基于FDA 不良反應(yīng)報(bào)告系統(tǒng)的瑞德西韋藥品不良反應(yīng)信號分析

劉肅

廣州市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心，廣東 廣州 510160

2020 年2 月11 日，世界衛(wèi)生組織宣布，新型冠狀病毒感染的肺炎正式被命名為“2019冠狀病毒病”（COVID-19）。COVID-19的常見癥狀為發(fā)熱、咳嗽和全身肌痛，還包括咳痰、頭痛和腹瀉［1］。瑞德西韋(remdesivir)由吉利德科學(xué)公司（Gilead Sciences）開發(fā),具有廣譜抗RNA 病毒的活性，對冠狀病毒科的SARS-CoV、MERS-CoV、SARS-CoV-2 和能夠感染人呼吸道上皮細(xì)胞的蝙蝠冠狀病毒株等多個(gè)RNA 病毒具有很強(qiáng)的抑制活性，對副黏病毒科的Nipah 病毒、呼吸道合胞病毒和Hendra 病毒及絲蟲科的埃博拉病毒也有抑制作用［1］。2020 年5 月1 日，美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）為尚在研究中的瑞德西韋發(fā)放治療COVID-19 的緊急使用授權(quán)（emergency use authorization，EUA），用于治療疑似或確診COVID-19 的成年和兒童重癥患者。同年10 月22 日FDA 批準(zhǔn)瑞德西韋注射液上市，用于治療因COVID-19 住院的成人和年齡≥12 歲、體質(zhì)量≥40 kg 的住院兒科患者［2-4］。瑞德西韋的不良反應(yīng)報(bào)道大部分來自隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)研究，我們需要搜集和分析更多的藥物使用安全數(shù)據(jù)來評價(jià)瑞德西韋在COVID-19 中的作用，尤其是對真實(shí)世界數(shù)據(jù)的挖掘和分析，來監(jiān)測和評價(jià)藥品上市后的應(yīng)用現(xiàn)狀，為更安全的使用前景提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

本研究數(shù)據(jù)來源于FDA 建立的藥品不良事件自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)（FDA Adverse Events Reporting System，F(xiàn)AERS），該系統(tǒng)是一個(gè)開放的自發(fā)性上報(bào)系統(tǒng)，采用國際醫(yī)學(xué)用語詞典（Medical dictionary for regulatory activities，MedDRA）中的首選術(shù)語（Preferred terms，PT）編碼和定義各種不良事件（adverse drug reaction event，ADE）。在FAERS 系統(tǒng)中，不良事件是指和用藥相關(guān)的所有醫(yī)學(xué)事件，包括癥狀、體征、疾病的發(fā)生，診斷、治療各種手段的應(yīng)用等。各種身份的人包括醫(yī)生、藥師、患者和制藥公司都可以登錄報(bào)告。

1.2 數(shù)據(jù)查詢

以瑞德西韋的通用名“remdesivir”為關(guān)鍵檢索詞在FAERS 系統(tǒng)專業(yè)查詢ADE，檢索結(jié)果包括年份報(bào)告數(shù)量、年齡性別分布、不良事件名稱、結(jié)果、報(bào)告者來源等內(nèi)容。

1.3 數(shù)據(jù)提取

本研究使用應(yīng)用程序OpenVigil2.0 作為數(shù)據(jù)提取工具，直接獲取FAERS 數(shù)據(jù)庫中的原始信息，用Web 分析工具選擇“DRUG”檢索“remdesivir”,選擇不良事件角色檢索“PT”提取數(shù)據(jù)，篩選出以瑞德西韋為PT 的ADE 報(bào)告。

