淺談制藥企業(yè)數(shù)據(jù)完整性建設(shè)之時(shí)間管理

摘 要 本文根據(jù)制藥企業(yè)的數(shù)據(jù)完整性建設(shè)趨勢(shì)，分析制藥國(guó)際化道路上各法規(guī)和指南中對(duì)時(shí)間戳的管理要求，結(jié)合制藥企業(yè)的特點(diǎn)，給出時(shí)間同步的實(shí)現(xiàn)方法和在實(shí)踐中應(yīng)關(guān)注的事項(xiàng)，用以提高制藥企業(yè)時(shí)間管理水平，促進(jìn)數(shù)據(jù)完整性。

關(guān)鍵詞 數(shù)據(jù)完整性 時(shí)間管理 時(shí)間同步 時(shí)間戳

中圖分類號(hào)：R951 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：C 文章編號(hào)：1006-1533（2023）07-0060-05

引用本文 王靜. 淺談制藥企業(yè)數(shù)據(jù)完整性建設(shè)之時(shí)間管理[J]. 上海醫(yī)藥， 2023， 44（7）： 60-64.

Time management of data integrity construction in pharmaceutical enterprises

WANG Jing

（Shanghai SPH Zhongxi Pharmaceutical Co.， Ltd.， Shanghai 201806， China）

ABSTRACT The management requirements of timestamps in various regulations and guidelines on the road of pharmaceutical internationalization were analyzed according to the trend of data integrity construction of pharmaceutical enterprises， and the implementation method of time synchronization and the matters needing attention in practice were presented by combination of the characteristics of pharmaceutical companies， so as to improve the time management level of pharmaceutical enterprises and promote data integrity.

KEY WORDS data integrity； time management； time synchronization； timestamp

近年來(lái)，國(guó)家集采、藥品上市許可持有人制度、新版《藥品管理法》等政策與法律法規(guī)不斷推進(jìn)了我國(guó)制藥企業(yè)創(chuàng)新發(fā)展，也不斷提高了質(zhì)量管理水平。同時(shí)，在工業(yè)4.0的技術(shù)發(fā)展趨勢(shì)下，無(wú)論是傳統(tǒng)制藥企業(yè)還是新型創(chuàng)新型制藥企業(yè)都在采用多種方法優(yōu)化工藝和生產(chǎn)流程，智能化、科學(xué)化管理藥品生產(chǎn)全流程，向價(jià)值鏈高端進(jìn)發(fā)。各國(guó)藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)及主流醫(yī)藥組織也陸續(xù)出臺(tái)法規(guī)、行動(dòng)指南等規(guī)范藥品全生命周期的數(shù)據(jù)可靠性管理[1]。中國(guó)制藥企業(yè)要在國(guó)際藥品市場(chǎng)上發(fā)揮更大作用，勢(shì)必要提高數(shù)據(jù)的完整性。2020年12月1日起實(shí)施的《藥品記錄與數(shù)據(jù)管理要求（試行）》，2022年6月27日國(guó)家藥品監(jiān)督管理局信息中心、食品藥品審核查驗(yàn)中心發(fā)布《疫苗生產(chǎn)檢驗(yàn)電子化記錄技術(shù)指南（試行）》，均提示著制藥企業(yè)數(shù)據(jù)完整性的管理已進(jìn)入到國(guó)家重點(diǎn)監(jiān)督層面。

1 藥品生產(chǎn)的數(shù)據(jù)完整性與時(shí)間同步

數(shù)據(jù)完整性是指數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性和可靠性，用于描述存儲(chǔ)的所有數(shù)據(jù)值均處于客觀真實(shí)的狀態(tài)[2]。制藥企業(yè)數(shù)據(jù)完整性是指遵循ALCOA+原則，該原則定義了數(shù)據(jù)應(yīng)具有可歸因性（attributable）、易讀性（legible）、同時(shí)性（contemporaneous）、原始性（original）、準(zhǔn)確性（accurate），同時(shí)也應(yīng)具有完整性（complete）、一致性（consistent）、持久性（enduring）、可獲得性（available when needed）[3]。制藥企業(yè)無(wú)論是流水線生產(chǎn)和獨(dú)立式生產(chǎn)都需要通過(guò)時(shí)間管理（時(shí)間同步）保證數(shù)據(jù)記錄的完整性，以用于質(zhì)量回溯、質(zhì)量保證（quality assurance， QA）措施和問(wèn)題重現(xiàn)。越來(lái)越多的制藥企業(yè)開(kāi)始使用計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)來(lái)完成生產(chǎn)、檢驗(yàn)等環(huán)節(jié)，并逐步建立起藥品信息化追溯體系[4]。計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)時(shí)間，即時(shí)間戳，作為重要數(shù)據(jù)，其管理顯得非常重要。

