精神病未治期及其早期干預(yù)的研究進(jìn)展

張思宇，周郁秋，杜曉慧，王正君*

精神病是與軀體疾病完全不同的一種疾病類型，其在臨床診斷上多依賴臨床癥狀表型。精神病，如精神分裂癥，通常以持續(xù)癥狀、生活質(zhì)量下降和長期殘疾為特征［1］。我國2013—2015 年的一項(xiàng)全國范圍內(nèi)的流行病學(xué)調(diào)查顯示，除癡呆外，各類精神病的患病率為9.3%，終身患病率高達(dá)16.6%［2］。精神病具有慢性遷延性的特征，給患者、家庭及社會(huì)帶來沉重負(fù)擔(dān)［3］。精神病在被識別和治療之前常經(jīng)歷一個(gè)很長的未治期（duration of untreated psychosis，DUP），其慢性、復(fù)發(fā)性和致殘性過程，不僅對患者及家庭成員的生活造成極大影響，同時(shí)增加了精神病的防治負(fù)擔(dān)。因此，在疾病早期接受正確診斷和規(guī)范化治療對其預(yù)后至關(guān)重要。目前普遍認(rèn)為，DUP 是影響患者預(yù)后的重要因素，較長的DUP 會(huì)導(dǎo)致患者不良預(yù)后［4-5］，如腦容量丟失及腦功能不可逆性損害［6］，進(jìn)而使得患者在精神癥狀、緩解率、社會(huì)功能、認(rèn)知功能、生活質(zhì)量等方面的臨床結(jié)局更差［7-9］。改善精神病患者預(yù)后的重點(diǎn)可以從DUP 這一潛在可改變的因素入手。本文通過檢索既往對于DUP 及針對DUP 早期干預(yù)措施方面的臨床研究，對DUP 的概念及其測量工具進(jìn)行總結(jié)，闡述DUP 的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制及DUP 與精神病預(yù)后的關(guān)系，對縮短DUP 的干預(yù)措施進(jìn)行歸納總結(jié)，為臨床縮短DUP、改善患者預(yù)后的進(jìn)一步研究提供證據(jù)支持。

1 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索 PubMed、Web of Science、中國知網(wǎng)（CNKI）等數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)間為建庫至2023 年3 月。以Psychosis、Schizophrenia、Duration of untreated psychosis、DUP、Early intervention、Prognosis 為英文關(guān)鍵詞，以精神病、精神分裂癥、未治期、早期干預(yù)、預(yù)后為中文關(guān)鍵詞。納入標(biāo)準(zhǔn)：與本研究主題有關(guān)的Meta 分析/系統(tǒng)評價(jià)、隨機(jī)對照試驗(yàn)、臨床試驗(yàn)研究；排除標(biāo)準(zhǔn)：數(shù)據(jù)信息少、重復(fù)發(fā)表或無法獲得全文的文獻(xiàn)，質(zhì)量差的文獻(xiàn)。

2 DUP 概述

2.1 DUP 的定義 廣義的DUP 通常用“疾病未治期”（duration of untreated illness，DUI）表示，指患者出現(xiàn)前驅(qū)精神病性癥狀到首次抗精神病藥物治療的時(shí)間間隔［10］。然而，由于DUI 的評估困難且操作性差，多數(shù)關(guān)于首發(fā)精神病的研究集中在DUP 這樣更具操作性的概念上。DUP 是一種狹義的概念，大多數(shù)研究采用DUP 來探究患病時(shí)間與精神分裂癥患者結(jié)局的關(guān)系［10］。目前DUP 在不同研究中有不同的定義，DUP 的起點(diǎn)被定義為“第一次陽性精神病癥狀發(fā)作”已經(jīng)得到普遍認(rèn)可，但對于DUP 終點(diǎn)的標(biāo)準(zhǔn)并未統(tǒng)一［11］。對于DUP終點(diǎn)的定義為從“開始治療”到“入院治療”或“系統(tǒng)規(guī)范化治療”的時(shí)間［12］。當(dāng)從藥物治療角度考慮時(shí)，DUP 終點(diǎn)的定義為從“開始藥物治療”“開始任何形式的治療”或“開始充分治療”到“首次有效治療”的時(shí)間［12-13］。大多數(shù)國內(nèi)研究將DUP 定義為患者第一次陽性精神病癥狀發(fā)作至開始抗精神病藥物治療的時(shí)間［10］。此外，根據(jù)世界衛(wèi)生組織和國際早期精神病協(xié)會(huì)的建議，若患者DUP時(shí)間超過3個(gè)月，則認(rèn)為發(fā)生了治療延誤［14］；“第一次陽性精神病癥狀發(fā)作”定義為陽性和陰性癥狀量表（Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS）中陽性癥狀子量表項(xiàng)目P1（妄想）、P3（幻覺行為）、P5（夸大）、P6（猜疑/被害）或一般癥狀子量表項(xiàng)目G9（不尋常思維內(nèi)容）至少有一項(xiàng)評分≥4 分；“開始抗精神病藥物治療”被定義為首次進(jìn)行抗精神病藥物治療。