1.4 數(shù)據(jù)分析

本研究①采用描述性方法，查詢時(shí)間范圍為2020 年1 月1日至2022 年6 月30 日，將FAERS平臺獲得的全部ADE 報(bào)告從各個(gè)方面進(jìn)行列表分析；②采用報(bào)告比值比（reporting odds ratio，ROR）法作為信號檢測方法［5］對例數(shù)較高的不良事件分析，從ROR 值來判斷該信號與瑞德西韋的使用的關(guān)聯(lián)性。該方法基于比例失衡法四格表，獲取首要懷疑藥物（PT）的目標(biāo)ADE 報(bào)告數(shù)及ADE 發(fā)生的背景數(shù)據(jù)，根據(jù)公式計(jì)算ROR 值。報(bào)告數(shù)≥3，ROR 值≥2，ROR 的95%CI置信區(qū)間下限>1，為滿足閾值條件，即生成一個(gè)信號［5］，有信號則提示ADE 與PT 之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)上的關(guān)聯(lián)性。

1.5 ADE 信號歸類

本研究將7 846 例ADE 報(bào)告按例數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，將較高例數(shù)的信號PT 術(shù)語按照系統(tǒng)器官分類（system organ class，SOC）進(jìn)行歸類。

2 結(jié)果

2.1 ADE 基本情況

報(bào)告總數(shù)7 846 份，其中以瑞德西韋為名上報(bào)的有6 407 份，以商品名Vekiury 上報(bào)的有1 439份。2020 年收到4 560 份報(bào)告，2021 年收到2 380份，2022 年906 份。其中嚴(yán)重報(bào)告數(shù)6 097 份，死亡報(bào)告1 906 份。絕大部分由醫(yī)療專業(yè)人士上報(bào)，其余由消費(fèi)者等人群報(bào)告。男性患者占比多，為58.30%，女性患者占比37.15%，不詳?shù)恼?.55%。18～64 歲人群占比最大，為44.35%，其次為65～85歲患者，為36.74%。報(bào)告例數(shù)排前5 的國家依次為美國、英國、日本、葡萄牙及意大利報(bào)告基本信息見表1。

表1 不良事件報(bào)告基本信息

2.2 ADE 的例數(shù)統(tǒng)計(jì)及信號分析

按報(bào)告數(shù)量統(tǒng)計(jì)，7 846 份ADE 報(bào)告中，例數(shù)最多的依次為谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）和谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）的升高，分別有1 016 例、680 例；超適應(yīng)證使用有662 例，死亡585 例，急性腎損傷532 例，心動(dòng)過緩503 例等，詳細(xì)信息見表2。值得說明的是，該表顯示的是與使用瑞德西韋相關(guān)的不良事件，包括癥狀、體征、診療操作和結(jié)果等，與國內(nèi)的“不良反應(yīng)事件”有所區(qū)別，后者是指使用藥物后患者身體或精神出現(xiàn)的有害反應(yīng)。

表2 不良反應(yīng)事件報(bào)告的分類

對以瑞德西韋為PT 的不良反應(yīng)信號進(jìn)行篩除，最終獲得滿足ROR 法信號生成標(biāo)準(zhǔn)的250 個(gè)信號數(shù)，PT 報(bào)告總數(shù)為5 381 例。表3 列出了信號較強(qiáng)，且具有臨床意義的前15 位PT 對應(yīng)的報(bào)告，總數(shù)為1 512 例。信號越強(qiáng)，表示ADE 的發(fā)生與PT 的使用相關(guān)性越高［6］。相關(guān)性由高到低依次為呼吸道霉菌病、ALT 升高、竇性心動(dòng)過緩、AST 升高和心動(dòng)過緩等。

表3 信號強(qiáng)度排名靠前的不良反應(yīng)報(bào)告（n=1 512）

2.3 系統(tǒng)器官分類不良反應(yīng)報(bào)告及信號分類

對FAERS 數(shù)據(jù)庫的7 846 份報(bào)告進(jìn)行SOC 分類排序，去除掉沒有臨床意義的SOC 項(xiàng)目，例如各類檢查、各種操作與治療，例數(shù)較高的ADE 主要累及的器官系統(tǒng)有：全身性疾病及注射部位各種反應(yīng)925 例，各類損傷、中毒及手術(shù)并發(fā)癥有898 例，心臟器官疾病743 例，呼吸、胸及縱隔疾病662 例等。一共是5 208 例。詳細(xì)信息見表4。

