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    基于數(shù)據(jù)挖掘的慢性萎縮性胃炎動物模型應(yīng)用分析

    2023-07-13 06:41:12葛君璽秦格謝逸軒苗明三白明河南中醫(yī)藥大學(xué)河南鄭州450046
    中藥新藥與臨床藥理 2023年6期
    關(guān)鍵詞:誘導(dǎo)法頻數(shù)動物模型

    葛君璽,秦格,謝逸軒,苗明三,白明(河南中醫(yī)藥大學(xué),河南 鄭州 450046)

    慢性萎縮性胃炎(chronic atrophic gastritis,CAG)是臨床常見的消化系統(tǒng)疾病,系指胃黏膜上皮遭受反復(fù)損害導(dǎo)致固有腺體減少,伴或不伴腸腺化生和(或)假幽門腺化生的一種慢性胃部疾病[1-2]。主要臨床表現(xiàn)為上腹部不適、飽脹、疼痛等非特異性消化不良癥狀,可伴有食欲不振、嘈雜、噯氣、反酸、惡心、口苦等消化道癥狀[3],被認(rèn)為是胃的癌前病變。目前,西醫(yī)以根除幽門螺桿菌(Helicobacter pylori,Hp)、應(yīng)用胃黏膜保護(hù)藥、胃腸動力藥等治療為主[4-5]。中醫(yī)藥治療CAG 有獨(dú)特的優(yōu)勢,通過辨證論治結(jié)合臨床癥狀進(jìn)行治療,效果顯著[6]。本研究通過查閱相關(guān)文獻(xiàn),對現(xiàn)有的CAG 動物模型復(fù)制要素進(jìn)行整理分析,以期為提高模型成功率及中醫(yī)藥治療CAG 的研究提供方法學(xué)參考。

    1 資料與方法

    1.1 數(shù)據(jù)來源 以“慢性萎縮性胃炎”和“動物”為主題,在中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫進(jìn)行搜索,時間范圍是2011 年1 月至2022 年10 月,共檢索到期刊文獻(xiàn)6 126 篇。

    1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入研究慢性萎縮性胃炎的全部動物實(shí)驗(yàn)文獻(xiàn);會議、碩博論文等不作為納入的范疇;排除資料缺失、綜述類和數(shù)據(jù)庫交叉重復(fù)的文獻(xiàn)。最終有242 篇實(shí)驗(yàn)文獻(xiàn)符合納入標(biāo)準(zhǔn)。

    1.3 數(shù)據(jù)處理 實(shí)驗(yàn)動物名稱、種類等均參照《實(shí)驗(yàn)動物和動物實(shí)驗(yàn)技術(shù)》[7]進(jìn)行規(guī)范總結(jié)。

    1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法 將納入文獻(xiàn)的實(shí)驗(yàn)動物種類、模型復(fù)制方法、周期、證型、陽性藥、給藥時間(干預(yù)時間)、檢測指標(biāo)等錄入Excel 2013 進(jìn)行歸納處理,以此建立慢性萎縮性胃炎動物模型的數(shù)據(jù)庫。

    2 結(jié)果分析

    2.1 CAG 模型動物應(yīng)用情況 將錄入的242 篇實(shí)驗(yàn)文獻(xiàn)中的全部實(shí)驗(yàn)動物種類進(jìn)行分類排序,統(tǒng)計(jì)得出共有5 種實(shí)驗(yàn)動物[8-12](其中實(shí)驗(yàn)動物未標(biāo)種系者,在此不做統(tǒng)計(jì)),累積頻數(shù)224 次。從分析結(jié)果可以看出CAG 模型所用動物種系中,使用頻數(shù)最多的為SD 大鼠(113 次),年齡在6~8 周之間,體質(zhì)量多在180~220 g 之間;其次為Wistar 大鼠(106 數(shù)),年齡在4~6 周之間,體質(zhì)量多在180~200 g 之間,具體分布情況見表1。

    表1 慢性萎縮性胃炎(CAG)模型動物種系使用頻數(shù)分布情況表Table 1 Species distribution of animal in chronic atrophic gastritis(CAG)models

    將242 篇實(shí)驗(yàn)文獻(xiàn)所涉及的實(shí)驗(yàn)動物性別進(jìn)行分類規(guī)范,文獻(xiàn)中未對動物性別做出標(biāo)注者予以排除,獲得累計(jì)頻數(shù)226 次,其中雄性146 次(64.60 %)、雌雄各半78 次(34.51%)、雌性2 次(0.88%)。

