兒童支氣管哮喘合并阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征的臨床特征及影響因素研究

梁譞，那飛揚(yáng)，秦夢(mèng)瑤，2，楊輝，郭麗，郭琪，任蕾，2，陳德，劉東海，張蓉芳，2*

支氣管哮喘（bronchial asthma，BA）合并癥是指與其共存或互作的疾病狀態(tài)，這些疾病可影響B(tài)A 的嚴(yán)重程度、管理及控制，同時(shí)BA 也可能對(duì)合并癥的發(fā)展產(chǎn)生影響［1］。阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS）作為BA 常見(jiàn)肺外合并癥之一，其在兒童BA 的患病率高達(dá)35%～66%［2-3］。研究表明，合并OSAHS 可能導(dǎo)致BA 病情加重及難以控制，BA 又可通過(guò)多種機(jī)制導(dǎo)致OSAHS 發(fā)生或進(jìn)展［4-5］。目前，BA 合并OSAHS 已成為一項(xiàng)棘手的社會(huì)公共衛(wèi)生問(wèn)題，兩者關(guān)系日益受到關(guān)注。本研究對(duì)BA 合并OSAHS 患兒的臨床特征及影響因素進(jìn)行總結(jié)分析，旨在為臨床診治與預(yù)防該疾病提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性選取2021 年9 月—2022 年8 月在甘肅省婦幼保健院兒童哮喘中心診治的臨床緩解期BA 患兒作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）6 ≤年齡＜12 歲；（2）納入患兒符合《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南（2016 年版）》［6］中BA 的診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）存在支氣管肺發(fā)育不良、先天性心臟病、肺血管畸形等先天性心肺發(fā)育畸形者；（2）存在氣道異物、急慢性呼吸道感染期、先天性喉軟骨發(fā)育不全、肺部腫瘤、肺部創(chuàng)傷等其他呼吸系統(tǒng)疾病者；（3）既往接受腺樣體和/或扁桃體切除術(shù)、口腔矯治器等治療者；（4）存在鼻部腫瘤、鼻息肉、鼻中隔偏曲、后鼻孔閉鎖等疾病者；（5）合并有顱面畸形，如小下頜、短下頜、巨舌癥者；（6）存在循環(huán)功能障礙、血液系統(tǒng)疾病、遺傳性和代謝性疾病、神經(jīng)肌肉疾病、肝腎功能不全或其他可導(dǎo)致夜間低氧血癥的疾病者；（7）不愿配合完成相關(guān)檢測(cè)和/或接受調(diào)查者；（8）臨床資料存在缺失或中途退出研究者。本研究獲得甘肅省婦幼保健院倫理委員會(huì)審批批準(zhǔn)〔（2021）GSFY 倫申［56］〕，受試患兒監(jiān)護(hù)人均簽署臨床知情同意書(shū)。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料采集 通過(guò)調(diào)閱患兒病歷及哮喘管理檔案收集并記錄納入患兒相關(guān)臨床資料，包括年齡、性別、哮喘病程、體質(zhì)量、身高、頸圍、頸長(zhǎng)、被動(dòng)吸煙史、反復(fù)呼吸道感染史、藥物/食物/粉塵等過(guò)敏史、粉塵/有害氣體等接觸史、家族過(guò)敏史、家族哮喘史、家族打鼾史、規(guī)范使用吸入糖皮質(zhì)激素（inhaled corticosteroid，ICS）、規(guī)律隨診、合并胃食管反流?。╣astroesophageal reflux disease，GERD）、合并過(guò)敏性鼻炎、兒童哮喘控制測(cè)試（childhood asthma control test，C-ACT）評(píng)分，計(jì)算BMI 及頸圍/頸長(zhǎng)比值。同時(shí)收集肺功能檢查結(jié)果、血清炎性細(xì)胞因子、25-羥維生素D〔25-（OH）D〕及C-反應(yīng)蛋白（CRP）檢測(cè)結(jié)果。