2.2 DUP 的測量工具 DUP 的測量工具較多，臨床上多數(shù)為精神分裂癥群體開發(fā)，但也可應(yīng)用于其他相關(guān)精神病發(fā)作的識別。目前比較公認(rèn)應(yīng)用較多的測量工具包括精神分裂癥首發(fā)癥狀評定量表（Symptom Onset for Schizophrenia，SOS）、諾丁漢起病癥狀量表（Nottingham Onset Schedule，NOS）、精神分裂癥發(fā)病回顧評定量表（Interview for the Retrospective Assessment of the Onset of Schizophrenia，IRAOS）、BEISER 量表、PANSS 等。

2.2.1 SOS 該量表由PERKINS 等［15］編制，包括一個(gè)訪談指南和一個(gè)評分表，用于回顧性評估16 種前驅(qū)癥狀、陽性癥狀、陰性癥狀、紊亂癥狀的嚴(yán)重程度和發(fā)病日期，估計(jì)發(fā)病情況。該量表評估癥狀時(shí)，評估者間信度良好，12 個(gè)條目的kappa 系數(shù)＞0.7，所有條目的kappa 系數(shù)＞0.5，單個(gè)條目組內(nèi)相關(guān)系數(shù)（ICC）為0.7～1.0和病程總體評價(jià)（ICC=0.97）一致性理想。SOS 是一種可靠、有效、省時(shí)的工具，可用于回顧性評估精神分裂癥和相關(guān)精神病的發(fā)作，在國內(nèi)有所應(yīng)用。

2.2.2 NOS 該量表由SINGH 等［16］編制，是專門為評估早期精神病而設(shè)計(jì)，以臨床訪談的形式收集患者前驅(qū)期在思維、感知、心境和行為方面及此后首發(fā)精神病性癥狀信息。該量表可記錄精神癥狀組成成分和精神病起病后的幾個(gè)關(guān)鍵時(shí)間點(diǎn)：前驅(qū)癥狀開始、首次精神病癥狀的開始、確認(rèn)診斷、抗精神病治療的開始以評估DUP。國內(nèi)學(xué)者王繼軍等［10］將其漢化并應(yīng)用于精神分裂癥患者中，發(fā)現(xiàn)該量表的內(nèi)部一致性（ICC ≥0.97）和評估者間一致性（ICC ≥0.95）較高，重測信度理想（ICC ≥0.85）。許多同類量表雖然病情回顧全面，但是繁瑣費(fèi)時(shí)，實(shí)用性差，難以推廣應(yīng)用。NOS 量表重點(diǎn)記錄患者起病后關(guān)鍵時(shí)間節(jié)點(diǎn)及其精神癥狀組成成分。其評定者之間的一致性和重測信度在國內(nèi)外學(xué)者的相關(guān)研究中，均得到了很好的驗(yàn)證，在國內(nèi)廣泛應(yīng)用于評估DUP 的研究。

2.2.3 IRAOS 該量表由H?FNER 等［17］編制，是一個(gè)半結(jié)構(gòu)化的訪談量表，旨在對該疾病的發(fā)病和早期病程進(jìn)行詳細(xì)和有效的定性描述，包括前驅(qū)癥狀、特異性和非特異性癥狀、社會(huì)和工作表現(xiàn)的變化、既往治療、精神分裂癥的長期發(fā)展等。IRAOS 還可以對患者、信息提供者、病歷和臨床醫(yī)生的數(shù)據(jù)進(jìn)行管理，評估者間信度kappa 系數(shù)范圍是0.62～1.00［17］。該工具是目前比較公認(rèn)的評估工具之一，雖完善但冗長、費(fèi)時(shí)。

2.2.4 BEISER 量表 該量表由BEISER 等［18］編制，用于評估精神病不同階段的出現(xiàn)，包括首次出現(xiàn)明顯的癥狀、突出的精神病癥狀和尋求治療的過程。該量表應(yīng)用于精神分裂癥時(shí)評估者間一致性高（ICC=0.79～0.98），應(yīng)用于情感障礙時(shí)，其評估者間一致性高（ICC ≥0.95）。該量表在國外應(yīng)用較為廣泛，但其無法識別首次前驅(qū)癥狀。