1.1 各國(guó)關(guān)于時(shí)間管理的要求

我國(guó)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》規(guī)定批生產(chǎn)記錄的內(nèi)容應(yīng)當(dāng)包括“生產(chǎn)以及中間工序開(kāi)始、結(jié)束的日期和時(shí)間”；《藥品記錄與數(shù)據(jù)管理要求（試行）》要求“保證記錄時(shí)間與系統(tǒng)時(shí)間的真實(shí)性、準(zhǔn)確性和一致性”，要求用戶登錄管理中記錄操作時(shí)間并進(jìn)行“時(shí)間戳的變更或修改”的操作權(quán)限控制。

《美國(guó)聯(lián)邦法規(guī)》（Code of Federal Regulations， CFR）第21篇《食品和藥品》要求“使用安全的、計(jì)算機(jī)產(chǎn)生的、時(shí)間印記的審核跟蹤，以便獨(dú)立地記錄操作者登錄和建立、修改或刪除電子記錄的行為的日期和時(shí)間”。

歐洲化學(xué)工業(yè)委員會(huì)下的活性藥物成分委員會(huì)（Active Pharmaceutical Ingre-dients Committee， APIC）《基于風(fēng)險(xiǎn)的數(shù)據(jù)完整性管理實(shí)踐指南》要求“時(shí)間日期設(shè)置進(jìn)行權(quán)限控制”，且一條具體數(shù)據(jù)的元數(shù)據(jù)須包括準(zhǔn)確的時(shí)間戳。

1.2 時(shí)間同步管理的要素分析

目前各國(guó)法規(guī)和指南均對(duì)時(shí)間戳提出了相關(guān)要求，并在藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范（good laboratory practice， GLP）、藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（good clinical practice， GCP）、藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（good manufacturing practice， GMP）等生命科學(xué)行業(yè)良好實(shí)踐指南和法規(guī)檢查活動(dòng)中關(guān)注該項(xiàng)內(nèi)容（這些生命科學(xué)行業(yè)良好實(shí)踐指南和法規(guī)檢查活動(dòng)通用縮寫為GxP），但目前國(guó)際上暫無(wú)具體、統(tǒng)一的要求用于指導(dǎo)制藥企業(yè)。

1.2.1 時(shí)間同步管理的范圍

制藥企業(yè)在日常生產(chǎn)、檢驗(yàn)、存儲(chǔ)、運(yùn)輸過(guò)程中使用到的系統(tǒng)、設(shè)備、儀器及時(shí)鐘，均會(huì)涉及時(shí)間的顯示與記錄。企業(yè)自身應(yīng)該根據(jù)時(shí)間記錄的要求和可執(zhí)行性進(jìn)行確定時(shí)間同步的受控范圍，一方面要明確哪些部件上顯示的時(shí)間須做同步處理，另一方面要確定某一部件上顯示的時(shí)間可以用于哪些事件來(lái)使用。

1.2.2 標(biāo)準(zhǔn)時(shí)間與權(quán)限分配

時(shí)間同步應(yīng)先確定標(biāo)準(zhǔn)時(shí)間，并使用標(biāo)準(zhǔn)時(shí)間對(duì)管理范圍內(nèi)的時(shí)鐘進(jìn)行時(shí)間同步。只有系統(tǒng)管理員才應(yīng)具備足夠的權(quán)利進(jìn)行時(shí)間同步管理相關(guān)設(shè)置，非管理員身份應(yīng)僅有只讀權(quán)限[5]。

1.2.3 時(shí)間同步頻率與誤差

時(shí)間同步頻率和誤差允許范圍是時(shí)間同步管理的2項(xiàng)重要指標(biāo)。只有制定合理、可行的同步頻率和誤差允許范圍，才可以執(zhí)行落地。同步頻率是指時(shí)間同步動(dòng)作執(zhí)行的頻率。誤差范圍是指某設(shè)備自身的顯示時(shí)間與標(biāo)準(zhǔn)時(shí)間之間可接受的誤差區(qū)間。

2 時(shí)間同步管理的實(shí)現(xiàn)方式

當(dāng)制藥企業(yè)確定了本廠時(shí)間同步管理的基本要求后，應(yīng)考慮該采取哪些方式實(shí)現(xiàn)時(shí)間同步管理要求，一般可分為自動(dòng)時(shí)間同步和手動(dòng)時(shí)間同步。

2.1 自動(dòng)時(shí)間同步

自動(dòng)時(shí)間同步方式根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)時(shí)間來(lái)源不同，可分為互聯(lián)網(wǎng)時(shí)間同步和衛(wèi)星時(shí)間同步2種實(shí)現(xiàn)方式。