    2.2 模型復(fù)制方式及周期 將242 篇動物實(shí)驗(yàn)文獻(xiàn)中CAG 的動物模型復(fù)制方法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)總結(jié),并將現(xiàn)有的模型復(fù)制方法分為單化學(xué)因素誘導(dǎo)法、多因素綜合誘導(dǎo)法、手術(shù)法、Hp 感染法、免疫法[13-14]。其中使用最多的模型復(fù)制方式是多因素綜合誘導(dǎo)法,周期以42、56、70、84、90、112、140 d 為主(頻數(shù)>10 次)。單因素化學(xué)誘導(dǎo)法中使用最多的是自由飲用N-甲基-N’-硝基-N-亞硝基胍(MNNG)溶液,模型復(fù)制周期以56 d 和84 d 為主。具體模型復(fù)制方法分布情況見表2。

    表2 慢性萎縮性胃炎(CAG)動物模型復(fù)制方法分布情況表Table 2 Distribution of replication methods in chronic atrophic gastritis(CAG)animal model

    分析發(fā)現(xiàn),多因素綜合影響是建立CAG 最常用的模型復(fù)制方法。多因素綜合誘導(dǎo)法,是指應(yīng)用自由飲用MNNG、自由飲用0.1%氨水、雷尼替丁灌胃或雷尼替丁飼料喂養(yǎng)、脫氧膽酸鈉灌胃、2%水楊酸鈉溶液灌胃、30%~40%乙醇灌胃、熱生理鹽水灌胃、饑飽失常法喂養(yǎng)、夾尾刺激等兩種或多種辦法進(jìn)行模型復(fù)制的方法。CAG 是一種慢性消化系統(tǒng)疾病,病程較長,病性復(fù)雜,應(yīng)用綜合因素誘導(dǎo)方法進(jìn)行模型復(fù)制,目的是為了近似地模仿人類疾病發(fā)病情況,相較于單一化學(xué)因素誘導(dǎo)法有明顯優(yōu)勢。但由于應(yīng)用方法較多,成模時間難以控制,需要在模型復(fù)制期間定期取材來評價模型是否成功,因此CAG 綜合因素誘導(dǎo)法需要新的穩(wěn)定和評價標(biāo)準(zhǔn)。

    2.3 陽性對照藥及干預(yù)時間 見表3。將所有文獻(xiàn)歸納統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn),有172 篇文獻(xiàn)中含有陽性對照藥,陽性對照藥共涉及20 種,其中有10 篇應(yīng)用兩種陽性對照藥,應(yīng)用最多的陽性對照藥是維酶素(90 次),其次是胃復(fù)春(38 次)和葉酸(17 次)。維酶素給藥時間最多的兩個時間點(diǎn)(段)是28~30 d(28 次)和56 d(31 次),共計(jì)頻數(shù)59 次;中藥胃復(fù)春給藥時間最多的兩個時間點(diǎn)(段)是28~30 d(13 次)和84 d(9 次),共計(jì)頻數(shù)22 次。

    表3 慢性萎縮性胃炎(CAG)動物實(shí)驗(yàn)納入文獻(xiàn)的陽性對照藥及對應(yīng)干預(yù)時間情況Table 3 Positive control drugs and corresponding intervention times included in the reports of chronic atrophic gastritis(CAG)animal experiment

    2.4 動物模型證候情況 代蕊等[13]將常見的中醫(yī)證候動物模型分為脾虛型、肝郁型、濕熱型、腎虛性、氣虛血瘀型。納入文獻(xiàn)中應(yīng)用病證結(jié)合模型復(fù)制方法并明確證型的僅有12 篇,包括脾虛證(頻數(shù)4 次)[23]、肝郁脾虛證(頻數(shù)4 次)[24]、氣虛血瘀陰虛證(頻數(shù)2 次)[25]、脾虛濕熱證(頻數(shù)1 次)[26]、陰虛證(頻數(shù)1 次)[27],其中脾虛證和肝郁脾虛證最多。

