基于炎癥微環(huán)境探討化痰祛瘀類中藥防治主動脈瓣鈣化

白宇，杜夢輝，高愛社，白楊，孫潔，王坦，李珊，陳芳（河南中醫(yī)藥大學(xué)醫(yī)學(xué)院，河南 鄭州 450046）

主動脈瓣鈣化性疾病（CAVD）是由炎癥、氧化應(yīng)激、脂質(zhì)沉積等原因引起的瓣葉鈣化性疾病，在我國該疾病的主要危險因素為老年退行性瓣膜改變。老年退行性瓣膜改變多見于65 歲以上的老年人，年齡與發(fā)病率呈正相關(guān)，其病理特點(diǎn)為瓣膜內(nèi)膜逐漸增厚，主要累及主動脈瓣[1]。組織病理可見瓣膜內(nèi)膠原纖維、彈力纖維逐漸增多，瓣葉繼發(fā)硬化、斷裂，纖維組織染色不均[2]。目前，隨著年齡增長引起瓣膜改變，最終導(dǎo)致CAVD 的原因不清，可能與老年患者自身慢性低水平的全身性炎癥狀態(tài)有關(guān)[3]，也可能與動脈粥樣硬化發(fā)病機(jī)制類似，其病變起始階段以瓣膜內(nèi)皮損傷、脂質(zhì)沉積和炎癥反應(yīng)為主要標(biāo)志，而免疫炎癥反應(yīng)及炎癥微環(huán)境轉(zhuǎn)化貫穿瓣葉鈣化全程。CAVD 屬中醫(yī)“胸痹”“脈痹”等范疇，其病機(jī)虛實(shí)夾雜，虛以正氣不足為本，實(shí)以瘀血、痰濁及毒邪為標(biāo)。CAVD 患者在氧化應(yīng)激等致炎因子作用下，正氣虧損、痰瘀互結(jié)，免疫系統(tǒng)持續(xù)激活，引起瓣葉炎癥微環(huán)境發(fā)生轉(zhuǎn)化，從而導(dǎo)致繼發(fā)性瓣膜鈣化?，F(xiàn)有對CAVD 的中醫(yī)診療，多從“痰瘀互結(jié)”進(jìn)行辨證治療，化痰祛瘀類中藥對CAVD 有一定的臨床療效，但病理機(jī)制尚不清楚。分析瓣葉免疫微環(huán)境改變，闡釋其中醫(yī)學(xué)機(jī)制，有利于化痰祛瘀類中藥在治療CAVD 方面的進(jìn)一步推廣應(yīng)用，可為中醫(yī)藥防治CAVD 提供新的思路。

1 瓣膜鈣化成分與主動脈瓣葉鈣化炎癥微環(huán)境組成

1.1 主動脈瓣葉成分與瓣膜鈣化 主動脈瓣葉中的主要細(xì)胞為瓣膜間質(zhì)細(xì)胞（valve interstitial cell，VIC）和瓣膜內(nèi)皮細(xì)胞（valve endothelia cell，VEC），兩者是參與瓣膜鈣化的主要成分。靜止的VIC 可在CAVD的炎癥微環(huán)境和剪切應(yīng)力作用下激活，向肌成纖維細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化或進(jìn)一步分化為成骨樣細(xì)胞，促進(jìn)主動脈瓣纖維化及鈣化[4]。VEC 位于瓣膜表面，直接接觸血液及間質(zhì)，可調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)并分泌炎癥因子，促進(jìn)VIC 纖維化及鈣化[5]。同時，在機(jī)械應(yīng)力和炎癥微環(huán)境作用下，VEC 還可通過內(nèi)皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EndMT）誘導(dǎo)VIC 病理重塑，進(jìn)一步參與瓣膜鈣化進(jìn)程[5]。