2.2.5 PANSS 該量表是由KAY 等［19］編制，是一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)化的評定工具，用以測量癥狀嚴(yán)重程度。由何燕玲等［20］將其引入我國，后由司天梅等［21］進(jìn)行信效度檢驗(yàn)，量表的標(biāo)準(zhǔn)化Cronbach'sα系數(shù)為0.87。該量表由陽性癥狀分量表、陰性癥狀分量表和一般精神病理學(xué)分量表組成，包含30 個(gè)條目，采用1～7 級評分，分?jǐn)?shù)越高表示精神癥狀越重。因子分析提出陰性癥狀、陽性癥狀、興奮敵對、焦慮抑郁、認(rèn)知缺陷5 因子，Cronbach'sα系數(shù)為0.74～0.90，項(xiàng)目間內(nèi)部一致性良好。研究常應(yīng)用該量表測量DUP 的起始時(shí)間，如“第一次陽性精神病癥狀發(fā)作”的時(shí)間。

3 DUP 的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制

DUP 的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制一直是精神病學(xué)研究的熱點(diǎn)。DUP 可能通過以下機(jī)制對大腦功能產(chǎn)生影響，如谷氨酸介導(dǎo)的興奮性毒性，可能通過神經(jīng)元過度刺激導(dǎo)致鈣過量涌入和隨后的興奮性毒性，并最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡［22］；另有研究指出，可能是由于多巴胺過度活躍導(dǎo)致區(qū)域腦容量逐漸減少，持續(xù)兒茶酚胺活動(dòng)和下丘腦-垂體-腎上腺軸的長時(shí)間激活引起的氧化損傷等［23-24］。一項(xiàng)Meta 分析旨在評估DUP 與腦結(jié)構(gòu)改變之間的可能關(guān)系，納入48 項(xiàng)使用神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)（計(jì)算機(jī)斷層掃描、磁共振成像等）的研究，結(jié)果表明，不到1/5 的研究發(fā)現(xiàn)首次發(fā)作或首次治療患者的DUP 與腦結(jié)構(gòu)之間存在關(guān)聯(lián)，與DUP 相關(guān)的結(jié)構(gòu)聚集在小腦（50%）、枕葉（33%）、顳葉（14%）、邊緣系統(tǒng)（14%）和其他區(qū)域（60%）［25］。由于研究多為小樣本研究并存在方法學(xué)的局限性，關(guān)于DUP 與腦結(jié)構(gòu)改變之間的關(guān)聯(lián)尚無定論。近期發(fā)表的一篇綜述共納入83 項(xiàng)研究，其中27 項(xiàng)（32.5%）報(bào)告了與DUP 的顯著神經(jīng)生物學(xué)相關(guān)性，表明大腦的特定區(qū)域（例如顳區(qū)）可能更容易受到DUP 的影響［26］。未來需要更多的高質(zhì)量研究來證實(shí)這些分子機(jī)制的探索性發(fā)現(xiàn)，并確定這些影響是否能夠解釋長DUP 和不良預(yù)后之間的聯(lián)系。

4 DUP 與精神病預(yù)后

DUP 被認(rèn)為是精神病預(yù)后的重要預(yù)測因素和獨(dú)立危險(xiǎn)因素，較長DUP 與疾病不良預(yù)后相關(guān)［4］。目前國內(nèi)外關(guān)于DUP 的研究對象包括精神分裂癥譜系障礙、首發(fā)精神病或情感性和非情感性精神病患者，其中國外研究以首發(fā)精神病、精神分裂癥譜系障礙及單純精神分裂癥人群為主，國內(nèi)研究主要聚焦在精神分裂癥人群。

4.1 DUP 與精神癥狀的預(yù)后 DUP 與精神病更嚴(yán)重的精神癥狀預(yù)后有顯著相關(guān)性已得到證實(shí)［4］。研究表明，DUP 與首次治療時(shí)陰性癥狀之間存在關(guān)聯(lián)，嚴(yán)重的陰性癥狀表現(xiàn)為疾病隱匿發(fā)作，這可能是長DUP 的一個(gè)原因，發(fā)病隱匿常被患者及家屬忽視，與預(yù)后不良相關(guān)［27］。陽性癥狀由于癥狀表現(xiàn)明顯，容易早期發(fā)現(xiàn)并及時(shí)尋求專業(yè)幫助，常與較短的DUP 相關(guān)，預(yù)后較好。有研究通過對長期隨訪（隨訪＞5 年）的研究進(jìn)行Meta 分析，結(jié)果表明長DUP 與不良預(yù)后之間的相關(guān)性更強(qiáng)［28］。但也有研究表示，DUP 較長的參與者可能存在不同的疾病或癥狀應(yīng)對機(jī)制［29］，因此并不能認(rèn)為長DUP 會(huì)導(dǎo)致不良預(yù)后。由此可見，DUP 與精神癥狀結(jié)局之間存在相關(guān)性，但DUP 與精神癥狀之間是否存在因果關(guān)系，以及DUP與精神癥狀結(jié)局之間是否有其他因素起作用，還需要未來更多高質(zhì)量文獻(xiàn)進(jìn)一步研究探討。