    2.5 CAG 模型檢測指標(biāo) 將錄入的242 篇文獻(xiàn)中的全部指標(biāo)進(jìn)行分類統(tǒng)計(jì),其中,若同一組織被用于檢測不同指標(biāo),如胃黏膜組織既做病理檢測又做免疫組化,則分別統(tǒng)計(jì);若同一組織被檢測多個同類型指標(biāo),如血清中同時檢測GAS、GH、IL-6 等,則把這些指標(biāo)統(tǒng)稱為血清指標(biāo)[28]。一般狀態(tài)包括體質(zhì)量、飲水量、進(jìn)食量、活動情況、大小便等特征。統(tǒng)計(jì)結(jié)果表明,242 篇實(shí)驗(yàn)文獻(xiàn)涵蓋33 種不同的指標(biāo)類型,累計(jì)頻數(shù)750 次,應(yīng)用較多的是胃組織病理(192 次)、一般狀態(tài)觀察(116 次)、生化指標(biāo)(112 次)等。現(xiàn)篩選出頻數(shù)≥2 次的檢測方法,總計(jì)有18 種,具體檢測指標(biāo)分布情況見表4。

    表4 慢性萎縮性胃炎(CAG)納入文獻(xiàn)的動物模型檢測指標(biāo)及給藥后評估指標(biāo)分類統(tǒng)計(jì)Table 4 Classification statistics for assay indicators in chronic atrophic gastritis(CAG)animal models and assessment indicators of postadministration

    3 討論

    慢性萎縮性胃炎(CAG)是消化系統(tǒng)常見疾病,其發(fā)病率高、病因復(fù)雜、病程較長,1978 年世界衛(wèi)生組織將其列為胃癌的癌前疾病。根據(jù)其臨床表現(xiàn),中醫(yī)將CAG 歸于“胃痞”“胃痛”等范疇,認(rèn)為CAG 發(fā)病多與脾胃虛有關(guān)[29],其病因病機(jī)是因虛致瘀進(jìn)而蘊(yùn)久化毒[30],由于毒和瘀交阻胃絡(luò),從而導(dǎo)致胃黏膜的萎縮[31]?!堵晕s性胃炎中西醫(yī)結(jié)合診療共識意見(2017 年)》將CAG 辨證分為肝胃氣滯證、肝胃郁熱證、脾胃虛弱證、脾胃濕熱證、胃陰不足證、胃絡(luò)瘀血證[32]。CAG 動物模型應(yīng)該與人類CAG臨床病癥特點(diǎn)高度吻合,但目前尚未發(fā)現(xiàn)與CAG 發(fā)病過程完全相同的動物自發(fā)性模型,因此選擇更符合人類病癥特點(diǎn)的動物模型,對CAG 的發(fā)病機(jī)制及治療藥物藥效研究有重大意義。

    動物模型的復(fù)制,首先要考慮動物的選擇,動物種類方面主要是嚙齒類動物老鼠[13]。本研究顯示,近年來最常用的模型動物是雄性SD 大鼠和Wistar 大鼠。與小鼠比較,大鼠體積和胃組織較大,便于操作,就目前實(shí)際情況,選擇大鼠進(jìn)行模型復(fù)制最為方便、經(jīng)濟(jì)、穩(wěn)定[33]。既往研究[34]發(fā)現(xiàn),雄性大鼠較雌性大鼠有更好的耐受性、誘發(fā)率高等特點(diǎn)。

    復(fù)制與人類CAG 臨床病癥特點(diǎn)相符的動物模型是最終目的。本研究顯示,最常用的模型復(fù)制方式是綜合因素誘導(dǎo)法。MNNG 是一種有毒的致癌物[14],其可模擬人類硝酸鹽在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為亞硝酸胺等物質(zhì)過程;水楊酸鈉作為非甾體類抗炎藥能破壞胃黏膜的防御和修復(fù)功能;去氧膽酸鈉則模擬膽汁反流對胃黏膜的損害;雷尼替丁抑制胃酸分泌,導(dǎo)致腸化的發(fā)生;饑飽失常飲食、夾尾刺激、乙醇灌胃等則是對CAG 病因及人類不良生活習(xí)慣的模擬。研究[35]發(fā)現(xiàn),使用MNNG 復(fù)合多因素法誘導(dǎo)的CAG 大鼠模型存在全胃萎縮,更趨向于萎縮性胃炎癌前病變的病理表現(xiàn)。殷苗苗等[19]通過實(shí)驗(yàn)證明,采用MNNG自由飲用聯(lián)合水楊酸鈉、脫氧膽酸鈉灌胃的復(fù)合方法建立CAG 模型較單一因素和雙因素誘導(dǎo),在病理表現(xiàn)和生化指標(biāo)上表現(xiàn)更好。目前CAG 的動物實(shí)驗(yàn)中,多用綜合因素誘導(dǎo)法研究中藥組方或提取物的藥效機(jī)制,多因素綜合誘導(dǎo)法雖然具有優(yōu)勢,但是存在以下問題,如化學(xué)藥物的濃度及劑量不同、誘導(dǎo)方法多樣等,導(dǎo)致模型復(fù)制周期不固定,以上問題是影響動物模型穩(wěn)定的重要因素之一。結(jié)合文獻(xiàn)分析,多因素綜合誘導(dǎo)法的模型復(fù)制周期多為42、56、84、112 d 等。