表4 SOC項(xiàng)下不良反應(yīng)信號排名（n=7 846）

3 討論

3.1 基于FAERS 數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)挖掘特點(diǎn)

相較于臨床試驗(yàn)研究，基于不良反應(yīng)自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫的藥物安全性監(jiān)測研究的優(yōu)勢在于面向范圍廣，收集渠道開放，更易于發(fā)現(xiàn)發(fā)生率較低的不良反應(yīng)；且數(shù)據(jù)庫的體量大，部分?jǐn)?shù)據(jù)庫可以提供開源下載，方便學(xué)術(shù)研究。

3.2 不良反應(yīng)發(fā)生的人群特點(diǎn)

使用瑞德西韋發(fā)生不良反應(yīng)的男性多于女性，男性占比58.3%，女性37.15%。在年齡分布中，18～64 歲人群的不良反應(yīng)發(fā)生率最大，占44.35%。其次是65-85 歲的老人，占36.74%。死亡病例報(bào)告1 906 份（24.29%），嚴(yán)重（包括死亡結(jié)果）不良事件6 097 份（77.7%）的比例相當(dāng)之高，這可能歸結(jié)于兩個(gè)原因：第一，F(xiàn)DARS 是自發(fā)收集系統(tǒng)，獲知的瑞德西韋有關(guān)不良事件，不一定是以瑞德西韋首要懷疑藥物的事件，患者本身可能有各種基礎(chǔ)疾病，死亡是自身疾病進(jìn)展的結(jié)果；第二，瑞德西韋的適用證是中到重度的Covid-19 患者，本身情況已經(jīng)比較差，預(yù)后不樂觀。報(bào)告數(shù)量最多的國家是美國，其次是英國、日本，然后是葡萄牙、意大利、印度等。當(dāng)前吉利德并沒有把中國納入到有條件免費(fèi)許可的國家范圍，所以暫時(shí)未見到來自中國的自發(fā)報(bào)告。但在中國的隨機(jī)對照研究（RCT）中，瑞德西韋組也檢測到了與血液、循環(huán)、內(nèi)分泌和其他系統(tǒng)相關(guān)的不良事件［7］。

3.3 超適應(yīng)證使用的研究意義

從統(tǒng)計(jì)的數(shù)據(jù)得出，超適應(yīng)證使用發(fā)生不良反應(yīng)的報(bào)告數(shù)近三年達(dá)到662 例，與瑞德西韋使用關(guān)聯(lián)性較大的有537 例，其中12 歲以下的兒童不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)為119 例，3 歲以下嬰幼兒為51 例。瑞德西韋的臨床使用適應(yīng)證為12 歲以上的中重度患者，但在實(shí)際應(yīng)用中，兒童患者使用該藥物非絕對禁忌，尤其是在沒有接種疫苗或者有先天免疫缺陷疾病的患兒中［8］。進(jìn)一步挖掘兒童使用的不良反應(yīng)信號，從系統(tǒng)分類、嚴(yán)重程度分類等研究，可以為今后更加準(zhǔn)確地使用劑量和臨床大規(guī)模使用提供證據(jù)。其他超適應(yīng)證的使用可能涉及其他病毒感染，隨著對瑞德西韋藥物機(jī)理的研究進(jìn)一步深入，未來不排除說明書范圍的擴(kuò)大或修訂。

3.4 不良反應(yīng)事件發(fā)生的器官及系統(tǒng)特點(diǎn)

瑞德西韋常見的不良反應(yīng)：肝臟損害包括肝酶升高；胃腸道癥狀包括惡心、嘔吐、腹瀉、食欲下降和胃輕癱；呼吸系統(tǒng)包括呼吸衰竭或急性呼吸抑制綜合征；心血管系統(tǒng)包括低血壓、房顫、高鈉血癥和心臟停搏；腎毒性包括腎損害、急性腎損傷和血尿。有報(bào)道指出埃博拉病毒感染的病人使用瑞德西韋治療，出現(xiàn)了一過性的血清淀粉酶升高［9］，以及Covid-19 病人治療后出現(xiàn)肺、肝、胃腸道、心臟和腎臟等多器官損傷［10-12］。

