生、發(fā)展中起一定作用，化療藥物抗腫瘤的重要機制包括調(diào)控腫瘤細胞凋亡信號轉(zhuǎn)導通路發(fā)揮作用。宮頸癌細胞凋亡信號通路受阻是其產(chǎn)生耐藥性、轉(zhuǎn)移及復發(fā)的主要原因，促進癌細胞凋亡信號通路，誘導腫瘤細胞走向凋亡，將解決宮頸癌耐藥性、易轉(zhuǎn)移及復發(fā)、腫瘤細胞難以控制等相關問題。宮頸癌關鍵凋亡信號通路雷帕霉素機械靶蛋白（mTOR）、組蛋白去乙?；福℉DAC）、Caspase、VEGF、環(huán)氧化酶（Cox2）、MicroRNA/miR 及HPV 等均與其耐藥性、易轉(zhuǎn)移及復發(fā)相關，明確凋亡信號傳導通路在新輔助介入化療中的作用，將為改善化療藥物聯(lián)合應用及研發(fā)新的分子靶向藥物奠定一定基礎。

mTOR 是位于PI3K/AKT 信號通路下游的蛋白激酶，調(diào)節(jié)細胞的增殖及分化，mTOR 異?；罨盎蛲蛔儗е履[瘤細胞的進展、轉(zhuǎn)移及復發(fā)，而宮頸癌的耐藥性、轉(zhuǎn)移及復發(fā)與HPV 感染使細胞內(nèi)mTOR 高表達相關。HDAC[18]可以通過促進組蛋白或轉(zhuǎn)錄因子的乙?；揎?，增強與DNA 相結(jié)合，進而增強或抑制基因轉(zhuǎn)錄及蛋白表達，宮頸癌HDAC 高表達可能與腫瘤發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移及復發(fā)相關。Caspase 蛋白分子通過作用于多種胞內(nèi)凋亡蛋白，誘導細胞凋亡，在宮頸癌的發(fā)生中發(fā)揮作用。有研究發(fā)現(xiàn)[10]，采用新輔助介入化療栓塞術治療中晚期宮頸癌患者27 例，行順鉑+表柔比星+氟尿嘧啶（PEF）化療方案，經(jīng)過1～2 個療程后，20 例患者成功實行宮頸癌根治術，臨床分期總逆轉(zhuǎn)率達89%，介入化療栓塞后宮頸癌組織中Caspase-3 蛋白表達程度升高。Zanotti S等[19]研究發(fā)現(xiàn)，Caspase-3 表達降低使癌細胞凋亡受到抑制，化療藥物作用下通過多種途徑激活Caspase-9 分子，并通過凋亡信號傳導通路活化Caspase-3，Caspase-3 作用于多種胞內(nèi)凋亡蛋白，誘導細胞凋亡，說明介入化療栓塞通過促進宮頸癌細胞凋亡從而抑制腫瘤細胞的生長，介導腫瘤細胞凋亡，Caspase-3、Caspase-9 在介入化療栓塞后表達水平明顯升高，可以在一定程度上反映腫瘤組織對介入化療栓塞的敏感性及療效。

VEGF 通過與細胞膜表面VEGFR 相結(jié)合，誘導新生血管生成，宮頸癌細胞可以通過自分泌VEGF，促進新生血管形成及血管內(nèi)皮細胞增殖、遷移，VEGF 在宮頸癌發(fā)生、發(fā)展及治療中發(fā)揮一定作用。王斌等[20]發(fā)現(xiàn)，中晚期宮頸癌患者行術前新輔助化療，可降低血清轉(zhuǎn)移浸潤因子VEGF-A、VEGF-C、VEGF-D，而VEGF 家族不僅可促進血管內(nèi)皮細胞增殖、遷移，對淋巴管生成也起重要作用。VEGF-A可促進局部血管生長，VEGF-C、VEGF-D 可介導淋巴管生成，且VEGF-C 是特異性淋巴管生成因子，與VEGFR-2、VEGFR-3 結(jié)合可誘導腫瘤淋巴管生成，從而促進腫瘤細胞的生長及轉(zhuǎn)移。降低中晚期宮頸癌患者血清VEGF 等血清轉(zhuǎn)移浸潤因子，從而降低宮頸癌血管內(nèi)皮細胞增殖、遷移及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率[21]，提高患者的預后，因此新輔助介入化療可以有效抑制VEGF 基因的表達，改善患者的預后，提高患者的生存質(zhì)量。TNFAIP8、Prdx4 為抗凋亡分子，拮抗腫瘤細胞凋亡，介入治療后其表達水平明顯降低，因此其可降低腫瘤細胞抗凋亡能力，介導腫瘤細胞凋亡，而Caspase-3、Caspase-9 可促進細胞凋亡，介入治療后其表達水平明顯升高。