1.2 主動脈瓣葉鈣化病理性炎癥微環(huán)境構(gòu)成 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為炎癥是具有血管系統(tǒng)的活體組織對致炎因子發(fā)生的以防御為主的反應(yīng)。在炎癥反應(yīng)過程中涉及多種炎性細(xì)胞和炎性因子，他們共同構(gòu)成炎癥微環(huán)境。在老年性退行性CAVD 中，瓣膜損傷及脂質(zhì)沉積引發(fā)的炎癥反應(yīng)貫穿整個瓣膜鈣化發(fā)展過程，不同病理階段，多種炎癥細(xì)胞如巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、T 淋巴細(xì)胞、肥大細(xì)胞、樹突細(xì)胞、B 淋巴細(xì)胞和其釋放的炎癥因子共同構(gòu)成主動脈瓣葉鈣化病理性炎癥微環(huán)境，炎癥微環(huán)境中多種因素相互作用最終導(dǎo)致VIC 進(jìn)行性鈣化，促進(jìn)鈣鹽沉積影響瓣葉韌性[6-8]。

1.2.1 巨噬細(xì)胞 正常瓣膜上有由單核細(xì)胞分化來的巨噬細(xì)胞，是吞噬細(xì)胞的主要類型。主動脈瓣內(nèi)氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）蓄積引起巨噬細(xì)胞募集[9]，其吞噬吸收脂質(zhì)并在CAVD 中成為巨噬細(xì)胞源性泡沫細(xì)胞[10]。巨噬細(xì)胞可以分泌多種促炎因子，包括腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細(xì)胞介素1β（IL-1β）、白細(xì)胞介素6（IL-6）、轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）、基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）和組織蛋白酶等[6]，這些促炎因子不僅激活VIC 使其向肌成纖維細(xì)胞和成骨樣細(xì)胞分化，還活化其他免疫細(xì)胞，加重了主動脈瓣的鈣化和炎癥?；罨木奘杉?xì)胞產(chǎn)生的TGF-β1 可誘導(dǎo)VIC 分泌組織蛋白酶和MMPs，促進(jìn)瓣膜組織蛋白水解、使細(xì)胞外基質(zhì)纖維重塑，導(dǎo)致主動脈瓣鈣化加劇[11]。

1.2.2 T 細(xì)胞 浸潤主動脈瓣的T 細(xì)胞分泌多種促炎細(xì)胞因子如TNF-α、IL-1β 和TGF-β 等，可活化CAVD 中的VIC[12]。鈣化狹窄的主動脈瓣中的單克隆CD4+和CD8+T 細(xì)胞積聚，且CD8+CD28-記憶T 細(xì)胞數(shù)量增加[13]。此過程既出現(xiàn)了由一般抗原引起的T 細(xì)胞多克隆增殖，還包括特異性抗原誘導(dǎo)的T 細(xì)胞單克隆增殖，這表明T 細(xì)胞介導(dǎo)的全身適應(yīng)性免疫參與了CAVD[13]。

1.2.3 肥大細(xì)胞 在CAVD 患者的主動脈瓣中，可觀察到肥大細(xì)胞與巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和淋巴細(xì)胞共存，且肥大細(xì)胞的數(shù)量還與瓣葉鈣化狹窄的嚴(yán)重程度有關(guān)[14]。鈣化狹窄瓣膜中的肥大細(xì)胞產(chǎn)生較多的糜蛋白酶、類胰蛋白酶和組織蛋白酶G[7]。其中糜蛋白酶可將血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)換為血管緊張素Ⅱ加重主動脈瓣狹窄[15]。炎癥與新生血管密切相關(guān)，類胰蛋白酶促進(jìn)血管內(nèi)皮生長因子A（VEGF-A）產(chǎn)生，促進(jìn)鈣化瓣膜的血管生成，加重了瓣膜的炎癥反應(yīng)[7，16-17]。組織蛋白酶G 可降解主動脈瓣中的彈性蛋白，使組織重構(gòu)，加重主動脈瓣的鈣化狹窄程度[18]。