本研究發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)氨酶升高的ADE 接近2 000 例，與已知臨床試驗(yàn)的報(bào)道相符。腎小球?yàn)V過率下降、血肌酐升高、氮質(zhì)血癥等也占了相當(dāng)比例，這些信號都提示瑞德西韋在經(jīng)過肝腎代謝時(shí)，容易對器官造成器質(zhì)性損害，在治療原則中指出:臨床醫(yī)生會對患者先做肝功能水平評估，對于肝功能不好，尤其是肝酶水平大于正常值5 倍以上的患者慎重使用瑞德西韋［13］。在治療前和治療期間的所有患者應(yīng)檢測腎小球?yàn)V過率（eGFR）、凝血酶原時(shí)間和肝臟生化等指標(biāo)，以確定是否適合臨床治療［14］。這些提示臨床內(nèi)科醫(yī)生為了達(dá)到更好的治療效果，要實(shí)時(shí)跟蹤、評估患者的肝腎功能，必要時(shí)對于臨床使用劑量也要進(jìn)行相應(yīng)的調(diào)整。

3.5 特殊人群中的安全性

妊娠期、產(chǎn)褥期及圍產(chǎn)期狀況SOC 有10 個(gè)信號合計(jì)198 例ADE 值得關(guān)注：包括妊娠期胎兒暴露54 例、妊娠期母體暴露41 例、早產(chǎn)兒28 例、早產(chǎn)22 例、低體重出生兒13 例等。主要集中在感染、呼吸和肝臟系統(tǒng)功能損害，還有新生兒整體狀況不良（營養(yǎng)不良、低體重等）的現(xiàn)象。動(dòng)物生殖和發(fā)育毒性研究表明［8］，瑞德西韋對雄性大鼠的生殖功能、胚胎-胎兒和產(chǎn)后發(fā)育沒有影響，但對雌性大鼠的生育參數(shù)有顯著影響。根據(jù)以往對埃博拉病毒的研究，瑞德西韋對人類懷孕是安全的［15］，孕產(chǎn)婦感染Covid-19 的情況如果是比較危重的，可能會納入超適應(yīng)證使用范圍。

3.6 研究局限

FAERS 是自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)，在此可以收集與瑞德西韋使用相關(guān)的不良反應(yīng)，但無法獲得使用瑞德西韋的全部不良事件；報(bào)告數(shù)據(jù)可能存在重復(fù)、模糊、錯(cuò)誤、不規(guī)范等問題，也不能排除假陽性的信號，同時(shí)還可能漏查部分信號。本研究的信號挖掘結(jié)果僅表示不良反應(yīng)與瑞德西韋存在統(tǒng)計(jì)學(xué)上的關(guān)聯(lián)，為藥物的安全性提出論據(jù)，呈報(bào)的不良反應(yīng)和藥品之間的關(guān)聯(lián)性還需要其他數(shù)據(jù)和資料的輔助分析來進(jìn)一步論證。

4 結(jié)論

本研究對FAERS 數(shù)據(jù)庫瑞德西韋的不良反應(yīng)事件報(bào)告進(jìn)行了較為全面的分析，結(jié)果顯示瑞德西韋對多個(gè)系統(tǒng)有影響，對心臟和肝腎功能的損害尤其值得關(guān)注。嬰幼兒和孕產(chǎn)婦的使用也較為普遍。在臨床應(yīng)用該藥物時(shí)，關(guān)注患者基礎(chǔ)狀況和潛在發(fā)生不良事件的可能性，制定更為精準(zhǔn)的治療方案，以期獲得更大的風(fēng)險(xiǎn)-效益比。