2.1.1 互聯(lián)網(wǎng)時(shí)間同步

當(dāng)制藥企業(yè)的生產(chǎn)設(shè)備能夠與互聯(lián)網(wǎng)連接時(shí)，可采用互聯(lián)網(wǎng)時(shí)間同步方案，其拓?fù)浼軜?gòu)如圖1所示。整個(gè)時(shí)間同系統(tǒng)可以分為公用標(biāo)準(zhǔn)時(shí)間服務(wù)層、本地時(shí)間服務(wù)層、時(shí)間同步執(zhí)行層。本地時(shí)間服務(wù)層與公用標(biāo)準(zhǔn)時(shí)間服務(wù)層物理上通過(guò)廣域網(wǎng)連接，邏輯上本地時(shí)間服務(wù)層是公用標(biāo)準(zhǔn)時(shí)間服務(wù)層的客戶端，通過(guò)網(wǎng)絡(luò)時(shí)間協(xié)議（network time protocol， NTP）實(shí)現(xiàn)時(shí)間同步，獲得標(biāo)準(zhǔn)時(shí)間。本地時(shí)間服務(wù)層與時(shí)間同步執(zhí)行層之間通過(guò)局域網(wǎng)連接，本地時(shí)間服務(wù)層是時(shí)間服務(wù)器，時(shí)間同步執(zhí)行層是客戶端，客戶端通過(guò)NTP協(xié)議實(shí)現(xiàn)與標(biāo)準(zhǔn)時(shí)間的同步。NTP是一個(gè)互聯(lián)網(wǎng)標(biāo)準(zhǔn)協(xié)議，其作用是提供高精度和可靠的時(shí)間同步服務(wù)，目前最新版本為NTPv4。

2.1.2 衛(wèi)星時(shí)間同步

當(dāng)制藥企業(yè)生產(chǎn)設(shè)備不與互聯(lián)網(wǎng)相互連接時(shí)，可采用衛(wèi)星時(shí)間同步的方法，衛(wèi)星時(shí)間同步拓?fù)鋱D如圖2所示。公用標(biāo)準(zhǔn)時(shí)間服務(wù)層由北斗衛(wèi)星系統(tǒng)組成，本地時(shí)間服務(wù)層由具備北斗衛(wèi)星系統(tǒng)信號(hào)接收功能的NTP服務(wù)器組成。北斗衛(wèi)星系統(tǒng)通過(guò)衛(wèi)星信號(hào)廣播原子時(shí)間，本地局域網(wǎng)NTP服務(wù)器的北斗接收機(jī)會(huì)根據(jù)接收的信號(hào)將北斗時(shí)間換算為本地的時(shí)間。

2.2 手動(dòng)時(shí)間同步

時(shí)間同步亦可采取手動(dòng)校準(zhǔn)的方式完成，由指定人員定期開(kāi)展設(shè)備時(shí)間檢查，手動(dòng)完成時(shí)間同步設(shè)置。該方式適用于對(duì)時(shí)間誤差要求不高或暫時(shí)無(wú)法通過(guò)NTP服務(wù)器進(jìn)行時(shí)間同步的設(shè)備。

3 制藥企業(yè)時(shí)間同步管理實(shí)踐

3.1 制定適當(dāng)?shù)墓芾硪?/p>

制藥企業(yè)應(yīng)當(dāng)首先確定本企業(yè)內(nèi)的時(shí)間管理要求，明確管理范圍與職責(zé)、允許的誤差范圍、校準(zhǔn)方式、校準(zhǔn)頻率等具體要求并形成相關(guān)的管理流程。

3.1.1 確定管理范圍與目標(biāo)

制藥企業(yè)GxP管理范圍內(nèi)的時(shí)鐘均應(yīng)納入時(shí)間同步的管理范圍，包括計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)、生產(chǎn)設(shè)備、檢驗(yàn)儀器上的時(shí)鐘及普通時(shí)鐘。使用電子記錄和在紙質(zhì)記錄上記錄時(shí)間，均應(yīng)有程序確保使用經(jīng)過(guò)批準(zhǔn)的、受管理的、受信的時(shí)鐘。

企業(yè)可以基于風(fēng)險(xiǎn)管理確定企業(yè)內(nèi)部的時(shí)間同步管理的范圍與目標(biāo)。對(duì)于已經(jīng)在生產(chǎn)的制藥企業(yè)，首先，應(yīng)充分評(píng)估現(xiàn)有時(shí)鐘使用情況和風(fēng)險(xiǎn)程度，制定時(shí)間管理的目標(biāo)。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估可以結(jié)合關(guān)鍵質(zhì)量屬性（critical quality attribute）、關(guān)鍵工藝參數(shù)（critical process parameter）進(jìn)行失效分析（也可以采用其他風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具），確定全廠時(shí)間同步管理的方向。其次，應(yīng)根據(jù)現(xiàn)有網(wǎng)絡(luò)配置情況、硬件基礎(chǔ)，制定具體的、可實(shí)現(xiàn)的管理目標(biāo)。