1.2.4 樹突狀細(xì)胞 樹突狀細(xì)胞是一種抗原呈遞細(xì)胞，在正常主動脈瓣膜中含量豐富。樹突狀細(xì)胞大多數(shù)位于主動脈瓣面向主動脈一側(cè)的內(nèi)皮下，此處易發(fā)生病變，可能與該部位暴露于易形成湍流的血液而長期感受機(jī)械應(yīng)力有關(guān)，也可能是大量脂質(zhì)易積聚在此處引起[19]。FMS 樣酪氨酸激酶3（FLT3）是一種受體酪氨酸激酶，已有實(shí)驗(yàn)研究[20]顯示FLT3 依賴性的樹突狀細(xì)胞可通過調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)減輕動脈粥樣硬化，故推測其可能也參與調(diào)節(jié)主動脈瓣的炎癥來干預(yù)鈣化狹窄過程。

1.2.5 B 細(xì)胞 由巨噬細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子如TNF 家族的B 細(xì)胞活化因子（BAFF）可與B 細(xì)胞表面BAFF受體結(jié)合引起信號傳導(dǎo)，促進(jìn)B 細(xì)胞的成熟、存活及增殖[21]。正常狀態(tài)下，主動脈瓣瓣膜中沒有B 細(xì)胞，而CAVD 患者鈣化狹窄的瓣膜中，面向主動脈的一側(cè)不僅有CD20+B 細(xì)胞浸潤且其表達(dá)了BAFF 受體[21-22]。且B 細(xì)胞BAFF 受體陽性的數(shù)量與瓣膜鈣化程度及巨噬細(xì)胞總數(shù)呈顯著正相關(guān)[21]。所以，BAFF與BAFF 受體結(jié)合引發(fā)的信號傳導(dǎo)與CAVD 病情進(jìn)展可能有關(guān)。

1.2.6 中性粒細(xì)胞 重癥CAVD 患者的外周血中性粒細(xì)胞數(shù)值較高，中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（NLR）升高與CAVD 的發(fā)病、疾病嚴(yán)重程度及其預(yù)后相關(guān)[23]。CAVD 中，中性粒細(xì)胞可通過改變主動脈瓣內(nèi)皮通透性來加重內(nèi)皮功能障礙，引起慢性炎癥反應(yīng)。其次，中性粒細(xì)胞促進(jìn)巨噬細(xì)胞的成熟并誘導(dǎo)其極化，引起局部免疫反應(yīng)，參與主動脈瓣的組織修復(fù)重塑過程。此外，中性粒細(xì)胞分泌的彈性蛋白酶和MMPs 可水解瓣膜中成纖維細(xì)胞的彈性蛋白并使其細(xì)胞外基質(zhì)降解和重塑，促進(jìn)主動脈瓣組織纖維化[23]。中性粒細(xì)胞胞外網(wǎng)狀陷阱（NET）是中性粒細(xì)胞壞死或凋亡后所形成的蛋白酶、肽等組成的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，可在胞外捕獲細(xì)菌，誘發(fā)不同于細(xì)胞凋亡、壞死的特殊細(xì)胞死亡過程來殺菌，參與了機(jī)體免疫應(yīng)答[24]。Kopytek 等[24]認(rèn)為，鈣化的主動脈瓣會形成更多的NET，且其數(shù)量與疾病嚴(yán)重程度有關(guān)，這也說明中性粒細(xì)胞在CAVD 進(jìn)展中發(fā)揮了一定作用。