1.2.2 相關(guān)疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)及研究指標(biāo)定義 OSAHS 依據(jù)《中國(guó)兒童阻塞性睡眠呼吸暫停診斷與治療指南（2020）》［7］制訂的基于多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)（polysomnography，PSG）指標(biāo)進(jìn)行診斷。GERD 參照《小兒胃食管反流病診斷治療方案（試行）》［8］制訂的基于GERD 臨床癥狀、24 h 食管pH 值及胃鏡檢查進(jìn)行診斷，其中24 h食管pH 監(jiān)測(cè)采用荷蘭MMS Orion Ⅱ便攜式pH 測(cè)定儀進(jìn)行記錄。過(guò)敏性鼻炎符合《兒童過(guò)敏性鼻炎診療——臨床實(shí)踐指南》［9］中的診斷標(biāo)準(zhǔn)。規(guī)范使用ICS、規(guī)律隨診指入選患兒均按照《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南（2016 年版）》［6］治療方案規(guī)范應(yīng)用ICS 及進(jìn)行哮喘管理。參照WHO 關(guān)于吸煙情況調(diào)查方法標(biāo)準(zhǔn)化建議，被動(dòng)吸煙定義為患兒平均每天被動(dòng)吸入吸咽者呼出的煙霧≥15 min。采用患兒BMI ≥相應(yīng)性別、年齡組界值進(jìn)行肥胖判定［10］。

1.2.3 分組 根據(jù)患兒是否合并OSAHS，將患兒分為BA 合并OSAHS 組和單純BA 組。

1.2.4 肺功能測(cè)定方法 應(yīng)用耶格MasterScreen pneumo肺功能儀對(duì)患兒進(jìn)行用力肺活量（FVC）、第1 秒用力呼氣容積（FEV1）、峰值呼氣流量（PEF）等指標(biāo)檢測(cè)，測(cè)試前進(jìn)行環(huán)境、容積定標(biāo)；囑受試者安靜休息15～20 min，并要求放松衣物；由臨床醫(yī)師及肺功能技師講解檢測(cè)步驟及配合要領(lǐng)，同時(shí)給予演示指導(dǎo)；按照《兒童肺功能系列指南（二）：肺容積和通氣功能》［11］中操作規(guī)范及質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)指導(dǎo)患兒完成測(cè)定并進(jìn)行質(zhì)量控制，至少重復(fù)操作3 次，記錄最佳結(jié)果作為測(cè)量參數(shù)。

1.2.5 PSG 檢查方法 應(yīng)用飛利浦Alice LE PSG 對(duì)患兒進(jìn)行7 h 以上持續(xù)并同步的夜間睡眠監(jiān)測(cè)，患兒均在自然狀態(tài)下入睡，檢查前24 h 禁止飲用或服用富含咖啡因/茶堿的飲品及鎮(zhèn)靜催眠藥物。PSG 采集微覺(jué)醒指數(shù)（MAI）、呼吸暫停低通氣指數(shù)（AHI）、夜間最低血氧飽和度（LSpO2）、夜間平均血氧飽和度（MSpO2）等多項(xiàng)機(jī)體生理性及病理性指標(biāo)參數(shù)，并由2 名睡眠技師通過(guò)計(jì)算機(jī)軟件對(duì)監(jiān)測(cè)結(jié)果進(jìn)行分析及校對(duì)。

1.2.6 血清炎性細(xì)胞因子、25-（OH）D 及CRP 檢測(cè)方法 于PSG 監(jiān)測(cè)后次日清晨采集患兒空腹靜脈血2 mL，室溫自然凝固20 min，使用TDL-40C 低速臺(tái)式大容量離心機(jī)（上海安亭科學(xué)儀器廠）（轉(zhuǎn)速2 500 r/min，離心半徑12.5 cm）離心20 min，收集上清液于EP 管，分裝編號(hào)后放入于-80 ℃冰箱保存?zhèn)溆?。采用酶?lián)免疫吸附劑測(cè)定檢測(cè)血清中白介素6（IL-6）、白介素8（IL-8）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、25-（OH）D、CRP 表達(dá)水平，其中IL-6、IL-8、TNF-α檢測(cè)試劑盒購(gòu)自江蘇酶標(biāo)生物科技有限公司，人25-（OH）D、CRP 試劑盒購(gòu)自上海雅吉生物科技有限公司，檢測(cè)儀器為infinite M200PRO 多功能酶標(biāo)儀（瑞士Tecan 公司），實(shí)驗(yàn)操作嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)工具進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料結(jié)果采用（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；采用多因素Logistic 回歸分析探究BA 合并OSAHS 患兒的影響因素，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 共納入BA 患兒266 例，排除102 例不愿配合完成相關(guān)檢測(cè)和/或接受調(diào)查、18 例鼻中隔偏曲、12 例接受腺樣體和/或扁桃體切除術(shù)、10 例鼻息肉、6 例支氣管發(fā)育異常、4 例先天性心臟病、4 例急性呼吸道感染、1 例血液系統(tǒng)疾病患兒，最終納入研究109 例，其中男64 例，女45 例，平均年齡（9.6±2.1）歲，單純BA 組60 例、 BA 合并OSAHS 組49 例。BA合并OSAHS 組患兒PSG 監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示平均總睡眠時(shí)間（486.45±69.14）min，睡眠效率（87.91±8.62）%，MAI（6.63±2.56），AHI（16.82±7.54） 次/h，LSpO2（82.65±6.37）%，MSpO2（93.06±1.61）%。GERD 患兒24 h pH 監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示Boix-Ochoa 評(píng)分為（82.53±34.26）分，酸反流指數(shù)（19.75±11.47）%。