4.2 DUP 與認(rèn)知功能 大多數(shù)患有精神病的患者在癥狀出現(xiàn)之前多表現(xiàn)出神經(jīng)心理方面的缺陷［30-31］。首發(fā)精神病患者的認(rèn)知缺陷涉及多個(gè)領(lǐng)域（即注意力、記憶力、執(zhí)行功能和精神運(yùn)動(dòng)速度）［32-33］。一項(xiàng)針對77例未治療的首發(fā)精神分裂癥患者進(jìn)行為期6 個(gè)月的研究顯示，短DUP 的患者在記憶任務(wù)和視覺任務(wù)方面表現(xiàn)優(yōu)于長DUP 患者，但在語言流暢性、注意力、反應(yīng)時(shí)間、視覺處理和執(zhí)行功能方面沒有差異［34］。在一項(xiàng)針對197 例首發(fā)中國農(nóng)村慢性精神分裂癥患者樣本的研究中，發(fā)現(xiàn)長DUP 與短DUP 者在執(zhí)行功能上有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異［35］。以上兩項(xiàng)研究均表明DUP 與認(rèn)知功能有相關(guān)性，然而，也有研究報(bào)告DUP 與認(rèn)知功能之間沒有顯著關(guān)聯(lián)［36-37］。不同研究由于種族、樣本量、隨訪時(shí)間、研究工具等方面的差異及研究的局限性，研究結(jié)論不盡相同，故DUP 和認(rèn)知功能之間關(guān)系的本質(zhì)還有待進(jìn)一步的研究。

4.3 DUP 與社會(huì)功能 精神病患者社會(huì)功能受到不同程度的損害，相關(guān)研究探索DUP 對于社會(huì)功能的影響。一項(xiàng)調(diào)查DUP 與精神分裂癥的臨床、功能和社會(huì)結(jié)局之間可能關(guān)系的Meta 分析發(fā)現(xiàn)，長DUP 與精神分裂癥患者緩解率低、社會(huì)功能下降和整體結(jié)局之間存在顯著關(guān)聯(lián)，但DUP 與就業(yè)、生活質(zhì)量或醫(yī)院治療之間無顯著相關(guān)性［28］。一項(xiàng)傘狀Meta 分析也表明，有充足的證據(jù)可以證明DUP 較長與社會(huì)功能更差相關(guān)［9］。周亞楠等［38］通過對93 例首發(fā)且DUP ≤2 年的精神分裂癥患者和93 例正常對照者的研究發(fā)現(xiàn)，首發(fā)精神分裂癥患者存在社會(huì)功能和廣泛的認(rèn)知功能損害，且DUP 越長患者的認(rèn)知功能和社會(huì)功能越差。以上研究表明，已有充足的循證證據(jù)說明長DUP將導(dǎo)致更差的社會(huì)功能，然而少有研究對其進(jìn)行長期的隨訪，以探討不同DUP水平對于社會(huì)功能的長遠(yuǎn)影響，及其隨著時(shí)間變化，不同DUP 水平與社會(huì)功能變化的軌跡。

4.4 DUP 與其他因素 研究發(fā)現(xiàn)，依戀安全性、DUP和自知力能夠預(yù)測首發(fā)精神病患者在12 個(gè)月時(shí)從陰性癥狀恢復(fù)，這可能是因?yàn)橐缿侔踩幕颊叩奶攸c(diǎn)是會(huì)主動(dòng)尋求專業(yè)幫助，使得陰性癥狀改善［39］。此外，一些混雜因素可能通過影響DUP 與精神分裂癥預(yù)后之間關(guān)聯(lián)的方式影響治療，如氣質(zhì)和其他個(gè)人特征（個(gè)性因素），可能同時(shí)影響DUP 和治療依從性，對于患者預(yù)后產(chǎn)生影響［40］。以上研究表明，DUP 與預(yù)后之間并非是直接作用關(guān)系，還會(huì)受多種因素影響，從而對患者預(yù)后起作用。

5 DUP 的早期干預(yù)措施

縮短DUP 是早期干預(yù)、改善首發(fā)精神病結(jié)局的關(guān)鍵策略。經(jīng)過20 余年的發(fā)展，目前國內(nèi)外研究針對DUP 的早期干預(yù)主要包括精神病發(fā)病前與發(fā)病后的干預(yù)兩種模式。