1.2.7 CAVD 的炎癥細(xì)胞因子 VIC 及其他瓣膜細(xì)胞可產(chǎn)生大量的細(xì)胞因子參與炎癥調(diào)節(jié)。CAVD 的主動脈瓣膜中MMPs 表達(dá)增加，可引起細(xì)胞外基質(zhì)重塑[25]。同時，鈣化狹窄的主動脈瓣葉中促炎因子大量產(chǎn)生后，血中C 反應(yīng)蛋白（CRP）、TNF-α、IL-6 均增加并激活炎癥反應(yīng)。NOD 樣受體蛋白3（NLRP3）炎癥小體誘導(dǎo)形成的IL-1β 和白細(xì)胞介素18（IL-18）在鈣化狹窄主動脈瓣中含量增加，引發(fā)慢性炎癥反應(yīng)，加速CAVD 的進(jìn)展[26]。除此之外，少部分炎癥細(xì)胞因子，如白細(xì)胞介素37（IL-37）、白細(xì)胞介素38（IL-38）等則通過對抗炎癥反應(yīng)以減輕CAVD 鈣化進(jìn)展[27-28]。

2 主動脈瓣葉鈣化炎癥微環(huán)境轉(zhuǎn)化過程

老年退行性病變引起的CAVD 的免疫炎癥涉及VIC 的活化、免疫細(xì)胞的募集、炎癥相關(guān)細(xì)胞因子的釋放以及隨后由于纖維化和鈣化結(jié)節(jié)形成而導(dǎo)致的主動脈瓣瓣膜小葉硬化。CAVD 早期機(jī)械剪切應(yīng)力破壞VEC 的結(jié)構(gòu)及其完整性并引起內(nèi)皮功能障礙，之后低密度脂蛋白（LDL）和脂蛋白（a）等進(jìn)行與動脈粥樣硬化相似的脂質(zhì)沉積[29]，進(jìn)行性內(nèi)皮損傷和這些脂質(zhì)的氧化沉積會引起炎癥細(xì)胞的遷移[30]，刺激由巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞和T 細(xì)胞驅(qū)動的炎癥反應(yīng)，這些細(xì)胞同時釋放促炎細(xì)胞因子，如IL-1、IL-6、TNF-α等促進(jìn)了主動脈瓣的礦化[31]。另一方面，這種轉(zhuǎn)化后的炎癥微環(huán)境使得正常靜止的VIC 在CAVD 的進(jìn)展階段被激活，分化為成骨樣細(xì)胞[32]。同時，損傷的瓣膜內(nèi)皮使得脂質(zhì)在瓣膜組織內(nèi)積聚，推動炎癥微環(huán)境改變，加速鈣化和纖維化進(jìn)程，表現(xiàn)出主動脈瓣進(jìn)行性鈣化。在這一過程中，炎癥微環(huán)境的顯著改變和主動脈瓣鈣化水平密切相關(guān)，Cote 等[31]證實(shí)了礦化主動脈瓣中ox-LDL 的水平與炎癥程度及主動脈瓣鈣化程度的正相關(guān)性，ox-LDL 含量越高的瓣膜，其白細(xì)胞和巨噬細(xì)胞含量越高，TNF-α 表達(dá)也越高。CAVD 的復(fù)雜病理生理機(jī)制涉及多種炎癥過程，而各種免疫細(xì)胞及細(xì)胞因子形成的炎癥微環(huán)境起著突出作用，其中脂質(zhì)的氧化應(yīng)激為觸發(fā)炎癥微環(huán)境形成的使動因子，而炎癥微環(huán)境的轉(zhuǎn)化進(jìn)一步促進(jìn)VIC的礦化。同時，改變后的炎癥微環(huán)境通過Toll 樣受體（TLR）通路、絲裂原活化蛋白激酶（MAPKs）通路、核因子κB（NF-κB）通路、活性氧（ROS）通路、炎癥小體（inflammasomes/caspases）通路等募集單核或巨噬細(xì)胞、活化T 細(xì)胞及肥大細(xì)胞等，從而調(diào)控CAVD的礦化。在主動脈瓣鈣化組織中，可觀察到多種激活的炎癥細(xì)胞釋放促炎因子，包括白細(xì)胞介素（IL-1β、IL-6、IL-1）、TNF-α、Toll 樣受體3/4、抗炎細(xì)胞因子IL-37 和TGF-β，以及CRP 等[33-34]。