2.2 兩組患者臨床特征比較 BA 合并OSAHS 組患兒肥胖比例、頸圍、頸圍/頸長(zhǎng)、合并GERD 比例、IL-6、IL-8、TNF-α、CRP 高 于 單 純BA 組，25-（OH）D、FEV1、FVC、PEF、C-ACT 評(píng)分低于單純BA 組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患兒年齡、性別、哮喘病程、頸長(zhǎng)、被動(dòng)吸煙史比例、反復(fù)呼吸道感染史比例、藥物/食物/粉塵等過(guò)敏史比例、粉塵/有害氣體等接觸史比例、家族過(guò)敏史比例、家族哮喘史比例、家族打鼾史比例、規(guī)范使用ICS 比例、規(guī)律隨診比例、合并過(guò)敏性鼻炎比例比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組患者臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data between two groups

2.3 BA 患兒合并OSAHS 影響因素的多因素Logistic 回歸分析 以是否合并OSAHS（賦值：是=1，否=0）作為因變量，以單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量肥胖（賦值：是=1，否=0）、頸圍（賦值：實(shí)測(cè)值）、頸圍/頸長(zhǎng)（賦值：實(shí)測(cè)值）、合并GERD（賦值：是=1，否=0）、25-（OH）D（賦值：實(shí)測(cè)值）、IL-6（賦值：實(shí)測(cè)值）、IL-8（賦值：實(shí)測(cè)值）、TNF-α（賦值：實(shí)測(cè)值）、CRP（賦值：實(shí)測(cè)值）、FEV1（賦值：實(shí)測(cè)值）、FVC（賦值：實(shí)測(cè)值）、PEF（賦值：實(shí)測(cè)值）、C-ACT 評(píng)分（賦值：實(shí)測(cè)值）為自變量，進(jìn)行多因素Logistic 回歸分析，結(jié)果顯示，肥胖、頸圍增大、合并GERD 是BA 患兒合并OSAHS 的危險(xiǎn)因素（P＜0.05），25-（OH）D 水平升高是BA 患兒合并OSAHS 的保護(hù)因素（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 BA 患兒合并OSAHS 影響因素的多因素Logistic 回歸分析Table 2 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors of obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome in bronchial asthma in children

3 討論

BA 和OSAHS 是困擾兒童健康的兩大慢性疾病，因兩類疾病復(fù)雜交互，致BA 患病率目前仍呈上升趨勢(shì)?？偨Y(jié)BA 合并OSAHS 患兒的臨床特征及探索影響其發(fā)病的多種因素，并采取相應(yīng)臨床管理措施，可能有利于此類患兒疾病控制水平的提高及生命質(zhì)量的改善。