Cox2 是一種誘導性表達的細胞因子，各種理化刺激可誘導Cox2 表達，Cox2 通過激活VEGF、PI3K/AKT 等信號通路促進新生血管形成，在宮頸癌發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移中起到一定作用。MicroRNA/miR[18]是一種非編碼單鏈小分子RNA，通過干擾mRNA 穩(wěn)定性，調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄后的表達，miR 參與宮頸癌細胞凋亡信號通路的調(diào)節(jié)，與腫瘤發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移相關，miR 可以作為宮頸惡性腫瘤診斷的指標，如miR21、miR126 和miR203 在宮頸癌患者血清中高表達，可誘導腫瘤細胞凋亡。高危型HPV 感染細胞后產(chǎn)生的E5、E6 及E7 等致癌蛋白分子，具有刺激腫瘤細胞生長及誘導細胞轉(zhuǎn)化等功能[18]。mTOR、HDAC、Caspase、VEGF、Cox2、MicroRNA/miR 及HPV 等 各種凋亡信號通路之間相互調(diào)控、相互作用，對宮頸癌細胞凋亡起到促進作用。

3.2 細胞自噬信號通路 細胞自噬在宮頸癌中的作用相當復雜且不斷變化，細胞自噬信號通路是一種復雜的機制，自噬通路包括了多種成分，微管相關蛋白輕鏈3（LC3）在自噬通路中位于自噬體及自噬溶酶體中，其裂解產(chǎn)物LC3-Ⅱ的量與自噬溶酶體形成相關，是自噬活動的第一個標志性分子。Ⅲ型磷脂酰肌醇3 激酶（PI3K）是Beclin1 的同源物，Beclin1活化PI3K 促進自噬小體形成，可誘導自噬的發(fā)生。HPV 感染可抑制LC3 和Beclin1 的表達，抑制細胞自噬，從而促進HPV 導致宮頸癌的發(fā)生及發(fā)展。HPV 感染宿主細胞通過多種信號傳導通路[22]，主要通過激活PI3K-pAKT-mTOR 與胞外信號調(diào)控激酶（MEK-ERK1/2）信號通路抑制細胞自噬，促進了腫瘤細胞增殖及分化。

甘露等[23]對20 例中晚期宮頸癌患者行子宮動脈介入化療栓塞治療，采用多西他賽+順鉑（DP）化療方案，3 周后行根治性手術治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)該方案可上調(diào)miR-143，介入化療后miR-143 增高可抑制腫瘤細胞增殖，下調(diào)巖藻糖基轉(zhuǎn)移酶4（FUT4），高水平FUT4 可誘導激活磷脂酰肌醇3 激酶-蛋白激酶B（PI3K-AKT）通路，誘導細胞自噬，促進腫瘤細胞增殖及分化，而介入化療后低水平FUT4 可抑制癌細胞增殖，因此miR-143 和FUT4 可以作為介入化療療效的判定指標之一[24]。

杜宇等[25]研究對94 例宮頸癌患者行介入化療治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其臨床總有效率達87.23%，且表皮生長因子受體（EFGR）蛋白陽性表達率顯著降低，說明介入化療對EFGR 蛋白具有一定作用，可抑制腫瘤細胞的增殖及分化，提示EFGR 蛋白與宮頸癌的發(fā)生、發(fā)展及預后具有相關性。研究表明[26]，EGFR蛋白在多種腫瘤的發(fā)生及發(fā)展中占據(jù)重要地位，易導致多種腫瘤發(fā)生侵襲及轉(zhuǎn)移，因此EGFR 蛋白與宮頸癌預后關系密切。EFGR 屬于表皮生長因子受體家族中的一員，可激活體內(nèi)的絡氨酸激酶，啟動一系列下游信號轉(zhuǎn)導通路，對細胞的增殖、凋亡及分化產(chǎn)生一定的調(diào)節(jié)作用[27]。有研究表明[28]，當EFGR 在腫瘤患者中出現(xiàn)高陽性表達時，可激活啟動下游PI3K-AKT 及MEK-ERK1/2 兩條最主要的信號傳導通路，抑制細胞自噬，對腫瘤細胞增殖及分化起到了一定的促進作用，增加了腫瘤侵襲及轉(zhuǎn)移，影響患者的預后。既往研究表明EFGR 與PI3K/AKT/mTOR信號通路密切相關，是細胞增殖、腫瘤發(fā)生及影響患者預后的調(diào)控通路，miRNA 參與調(diào)控EFGR 蛋白表達，通過調(diào)控miRNA 從而調(diào)控EFGR 蛋白表達，以改善宮頸癌的療效。介入化療可顯著降低宮頸癌患者EFGR 蛋白陽性表達率，抑制腫瘤細胞的增殖及分化，降低腫瘤侵襲及轉(zhuǎn)移，促進腫瘤細胞自噬。細胞自噬在宮頸癌發(fā)生、發(fā)展過程的多個環(huán)節(jié)均發(fā)揮重要作用，但具體作用機制尚未明確，相關機制有待進一步深入研究。