炎癥因子在鈣化瓣膜炎癥微環(huán)境轉(zhuǎn)化中有重要的作用。IL-1β 不僅通過增強(qiáng)MMPs 的表達(dá)降解細(xì)胞外基質(zhì)使其重塑，加劇瓣膜鈣化狹窄，還通過激活NF-κB 通路產(chǎn)生IL-6、IL-8 和單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）等細(xì)胞因子促進(jìn)CAVD 加重[35]。Jian 等[36-37]證實(shí)綿羊鈣化的主動脈瓣瓣尖部存在特異的TGF-β1，其作用于受損的VIC，使其分化為肌成纖維細(xì)胞或成骨樣細(xì)胞，同時增加了VIC 中堿性磷酸酶（ALP）的活性，在形成了富含凋亡ALP 的結(jié)節(jié)后促進(jìn)細(xì)胞凋亡，最終進(jìn)展為鈣化結(jié)節(jié)，從而導(dǎo)致主動脈瓣纖維化、鈣化及狹窄。TGF-β1 不僅通過激活VEC 中的NF-κB、TNF-α 和IL-6 誘導(dǎo)EndMT，且破壞VEC完整性，使其易分化為VIC[38]。TGF-β1 還可誘導(dǎo)活化豬的VIC，使其表達(dá)肌成纖維細(xì)胞表型并形成鈣化結(jié)節(jié)[39]。CAVD 中過表達(dá)的細(xì)胞因子IL-6 可刺激VEC 的EndMT，參與了主動脈瓣中新型間充質(zhì)細(xì)胞的募集[38]。其中，由VIC 分泌的IL-6 通過自分泌或旁分泌的方式，作用于NF-κB/IL-6/BMP 信號通路，激活NF-κB 受體活化因子配體（RANKL）[4]和IL-1，進(jìn)一步高表達(dá)MMPs[30，40-41]，參與VIC 的成骨轉(zhuǎn)化[42-43]。

3 中醫(yī)學(xué)對炎癥微環(huán)境轉(zhuǎn)化與CAVD 的認(rèn)識

顧保群等[44]認(rèn)為，炎癥導(dǎo)致的組織細(xì)胞的變性、壞死、增生或者礦化等病理過程可能由“痰”引起，尤其是細(xì)胞、組織的變質(zhì)性炎癥與“痰”密切相關(guān)。對于心臟瓣膜病變來說，其鈣化過程本質(zhì)上是一種變質(zhì)性炎癥，氧化脂質(zhì)的過度沉積誘發(fā)瓣葉炎癥微環(huán)境形成。在這一過程中，炎癥微環(huán)境轉(zhuǎn)化過程促進(jìn)了VIC 向成骨樣或肌成纖維細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化，且轉(zhuǎn)化后的細(xì)胞增殖進(jìn)一步加重鈣化。VIC 變性與表型轉(zhuǎn)化和增生與中醫(yī)的“痰邪”特點(diǎn)相符。痰邪黏膩，卻可隨氣機(jī)運(yùn)動深入皮肉筋骨，且易兼夾他邪，瘀阻經(jīng)脈，變生血瘀、毒邪等，其形多變。CAVD 炎性微環(huán)境轉(zhuǎn)化特點(diǎn)與痰邪串行、多變、挾夾他邪為病等極為相似，因此CAVD 中炎性微環(huán)境轉(zhuǎn)化的實(shí)質(zhì)與津液生成輸布異常所致的痰濕密切相關(guān)。痰濕積聚在瓣膜而出現(xiàn)氣機(jī)運(yùn)行不利、血行澀滯不暢，久而痰瘀互結(jié)，二者膠結(jié)并互為因果，甚則損及氣血津液，所致傷害逐漸加重，久久難愈。