5.1 發(fā)病前干預(yù) 對于發(fā)病前的干預(yù)，其特點(diǎn)是準(zhǔn)確識別有精神病發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體，即精神病超高危（ultra high-risk for psychosis，UHR）人群，繼而采取干預(yù)措施來延緩或預(yù)防疾病的發(fā)生，以最大限度縮短DUP［41］。目前對于UHR 人群的主要干預(yù)措施包括藥物干預(yù)、心理社會(huì)干預(yù)、多不飽和脂肪酸干預(yù)等［41］。國際首個(gè)對于UHR 人群的早期干預(yù)組織是在澳大利亞墨爾本成立的，繼墨爾本之后，其他早期干預(yù)組織也相繼成立。

5.1.1 藥物干預(yù) 藥物干預(yù)包含抗精神病藥物、抗抑郁藥物等。早期研究將抗精神病藥物應(yīng)用于UHR 人群的干預(yù)研究已經(jīng)取得了一些成果：MCGLASHAN 等［42］的研究將門診UHR 人群分為奧氮平組和安慰劑組，在干預(yù)1 年后，奧氮平組（n=31）較安慰劑組（n=29）的精神病的轉(zhuǎn)化率更低（16.1% vs. 37.9%）；隨后的1 年隨訪中未應(yīng)用任何干預(yù)，發(fā)現(xiàn)隨訪1 年后兩組的轉(zhuǎn)化率無差異；但奧氮平會(huì)導(dǎo)致體質(zhì)量增加。這提示奧氮平可能會(huì)降低轉(zhuǎn)化率并延遲精神病的發(fā)作，奧氮平對陽性前驅(qū)癥狀有效。然而，近年來的研究表明，UHR 人群使用抗精神病藥物被認(rèn)為是早期轉(zhuǎn)化為精神病較高風(fēng)險(xiǎn)的危險(xiǎn)信號［43］。ZHANG 等［44］研究在UHR 人群中對抗精神病藥物進(jìn)行3 年縱向評估，共招募了517 例UHR 人群，其中450 例（87.0%）完成了隨訪，108 例（24.0%）轉(zhuǎn)變?yōu)榫癫。?09 例（68.7%）接受了抗精神病藥物治療，結(jié)果表明，未接受抗精神病藥物治療的患者轉(zhuǎn)化率低于接受抗精神病藥物治療的患者（17.7% vs. 26.9%，P＜0.05）。以陽性癥狀嚴(yán)重程度進(jìn)行分層，在輕度UHR人群中，抗精神病藥物治療更可能與精神病轉(zhuǎn)化相關(guān)，而在重度UHR 人群中無差異。提示對UHR 人群使用抗精神病藥無預(yù)防益處，且可能有害。以上研究表明，應(yīng)謹(jǐn)慎對UHR 個(gè)體進(jìn)行抗精神病治療，可能僅有一小部分UHR 個(gè)體受益于抗精神病藥治療。

5.1.2 心理社會(huì)干預(yù) UHR 個(gè)體存在廣泛的神經(jīng)認(rèn)知功能障礙，可產(chǎn)生恐懼、焦慮、抑郁等負(fù)性體驗(yàn)，因此可采用心理社會(huì)干預(yù)來糾正其不良認(rèn)知、消極情緒和負(fù)性體驗(yàn)等，有利于病程發(fā)展［45］。支持性心理干預(yù)作為基礎(chǔ)性社會(huì)心理干預(yù)手段，能夠提供行為支持、減輕心理壓力和提升個(gè)體對事件的應(yīng)對技巧，研究多將其作為對照手段或輔助手段用于UHR 的干預(yù)研究之中［46］。目前，針對UHR 人群的心理社會(huì)干預(yù)措施包括認(rèn)知行為治療（cognitive behavioral therapy，CBT）、認(rèn)知治療（cognitive therapy，CT），以CBT 為主的綜合心理干預(yù)、計(jì)算機(jī)認(rèn)知矯正治療（computerized cognitive remediation therapy，CCRT）等，應(yīng)用于UHR 人群中取得一系列成效［47］。POZZA 等［48］針對UHR 人群采用CBT，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與支持性干預(yù)相比，使用CBT 患者在治療后和14個(gè)月隨訪中首發(fā)精神病的風(fēng)險(xiǎn)降低，同時(shí)在抑郁和焦慮癥狀緩解方面更為有效。秦麗穎等［49］對UHR 人群采用3 個(gè)月的CCRT，結(jié)果表明，與對照組相比，CCRT可有效改善UHR 人群認(rèn)知功能、陽性癥狀，且在隨訪3 個(gè)月和6 個(gè)月時(shí)，CCRT 組精神分裂癥轉(zhuǎn)化率低于對照組（P＜0.05）。這提示CCRT 可在干預(yù)后能夠在一定程度上降低精神病轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)，有效縮短DUP，但其長遠(yuǎn)療效有待進(jìn)一步驗(yàn)證。此類研究多采取前瞻性縱向研究設(shè)計(jì)，其干預(yù)效果更容易被觀察。有研究通過Meta 分析的方法得出早期心理干預(yù)能夠有效降低UHR 人群短期（基線后6 個(gè)月）、中期（基線后12 個(gè)月）及遠(yuǎn)期（基線后12 個(gè)月以上）精神病轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)，改善陽性癥狀，但對于陰性癥狀、抑郁和焦慮癥狀，無明顯改善效果［47］。因此，還需驗(yàn)證對UHR 人群的早期干預(yù)方案的有效性，及其中遠(yuǎn)期的疾病轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)。