    CAG 模型復(fù)制的一個重要目的就是開發(fā)新藥及藥效評價。目前,動物給藥時間多為30 d 和84 d。CAG 屬于慢性病,病程較長,給藥時間與給藥劑量有關(guān),不同的藥物治療量和致毒量不同,因此本研究結(jié)果的給藥周期需結(jié)合具體實(shí)驗(yàn)考慮。通過分析[36-37]發(fā)現(xiàn),最常用的陽性藥物是維酶素、胃復(fù)春。維酶素是臨床治療CAG 的常用西藥。胃復(fù)春是中成藥,具有健脾益氣,活血解毒的功效,并且有不良反應(yīng)發(fā)生率低等優(yōu)點(diǎn)。大多數(shù)研究均有應(yīng)用病癥結(jié)合來進(jìn)行模型復(fù)制,但缺乏具體中醫(yī)證候的辨證,在僅有的12 篇文獻(xiàn)中,出現(xiàn)最多的是脾虛證和肝郁脾虛證,如果只是簡單將癥狀復(fù)制到動物身上,缺乏“宏觀”和“微觀”指標(biāo)的結(jié)合,病證結(jié)合型動物模型復(fù)制是否成功以及模型穩(wěn)定性如何,還有待解決。

    臨床上胃鏡和組織學(xué)檢查是診斷CAG 的關(guān)鍵,萎縮性胃炎黏膜的色澤和形狀均會發(fā)生病理性改變[3]。病理形態(tài)學(xué)是模型評價應(yīng)用最多的指標(biāo),與目前臨床CAG 的診斷保持一致。其次是一般狀況的觀察,納入文獻(xiàn)的研究中表觀指標(biāo)多有討論,但大多不作為重要指標(biāo)進(jìn)行分析。中醫(yī)注重“望、聞、問、切”,對應(yīng)動物則是毛發(fā)色澤、稀疏程度、叫聲、大小便氣味、動物脈搏、心率、體質(zhì)量等指標(biāo)[38]。對于中醫(yī)“證候”研究的不足,是本模型研究的缺點(diǎn),因此建議可將表觀指標(biāo)劃定為重點(diǎn)指標(biāo)作為參考。

    本文提供現(xiàn)有的CAG 動物模型應(yīng)用現(xiàn)狀及特點(diǎn)分析,期待可為相關(guān)研究提供研究基礎(chǔ)。目前常選用雄性SD/Wistar 大鼠,采用多因素綜合誘導(dǎo)法干預(yù)12 周進(jìn)行模型復(fù)制,以胃組織病理、一般狀況表現(xiàn)、生化指標(biāo)等指標(biāo)衡量模型的穩(wěn)定性。在進(jìn)行藥效評價時,多選擇維酶素和胃復(fù)春作為陽性對照組,給藥時間多在28~30 d。當(dāng)然,具體研究應(yīng)用時應(yīng)結(jié)合研究條件及研究目的進(jìn)行綜合分析。建議在建立更多中西醫(yī)病癥結(jié)合型動物模型的基礎(chǔ)上,注重動物表觀指標(biāo)的討論及分析,結(jié)合中醫(yī)辨證來研究中藥及組方的藥效機(jī)制。雖然目前尚無統(tǒng)一的模型評定標(biāo)準(zhǔn),但本文通過錄入數(shù)據(jù)庫進(jìn)行分析,可為模型復(fù)制判定標(biāo)準(zhǔn)提供參考意見。

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