流行病學(xué)調(diào)查顯示，高齡、血脂異常、遺傳等是老年性CAVD 的高危因素[45-47]。中醫(yī)亦認(rèn)為“胸痹”多發(fā)于老年人。老年性CAVD 多發(fā)于正氣不足的年長人群，該病雖病位在心，但與脾、腎二臟均有關(guān)系，病性為本虛標(biāo)實(shí)，發(fā)病的關(guān)鍵因素是痰濁、瘀血搏結(jié)于心脈。年老體虛，腎陽不足，心陽不振，直接影響到氣的推動氣化等功能，導(dǎo)致血運(yùn)無力，血行不暢。同時，津液聚而痰濕生，痰濕阻滯亦影響血行，痰瘀作為病理產(chǎn)物，同時也是新的致病因素，滯留于經(jīng)絡(luò)臟腑日久，進(jìn)一步阻滯氣機(jī)，加重痰瘀，痰濁與瘀血滯留于心脈，痰瘀互結(jié)、相互轉(zhuǎn)化，炎癥微環(huán)境轉(zhuǎn)化使得各種病理因素相互交織，作用于瓣膜，導(dǎo)致VIC 成骨樣變，形成瓣膜鈣化、僵硬，致使瓣膜鈣化進(jìn)行性加重，瓣口狹窄，出現(xiàn)胸悶、心絞痛等臨床癥狀。同時，瓣膜的炎癥微環(huán)境轉(zhuǎn)化可導(dǎo)致瓣膜理化性質(zhì)和生物學(xué)特性改變，繼發(fā)血流動力學(xué)障礙，影響纖溶和凝血等機(jī)制引起血流緩慢（血瘀）；并可通過炎癥微環(huán)境中的炎癥細(xì)胞毒性作用、炎癥因子趨化作用誘導(dǎo)VIC 進(jìn)一步礦化導(dǎo)致瓣膜鈣化、僵硬持續(xù)性加重，繼發(fā)附著血栓，甚至血栓脫落等與“瘀血”密切關(guān)聯(lián)的形態(tài)學(xué)改變。痰濁、瘀血既是CAVD 致病因素，又是其病理產(chǎn)物，二者互為因果，相互轉(zhuǎn)化，交結(jié)貫穿于CAVD病變始終，痰濁與瘀血滯留于心脈，痹阻心陽，發(fā)為本病。

4 化痰祛瘀類中藥治療CAVD 的研究進(jìn)展

4.1 中藥治療CAVD 的概述 結(jié)合中醫(yī)學(xué)理論，CAVD 是在痰濕、血瘀等病理因素共同作用下導(dǎo)致血液與心脈間相互關(guān)系失調(diào)而發(fā)生的一種病變，多表現(xiàn)為眩暈、胸悶、心悸、胸痛、痰多、納少、呼吸困難、活動耐量下降、乏力等癥狀，屬于中醫(yī)學(xué)“胸痹”“脈痹”等范疇。中醫(yī)學(xué)對該類心絞痛癥狀早有描述，《黃帝內(nèi)經(jīng)》有關(guān)于“胸痹”的記載：“胸部悶痛，甚則胸痛徹背，喘息不得臥”。《金匱要略·胸痹心痛短氣病脈證治》亦認(rèn)為“胸痹緩急”為本病的特點(diǎn)，并創(chuàng)立瓜蔞薤白半夏湯以辛溫通陽，祛除痰邪。其胸痹及心痛臨床表現(xiàn)和現(xiàn)代瓣膜病性心絞痛癥狀不謀而合。