肥胖被認(rèn)為與呼吸系統(tǒng)疾病關(guān)系密切，多項(xiàng)臨床及流行病學(xué)研究表明肥胖會(huì)顯著增加兒童BA 及OSAHS的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)［12-13］。XU 等［13］對(duì)1 009 例2～15 歲發(fā)生OSAHS 的患兒進(jìn)行分析顯示肥胖是OSAHS 的主要影響因素，而頸圍≥30 cm 并非其影響因素。KUTI［14］在探討兒童哮喘嚴(yán)重程度和癥狀控制的相關(guān)影響因素時(shí)發(fā)現(xiàn)，超重/肥胖是兒童持續(xù)性哮喘的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)BA 合并OSAHS 組患兒肥胖比例、頸圍、頸圍/頸長(zhǎng)高于單純BA 組，多因素Logistic 回歸分析結(jié)果表明，肥胖、頸圍增大是BA 合并OSAHS 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。肥胖與呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，肥胖可對(duì)氣道壁機(jī)械性能產(chǎn)生負(fù)性效應(yīng)［15］，頸部過(guò)多脂肪蓄積造成咽腔狹窄，伴隨舌根、舌體、軟腭、懸雍垂等軟組織體積異常增大、加重氣道塌陷及閉塞，此外，胸腹部大量脂肪積聚，胸壁及橫膈運(yùn)動(dòng)受限，進(jìn)而導(dǎo)致胸廓順應(yīng)性下降及肺呼吸功能減退。有研究顯示，過(guò)量脂肪組織可以分泌大量的促炎細(xì)胞因子和趨化因子，如IL-1β、IL-6、TNF-α、IL-12、IL-17、單核細(xì)胞趨化因子1 和瘦素等，這些生物活性遞質(zhì)觸發(fā)炎性反應(yīng)，趨化巨噬細(xì)胞向脂肪組織浸潤(rùn)，通過(guò)正反饋?zhàn)饔梅糯笱装Y效應(yīng)，增加氧化應(yīng)激、細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生脂毒性損害和處于慢性低度炎癥反應(yīng)狀態(tài)［16-18］。上述相關(guān)機(jī)制一定程度上解釋了肥胖作為共同危險(xiǎn)因素參與BA 合并OSAHS 的致病途徑，提示防控兒童肥胖對(duì)于減少BA 合并OSAHS 的患病率有重要意義。

GERD 患者胃酸清除功能在睡眠期間下降，當(dāng)同時(shí)合并OSAHS 時(shí)，可通過(guò)酸性反流物引起上呼吸道炎癥和水腫增加氣道梗阻進(jìn)而加重OSAHS，也可因微量誤吸胃內(nèi)容物造成呼吸道黏膜損傷和刺激迷走神經(jīng)引起支氣管痙攣而發(fā)生哮喘。張澤丹等［19］在不同亞型GERD患者規(guī)范治療前后OSAHS 發(fā)生率對(duì)比中發(fā)現(xiàn)，治療后非糜爛性反流?。∟ERD）及糜爛性反流病（RE）患者OSAHS 發(fā)生率均出現(xiàn)下降。KIM 等［20］使用國(guó)家樣本隊(duì)列進(jìn)行兩項(xiàng)縱向隨訪研究探討兒童哮喘和GERD 之間的雙向關(guān)系，研究Ⅰ中哮喘患兒（n=86 096）與對(duì)照組（n=86 096）按1∶1 匹配，研究Ⅱ中GERD 患兒（n=532）與對(duì)照組（n=1 064）按1∶2 匹配，結(jié)果顯示研究Ⅰ中哮喘組發(fā)生GERD 風(fēng)險(xiǎn)比是對(duì)照Ⅰ組的1.36 倍〔95%CI（1.20，1.54）〕，研究Ⅱ中GERD 組發(fā)生哮喘風(fēng)險(xiǎn)比是對(duì)照Ⅱ組的1.62 倍〔95%CI（1.21，2.18）〕，證實(shí)兒童哮喘與GERD 存在雙向關(guān)聯(lián)。本研究中BA 合并OSAHS 組患兒合并GERD 比例高于單純BA 組，且GERD 是BA 患兒合并OSAHS 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，存在GERD 的BA 患兒發(fā)生OSAHS 的風(fēng)險(xiǎn)是未合并GERD者的7.756 倍。