3.1.2 選用適當(dāng)?shù)募夹g(shù)手段

應(yīng)根據(jù)時(shí)間同步管理的整體目標(biāo)，對(duì)具體的時(shí)鐘選用合適的技術(shù)手段，確保相關(guān)規(guī)定可執(zhí)行。例如某一壓片機(jī)制定的同步頻率為每天同步，允許的誤差范圍是小于1 min，則該設(shè)備不適合使用手動(dòng)同步的方式，建議采取NTP方式進(jìn)行時(shí)間同步。對(duì)于要求較低的時(shí)鐘，可以使用手動(dòng)同步的方式亦可以采取NTP的方式進(jìn)行。無(wú)論采取何種方式進(jìn)行時(shí)間同步，均形成具體的規(guī)定。

3.2 設(shè)備的選擇與驗(yàn)證

為確保重要的時(shí)間數(shù)據(jù)得到有效的控制，應(yīng)該在設(shè)備選型階段就明確提出相關(guān)的要求，如時(shí)間權(quán)限的配置和時(shí)間同步方式與精度均要體現(xiàn)在用戶需求說(shuō)明書（user requirements specification）中，并應(yīng)在相應(yīng)的驗(yàn)證與確認(rèn)階段等到充分的證實(shí)[2，6]。

3.3 日?；顒?dòng)的要求

時(shí)間同步管理目標(biāo)的實(shí)現(xiàn)，對(duì)QA的工作提出了新的要求。為保證時(shí)間同步管理執(zhí)行到位，建議對(duì)日?；顒?dòng)進(jìn)行任務(wù)分解與并由QA人員檢查和確認(rèn)。對(duì)于未按要求執(zhí)行的項(xiàng)目，應(yīng)及時(shí)進(jìn)行整改。

3.3.1 職責(zé)分配

職責(zé)劃分可以通過(guò)角色設(shè)置來(lái)實(shí)現(xiàn)，貫穿于受控時(shí)鐘的全生命周期。首先，應(yīng)區(qū)分不同部門的角色職能，例如驗(yàn)證部門負(fù)責(zé)時(shí)間同步的驗(yàn)證，QA部門負(fù)責(zé)生命周期內(nèi)的合規(guī)保障[7]，IT部門負(fù)責(zé)軟件的運(yùn)行維護(hù)。其次，應(yīng)區(qū)分不同崗位的角色職能，例如系統(tǒng)管理員負(fù)責(zé)時(shí)間同步的具體執(zhí)行工作，計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)合規(guī)QA負(fù)責(zé)同步效果的檢查，設(shè)備操作人員發(fā)現(xiàn)時(shí)間偏差應(yīng)及時(shí)上報(bào)。

3.3.2 記錄

時(shí)間同步管理的一切活動(dòng)均應(yīng)進(jìn)行記錄，記錄符合ALCOA+原則。應(yīng)對(duì)記錄內(nèi)容進(jìn)行復(fù)核，記錄由專人保管。建議由QA人員復(fù)核記錄，確定校準(zhǔn)的權(quán)限、人員、頻率、誤差均能滿足既定要求，如遇到異常或偏差可以及時(shí)進(jìn)行處置。

3.3.3 使用

在紙質(zhì)記錄上記錄時(shí)間和日期標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，應(yīng)有程序確保使用經(jīng)過(guò)批準(zhǔn)的受管理的受信任時(shí)鐘。

3.4 管理的修訂與更新

可對(duì)日常同步情況進(jìn)行周期性的回顧分析，重新確定更加合理的管理方式。

4 總結(jié)

隨著數(shù)據(jù)完整性的管理要求完善和智能制造技術(shù)在制藥企業(yè)的深化應(yīng)用，制藥企業(yè)的QA人員應(yīng)加強(qiáng)時(shí)間同步程序化管理。制藥企業(yè)應(yīng)熟悉數(shù)據(jù)完整性相關(guān)法規(guī)和指南，了解時(shí)間同步管理的重要性和關(guān)鍵因素，掌握時(shí)間同步管理的實(shí)現(xiàn)方法，并結(jié)合自己企業(yè)的實(shí)際情況和應(yīng)關(guān)注的事項(xiàng)來(lái)實(shí)現(xiàn)數(shù)據(jù)完整性的提升。

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