因此，現(xiàn)代中醫(yī)理論對CAVD 的辨證論治，多從痰瘀互結(jié)入手。如雷忠義教授提出胸痹“氣陰兩虛，痰瘀互結(jié)”的病機(jī)，提倡“痰瘀同治”[48]。顏乾麟、雷忠義等名老中醫(yī)，分別從血瘀、痰濕入手，應(yīng)用瓜蔞薤白半夏湯加減及血府逐瘀湯加減等方劑治療CAVD，部分癥狀改善明顯[49-50]。姜德友教授[51]善從“痰瘀”論治胸痹，將其分為3 型診治：一是先為痰濁后血瘀者以黃連溫膽湯治之，二是先血瘀后痰濁者應(yīng)用自擬方君絡(luò)通治療，三是痰瘀并重者使用自擬方通絡(luò)化痰湯，以行氣活血，理順津液。國醫(yī)大師張琪[52]采用“豁痰寧心、活血化瘀”治法，應(yīng)用溫膽湯、橘枳姜湯合血府逐瘀湯加減，以滌痰散瘀。楊關(guān)林教授[53]認(rèn)為，本虛為本病發(fā)病基礎(chǔ)，痰濁、血瘀為外在病理因素，應(yīng)標(biāo)本兼治，健脾化痰、活血化瘀。方選異功散合益氣通脈煎劑加減、通脈降濁方加減、附子人參湯加溫陽通脈湯加減等，以活血通脈、健脾祛痰、益氣降濁之法治療該病。呂莎莎等[54]應(yīng)用化痰祛瘀方治療痰瘀互結(jié)證型的胸痹療效顯著，血液流變相關(guān)指標(biāo)得到改善。

4.2 中藥復(fù)方治療CAVD 劉德全應(yīng)用數(shù)據(jù)挖掘方法探討中醫(yī)藥治療胸痹的用藥規(guī)律[55]。結(jié)果顯示，應(yīng)用頻次較高的中藥有丹參、茯苓、黨參、川芎、瓜蔞、半夏、黃芪、當(dāng)歸、五味子、薤白、桃仁等，其主要為化痰祛瘀、行氣活血類中藥；常用藥對有川芎-丹參、丹參-瓜蔞、薤白-瓜蔞、半夏-瓜蔞等，其應(yīng)用頻次分別為111、103、97 和71 次。

李光智等[56]觀察了55 名胸痹患者在西藥治療基礎(chǔ)上加用血府逐瘀湯的臨床療效。結(jié)果顯示，其可提高高密度脂蛋白，降低總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、MCP-1、血栓素2、超敏C 反應(yīng)蛋白等，療效優(yōu)于西藥對照組。

張鞠華[57]在他汀治療胸痹的基礎(chǔ)上加用丹蔞片。結(jié)果表明，丹蔞片可有效降低患者纖維蛋白原、血液黏度和血脂水平。其作用機(jī)制可能與調(diào)控IRS-1/PI3K/Akt 信號通路和SREBP-1/FAS 信號通路，減少脂質(zhì)生成并抑制炎癥反應(yīng)，以調(diào)節(jié)炎癥微環(huán)境有關(guān)[58]。本課題組[59]亦觀察丹蔞片對老年性主動脈瓣狹窄的臨床療效，結(jié)果表明丹蔞片可有效緩解患者的心絞痛癥狀，提升患者的治療滿意度。瓜蔞-薤白藥對為治療痰濁所致胸痹的經(jīng)典配伍，甘寒之瓜蔞功專清肺化痰，開胸間之痰熱；辛溫之薤白行氣導(dǎo)滯，獨(dú)善通陽散結(jié)；二藥相配起到調(diào)脂祛痰，理氣化瘀的作用，為治療痰瘀互結(jié)之胸痹要藥[60]。李加會等[61-62]研究瓜蔞-薤白藥對對動脈粥樣硬化ApoE-/-小鼠的影響，結(jié)果顯示該藥對不僅改善了小鼠體內(nèi)的炎癥反應(yīng)，還能顯著縮小主動脈竇斑塊及纖維鈣化沉積面積。