3.3 其它分子信號通路 細胞凋亡及細胞自噬外的其它基因分子信號通路在宮頸癌的發(fā)生、發(fā)展中也起著至關重要的作用，具體作用機制仍需進一步深入研究。程海燕等[29]研究發(fā)現(xiàn)，ⅠB～ⅡB 期宮頸癌患者行介入化療后基質(zhì)細胞衍生因子-1（SDF-1）及CXC 趨化因子受體4（CXCR4）蛋白表達變化，可以反映腫瘤細胞對介入化療的敏感性及療效。CXCR4為SDF-1 特異性受體，CXCR4 過表達對腫瘤細胞的增殖及分化起到了一定的促進作用，并可上調(diào)血管內(nèi)皮生長因子的表達，促進腫瘤血管生成及轉(zhuǎn)移。介入化療后CXCR4 蛋白陽性表達率顯著下降，可抑制腫瘤細胞的增殖及分化，降低腫瘤侵襲及轉(zhuǎn)移，促進腫瘤細胞凋亡。因此，SDF-1 與CXCR4 在宮頸癌的發(fā)生、發(fā)展、侵襲及轉(zhuǎn)移中起到重要作用。

4 中晚期宮頸癌介入治療在綜合治療中的作用及面臨的問題

子宮動脈介入化療栓塞術是一項新型輔助治療手段，應用于婦科多種疾病的治療中，在中晚期宮頸癌姑息性治療、止血治療和術前新輔助動脈化療等多方面治療中展現(xiàn)了獨特優(yōu)勢，目前技術也較為成熟，在臨床上已引起廣泛關注與應用。術前子宮動脈介入化療栓塞術其主要優(yōu)勢在于：①控制腫瘤體積：術前子宮動脈介入化療栓塞術能顯著縮小腫瘤體積，減少宮旁及脈管浸潤，從而降低腫瘤分期，縮小腫瘤實體，為手術創(chuàng)造條件；②改善手術指征：術前介入化療栓塞術能縮短手術時間，減少術中出血量，提高腫瘤根治性切除率，降低術后不良反應發(fā)生率，降低淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率，改善患者預后，提高患者的生存質(zhì)量，安全性較高；③提高療效[8]：術前介入化療栓塞術可以抑制腫瘤細胞的生長，增加微小病灶的清除率，降低術中播散及術后轉(zhuǎn)移的風險，有助于預防疾病后期復發(fā)，治療療效確切[30]。子宮動脈介入化療栓塞術的實施能夠為后期選擇進一步行根治性手術或放射治療奠定一定的基礎，術前介入化療栓塞術有助于縮小腫瘤體積，降低腫瘤分期及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率，促進腫瘤根治切除率，不良反應低，安全性較高，提高患者的生存質(zhì)量，對患者預后起到了有效促進作用。中晚期宮頸癌新輔助介入化療栓塞術在臨床上已廣泛應用，既往大量臨床研究數(shù)據(jù)表明新輔助介入治療對中晚期宮頸癌近期療效顯著，可明顯改善患者生存質(zhì)量，遠期療效（復發(fā)率、生存率、總生存期、長期生活質(zhì)量等）尚未完全明確；介入化療的具體用藥方案（給藥劑量、給藥強度、給藥方法、治療療程、化療間隔等）尚未完全規(guī)范；對于殺傷腫瘤細胞凋亡信號傳導通路分子機制，基因分子水平研究尚未完全清晰，需要進行大規(guī)模地前瞻性、多樣本、多中心隨機對照臨床研究，從而制定臨床規(guī)范化治療指南。目前，針對中晚期宮頸癌的新輔助介入化療栓塞術仍是研究的熱點，對于尚未完全統(tǒng)一明確的問題，需要進一步完善研究及探索。并且隨著分子靶向藥物的不斷應用，在基因分子水平的研究將更加深入，以便制定個體化的綜合治療方案，為中晚期宮頸癌的治療帶來新的途徑。