5.1.3 多不飽和脂肪酸干預(yù)措施 在不同類型的多不飽和脂肪酸中，ω-3 多不飽和脂肪酸在大腦發(fā)育和功能中起著重要作用。AMMINGER 等［50］采用ω-3 多不飽和脂肪酸對符合UHR 標(biāo)準(zhǔn)的青少年干預(yù)后發(fā)現(xiàn)，干預(yù)結(jié)束后及1 年隨訪時(shí)干預(yù)組精神病轉(zhuǎn)化率明顯低于常規(guī)治療組，且腦功能評分與精神癥狀優(yōu)于對照組；提示ω-3 多不飽和脂肪酸可以降低UHR 人群發(fā)展為精神病的風(fēng)險(xiǎn)，改善個(gè)體的陽性、陰性癥狀，進(jìn)而改善其大腦認(rèn)知功能。另一項(xiàng)對218 名具有縱向生物標(biāo)志物數(shù)據(jù)的參與者進(jìn)行分析，結(jié)果表明ω-3 多不飽和脂肪酸可以對UHR 人群發(fā)揮治療作用［51］。與抗精神病藥相比，ω-3多不飽和脂肪酸的毒副作用很小，可以安全地為UHR患者應(yīng)用，且容易在各種環(huán)境中獲得，這將更有利于有效的個(gè)體化治療及精準(zhǔn)醫(yī)療。

此類研究能夠在精神病發(fā)作前對UHR 人群進(jìn)行預(yù)防性干預(yù)，能夠一定程度上降低精神病的轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)。但應(yīng)注意，UHR 人群并不是患者，藥物干預(yù)相關(guān)的倫理學(xué)問題值得重視，且近期研究表明藥物干預(yù)并不能夠使精神病轉(zhuǎn)化率降低，故在臨床上需謹(jǐn)慎應(yīng)用藥物干預(yù)UHR 人群。

5.2 發(fā)病后干預(yù) 對于精神病發(fā)作后的干預(yù)，其特征是早期開始治療，即最小化DUP，以促進(jìn)癥狀和功能恢復(fù)，以及預(yù)防復(fù)發(fā)。干預(yù)措施主要包含社區(qū)干預(yù)、醫(yī)療保健專業(yè)人員干預(yù)、多元化焦點(diǎn)干預(yù)等。干預(yù)方案通常采用兩種策略來縮短DUP：一是增加公眾對精神病的認(rèn)識，減少病恥感，鼓勵(lì)早期發(fā)現(xiàn)和尋求幫助；另一項(xiàng)是對醫(yī)療保健專業(yè)人員進(jìn)行培訓(xùn)教育和完善轉(zhuǎn)診制度，從而縮短由于醫(yī)療因素導(dǎo)致的診治延誤［52］。然而，不同研究間結(jié)果不一致，且不同策略對于縮短DUP 方面的有效性的評估是有限的，仍需更多高質(zhì)量研究進(jìn)行探討。