4.3 中藥活性成分對CAVD 的藥理作用研究 化痰及祛瘀類藥物活性成分具有抗氧化應(yīng)激、調(diào)節(jié)炎癥微環(huán)境轉(zhuǎn)化和抗鈣化作用。如藤茶提取物二氫楊梅素通過靶向c-KIT/IL-6 信號通路，使成骨特異性基因ALP 和Runt 相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子2（RUNX2）表達(dá)降低，并減少人VIC 中的鈣沉積，改善人主動脈瓣VIC 的成骨分化[63]。姜黃提取物姜黃素可減輕氧化應(yīng)激，通過NF-κB、蛋白激酶B（PKB）和細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK）等途徑抑制VIC 的成骨分化[64]。從生姜中提取的10-去氫姜辣二酮（10-DHGD）具有抗炎、抗鈣化和抗氧化活性[65]，其可通過對炎癥微環(huán)境的調(diào)節(jié)以改善瓣膜鈣化。虎杖提取物白藜蘆醇可經(jīng)由沉默信息調(diào)節(jié)因子1（SIRT1）、核因子E2 相關(guān)因子2（Nrf2）和雌激素受體（ER）介導(dǎo)，下調(diào)RUNX2、骨鈣素（OC）和ALP，以減少動脈鈣化[66]。

5 討論

主動脈瓣鈣化性疾?。–AVD）是由于主動脈瓣內(nèi)膜沉積的脂質(zhì)形成的炎癥微環(huán)境引發(fā)的系列炎癥反應(yīng)，最終導(dǎo)致CAVD。隨著CAVD 相關(guān)免疫炎癥學(xué)說的提出和完善，改善炎癥微環(huán)境轉(zhuǎn)化已成為防治CAVD 的新觀點(diǎn)，基于抗炎及免疫調(diào)節(jié)防治CAVD具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。目前，CAVD 臨床處理策略的選擇十分有限，仍以外科或介入干預(yù)為主，缺乏從疾病機(jī)制改善患者癥狀及預(yù)后的有效藥物。傳統(tǒng)中醫(yī)認(rèn)為CAVD 是在飲食不節(jié)、老年體弱、情志失調(diào)等病理因素作用下，氣血運(yùn)行紊亂使人體臟腑功能失常，以致濁邪內(nèi)生、脈道滿盈、日久成痰化瘀，引發(fā)痰瘀互結(jié)，影響氣機(jī)，損傷陰陽。氣血與主動脈瓣間的相互關(guān)系失調(diào)而發(fā)生的一種病理變化，其機(jī)制和炎癥微環(huán)境轉(zhuǎn)化密切相關(guān)。基于上述病機(jī)，中醫(yī)藥治療CAVD 宜以祛痰化瘀為要。

綜上所述，祛痰化瘀類中藥治療CAVD 已取得一定的研究進(jìn)展，從中藥復(fù)方臨床觀察到有效成分的藥理研究，均顯示其對CAVD 有較明確的療效，且對炎癥微環(huán)境有改善作用，可有效減輕主動脈瓣鈣化僵硬程度，減輕主動脈瓣狹窄。但現(xiàn)有的研究多仍處在體外實(shí)驗(yàn)階段或小樣本臨床觀察，存在藥理研究欠深入，治療周期短，作用機(jī)理仍不清楚等問題；基于炎癥微環(huán)境研究較少，作用靶點(diǎn)不明確；缺乏系統(tǒng)、多中心來源于真實(shí)世界的研究數(shù)據(jù)和大規(guī)模、長期隨訪的高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。在評價患者癥狀方面，缺乏客觀指標(biāo)，療效評價主觀性強(qiáng)。如能在明確藥物的療效及安全性基礎(chǔ)上，充分發(fā)揮中西醫(yī)結(jié)合優(yōu)勢，將中醫(yī)“治未病”思想與西醫(yī)三級預(yù)防策略相結(jié)合，采用化痰祛瘀類藥物進(jìn)行早期干預(yù)，建立穩(wěn)定長期的中西醫(yī)結(jié)合診療模式，統(tǒng)一主動脈瓣的鈣化臨床癥狀指標(biāo)，同時結(jié)合體外體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，深入研究基于炎癥微環(huán)境和瓣膜鈣化之間的相互作用機(jī)制，明確藥物涉及的相關(guān)通路，對主動脈瓣鈣化免疫微環(huán)境改變機(jī)制進(jìn)行多層次、多靶點(diǎn)、多途徑的深入研究對CAVD 的治療具有重要意義。