維生素D3在調(diào)節(jié)機(jī)體固有免疫與獲得免疫中扮演著重要的角色，其可抑制輔助性T 細(xì)胞2 細(xì)胞增殖，降低總IgE 產(chǎn)生［21］，下調(diào)樹(shù)突狀細(xì)胞抗原提呈作用［22］，促進(jìn)調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞分化［23］，通過(guò)上述機(jī)制達(dá)到直接或間接抗炎的生物學(xué)效應(yīng)。沈廣娥等［24］對(duì)哮喘及健康兒童血清25-（OH）D 及總IgE 水平進(jìn)行比較，結(jié)果顯示哮喘患兒25-（OH）D 水平明顯降低，其水平與總IgE呈負(fù)相關(guān)。CUI 等［25］在探討維生素D 在兒童OSAHS治療中的作用中發(fā)現(xiàn)，OSAHS 患兒普遍存在維生素D缺乏，經(jīng)過(guò)維生素D 補(bǔ)充治療后其學(xué)習(xí)行為問(wèn)題及多動(dòng)指數(shù)得到改善。本研究?jī)山M患兒臨床特征比較及多因素Logistic 回歸分析結(jié)果顯示，25-（OH）D 水平升高是BA 患兒合并OSAHS 的保護(hù)因素。

有研究顯示，BA 患兒合并OSAHS 更易出現(xiàn)日間和夜間哮喘癥狀，是導(dǎo)致BA 患兒癥狀加重、生活質(zhì)量變差和頻繁惡化的危險(xiǎn)因素［4］。本研究結(jié)果顯示，BA 合并OSAHS 組患兒FEV1、FVC、PEF、C-ACT 評(píng)分均低于BA 組，提示BA 合并OSAHS 患兒的肺功能指標(biāo)比單純BA 下降更為嚴(yán)重，且降低了BA 臨床控制水平。考慮有如下原因：（1）BA 患兒因合并OSAHS 而出現(xiàn)間歇性低氧的特征性改變，缺氧-復(fù)氧作為啟動(dòng)因素會(huì)引發(fā)氧化炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致促炎性細(xì)胞因子TNF-α、IL-6、IL-8 釋放增加，還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（reduced nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）氧化酶及氧化應(yīng)激產(chǎn)物丙二醛含量升高，抗氧化物質(zhì)超氧化物歧化酶表達(dá)水平降低［26］，從而增加氣道炎癥的發(fā)生或直接引發(fā)氣道平滑肌收縮。（2）BA和睡眠障礙關(guān)系密切［27］，肺功能指標(biāo)FEV1、PEF 等與睡眠紊亂呈負(fù)相關(guān)［28］。BA 因氣道阻塞影響睡眠過(guò)程，從而普遍存在睡眠質(zhì)量下降，當(dāng)合并OSAHS 時(shí)因頻發(fā)微覺(jué)醒、深睡眠減少進(jìn)一步加重睡眠結(jié)構(gòu)紊亂。BA 引發(fā)的睡眠紊亂會(huì)增加氣道閉合而掩蓋或加重并存的OSAHS，進(jìn)而使BA 難以控制［29］。（3）OSAHS 還可通過(guò)增加迷走神經(jīng)張力及激活氣道毒蕈堿受體，致使支氣管收縮，此外，OSAHS 間歇性低氧或高碳酸血癥會(huì)刺激外周化學(xué)感受器中的頸動(dòng)脈體而增加氣道反應(yīng)性而誘發(fā)BA 發(fā)作［30］。

綜上所述，BA 合并OSAHS 可導(dǎo)致BA 患兒病情加重且降低其臨床控制程度，肥胖、頸圍大、合并GERD是BA 患兒合并OSAHS 的危險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)，25-（OH）D 升高是BA 患兒合并OSAHS 的保護(hù)風(fēng)險(xiǎn)。臨床應(yīng)針對(duì)高危因素采取相應(yīng)的干預(yù)措施，可能有利于進(jìn)一步減少BA合并OSAHS 的發(fā)生，且對(duì)哮喘控制效果的提升具有重要意義。本研究為單中心回顧性研究，樣本量納入相對(duì)偏小，存在一定局限性，未來(lái)可進(jìn)行多中心、大樣本量分析，可提高統(tǒng)計(jì)學(xué)的檢驗(yàn)效能。

作者貢獻(xiàn)：梁譞、張蓉芳負(fù)責(zé)研究設(shè)計(jì)、論文撰寫、投稿及修改； 那飛揚(yáng)、秦夢(mèng)瑤、楊輝負(fù)責(zé)研究實(shí)施、數(shù)據(jù)收集及整理；郭麗、郭琪、任蕾、陳德參與研究實(shí)施、數(shù)據(jù)收集；劉東海、張蓉芳負(fù)責(zé)質(zhì)量控制。

本文無(wú)利益沖突。