5.2.1 社區(qū)干預(yù) 社區(qū)干預(yù)主要包含兩個(gè)組成部分，第一部分是為公眾提供快速參與和評估，并快速轉(zhuǎn)診到早期干預(yù)服務(wù)中進(jìn)行進(jìn)一步評估，以確保所有首發(fā)精神病病例均能直接參與管理；第二部分的重點(diǎn)是改善尋求幫助的行為，通過實(shí)施公共衛(wèi)生運(yùn)動(dòng)，旨在提高當(dāng)?shù)厣鐓^(qū)群眾對于精神病和早期發(fā)病癥狀的認(rèn)知，并且向家庭和年輕人提供在哪里和如何尋求幫助的相關(guān)知識［53］。CONNOR 等［53］研究采用社區(qū)干預(yù)，比較一個(gè)城市的兩個(gè)區(qū)域分別接受早期社區(qū)干預(yù)與常規(guī)檢測的DUP，結(jié)果表明干預(yù)區(qū)域的DUP 中位數(shù)由干預(yù)前的71 d 減少到39 d，而對照區(qū)域沒有明顯變化。我國香港地區(qū)的一項(xiàng)研究對青少年及成年人實(shí)施基于社區(qū)的早期干預(yù)計(jì)劃以縮短DUP，結(jié)果表明成年人的DUP 從中位數(shù)180 d 減少至93 d，提示早期干預(yù)能夠縮短患者的DUP，但在青少年中沒有發(fā)現(xiàn)DUP 的顯著變化［52］。以上研究表明，應(yīng)用社區(qū)干預(yù)可取得一定的成效，但應(yīng)考慮到不同人群的文化、社會(huì)特點(diǎn)、衛(wèi)生保健系統(tǒng)和不同人口群體的具體障礙，制定更有針對性的縮短DUP 的方案。

5.2.2 醫(yī)療保健專業(yè)人員干預(yù) 對醫(yī)療保健專業(yè)人員的干預(yù)旨在提高對精神病癥狀的認(rèn)識，并促進(jìn)早期將精神病患者轉(zhuǎn)診到精神衛(wèi)生?？茩C(jī)構(gòu)，縮短轉(zhuǎn)診時(shí)間，以減少DUP。培訓(xùn)包括講座和印刷材料，內(nèi)容包含對常見嚴(yán)重精神病的跡象和癥狀識別（精神分裂癥、情緒或情感癥狀，酒精和藥物濫用等），此外還應(yīng)培訓(xùn)疾病的基本知識和風(fēng)險(xiǎn)因素管理以及轉(zhuǎn)診到?？茩C(jī)構(gòu)的護(hù)理［54］。POWER 等［55］研究為評估全科醫(yī)生教育計(jì)劃和早期檢測評估小組在減少首發(fā)精神病患者治療延誤的有效性，將46 個(gè)診所的全科醫(yī)生隨機(jī)分配到全科醫(yī)生教育計(jì)劃培訓(xùn)組（干預(yù)組）和未進(jìn)行全科醫(yī)生教育計(jì)劃培訓(xùn)組（對照組）中，結(jié)果表明更多的干預(yù)組全科醫(yī)生（86.1% vs.65.7%）將患者直接轉(zhuǎn)診至精神專科機(jī)構(gòu)，經(jīng)歷過較長治療延誤的患者較少，但是整體DUP 未受影響。表明對全科醫(yī)生進(jìn)行教育可以提高首發(fā)精神病患者的檢出率和轉(zhuǎn)診率。但是，以上研究只能通過盡快轉(zhuǎn)診至?？茩C(jī)構(gòu)而縮短DUP，若能將其與公共衛(wèi)生教育相結(jié)合，對于縮短DUP 可能更有效，可減少出現(xiàn)精神病癥狀后的早期延誤。

5.2.3 多元化焦點(diǎn)干預(yù) 多元化焦點(diǎn)干預(yù)可以將不同類型的服務(wù)配置與社區(qū)教育活動(dòng)和醫(yī)療保健專業(yè)人員培訓(xùn)相結(jié)合。干預(yù)措施包括通過報(bào)紙、廣播和電影廣告對一般人群進(jìn)行關(guān)于精神病癥狀及其治療的教育活動(dòng)，并針對全科醫(yī)生、社會(huì)工作者和衛(wèi)生保健人員開展有針對性的宣傳與培訓(xùn)活動(dòng)。此外，還建立了專門的早期干預(yù)團(tuán)隊(duì)，潛在患者、患者家人和朋友可以通過電話咨詢早期干預(yù)團(tuán)隊(duì)，以快速識別存在的癥狀，達(dá)到及時(shí)就診的目的。挪威精神病治療和干預(yù)（the Treatment and Intervention in Psychosis，TIPS）研究將兩個(gè)區(qū)域作為精神病早期干預(yù)計(jì)劃區(qū)域（早期干預(yù)組），另外兩個(gè)區(qū)域作為對照區(qū)域（對照組）。早期干預(yù)組建立了一個(gè)全面、多層次的信息支持，疾病知識教育和精神健康服務(wù)提供系統(tǒng)，將早期檢測服務(wù)和公眾教育相結(jié)合；研究結(jié)果表明，早期干預(yù)組DUP 中位數(shù)為5 周，對照組為16 周，提示早期干預(yù)措施可以縮短DUP［56］。為深入了解縮短DUP 的干預(yù)措施對兩組患者的影響，10 年后隨訪結(jié)果發(fā)現(xiàn)早期干預(yù)組在癥狀嚴(yán)重程度、恢復(fù)比例等方面均優(yōu)于對照組［57］，提示DUP 較短的患者遠(yuǎn)期結(jié)局更好。因此，為了進(jìn)一步縮短DUP，可將初級衛(wèi)生保健、急診室、司法機(jī)關(guān)和精神衛(wèi)生服務(wù)機(jī)構(gòu)之間更好地聯(lián)系在一起，對于首發(fā)精神病的多元化焦點(diǎn)干預(yù)可能既有臨床益處，又具有成本效益，未來研究中可以加以考慮。

對于精神病發(fā)病后的干預(yù)措施，相較于單純的社區(qū)干預(yù)和醫(yī)療保健專業(yè)人員干預(yù)，多元化焦點(diǎn)干預(yù)效果可能更明顯。然而，一項(xiàng)Meta 分析未發(fā)現(xiàn)縮短DUP 的早期干預(yù)研究有效性［58］，提示縮短DUP 的早期干預(yù)措施由于研究數(shù)量較少、研究設(shè)計(jì)、結(jié)局評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)及不同國家和文化背景等方面的差異可能有所不同，其效果仍需進(jìn)一步研究。

6 小結(jié)與展望

精神病DUP 是指第一次陽性精神病癥狀發(fā)作至開始抗精神病藥物治療的時(shí)間間隔，其測量工具種類多樣，在神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制方面可能與腦結(jié)構(gòu)的改變有關(guān)。DUP是影響預(yù)后的重要因素，現(xiàn)有證據(jù)表明較長的DUP 常與疾病不良預(yù)后相關(guān)，如更差的精神癥狀、認(rèn)知功能與社會(huì)功能等，但由于各研究間的異質(zhì)性，仍待進(jìn)一步探討。對于DUP 的早期干預(yù)主要包括精神病發(fā)病前早期識別UHR 人群和發(fā)病后進(jìn)行縮短DUP 早期干預(yù)措施兩種模式。對于發(fā)病前的干預(yù)，心理社會(huì)干預(yù)及多不飽和脂肪酸干預(yù)的效果較好，但其長期效果仍有待驗(yàn)證。藥物干預(yù)由于其倫理學(xué)問題以及近期研究發(fā)現(xiàn)其不能降低精神病轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)，故需謹(jǐn)慎使用。對于精神病發(fā)病后的干預(yù)措施，其中多元化焦點(diǎn)干預(yù)由于同時(shí)具備社區(qū)干預(yù)和醫(yī)療保健專業(yè)人員干預(yù)兩種措施的主要成分，能夠更好地將患者-社區(qū)-精神衛(wèi)生服務(wù)機(jī)構(gòu)聯(lián)系到一起，可能更加具有臨床效益。

現(xiàn)有研究之間的異質(zhì)性限制了各研究之間的可比性，DUP 與社會(huì)人口學(xué)因素、疾病因素、心理因素等密切相關(guān)，包括病前功能、病恥感、心理彈性、社會(huì)支持、依戀關(guān)系、精神癥狀等，但少有研究分析這些變量間的作用機(jī)制，因此未來研究需要進(jìn)一步明確各變量間的中介與調(diào)節(jié)作用路徑，為精神病DUP 干預(yù)策略提供新視角，為干預(yù)方案的制定提供理論參考。另外，在神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制方面，考慮到不同DUP 患者腦電活動(dòng)的變化可能有所不同，未來可進(jìn)行事件相關(guān)電位研究，進(jìn)一步探討不同DUP 患者的認(rèn)知活動(dòng)過程。本研究的局限性是僅探討了DUP與精神病預(yù)后相關(guān)的結(jié)局之間的關(guān)系，如精神癥狀、認(rèn)知功能、社會(huì)功能及其他中介因素，未對生活質(zhì)量、心理學(xué)因素（自我效能、病恥感、心理彈性）等與患者結(jié)局密切相關(guān)的因素的預(yù)后進(jìn)行綜述。此外，由于DUP 的測量是回顧性收集數(shù)據(jù)，可能存在回憶偏倚，影響DUP 判斷的準(zhǔn)確性，這是大多數(shù)關(guān)于DUP 的研究存在的局限性。

作者貢獻(xiàn)：張思宇負(fù)責(zé)文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、研究資料的收集與整理、論文撰寫；周郁秋、杜曉慧負(fù)責(zé)論文修訂、英文的修訂；王正君負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校、對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。