依諾肝素在膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后下肢深靜脈血栓形成預(yù)防中的應(yīng)用

王迪，朱任嘉，劉如俊，聶新盼，杜濱

南陽(yáng)市骨科醫(yī)院，河南 南陽(yáng) 473000

膝骨關(guān)節(jié)炎為慢性關(guān)節(jié)疾病，膝關(guān)節(jié)炎癥往往進(jìn)展緩慢，隨著時(shí)間推移逐漸出現(xiàn)膝關(guān)節(jié)畸形，影響患者正?；顒?dòng)［1］。膝關(guān)節(jié)置換術(shù)（total knee arthroplasty，TKA）可解除膝關(guān)節(jié)疼痛，提高膝關(guān)節(jié)功能，糾正膝關(guān)節(jié)畸形，恢復(fù)下肢負(fù)重及行走功能，然而由于手術(shù)創(chuàng)傷、應(yīng)激及臥床制動(dòng)等原因，極易誘發(fā)下肢深靜脈血栓形成（lower extremity deep venous thrombosis，LEDVT）［2-3］。華法林為口服抗凝藥物，能抑制維生素K 依賴的凝血因子合成，改變血液高凝狀態(tài)，預(yù)防血栓形成［4］。依諾肝素屬抗凝藥物，通過(guò)抑制抗凝血酶活性，起到抗栓作用［5］。本研究對(duì)膝骨關(guān)節(jié)炎合并膝外翻畸形患者TKA 后早期預(yù)防性應(yīng)用依諾肝素，觀察其對(duì)患者LEDVT 的防治作用及凝血功能的影響，為臨床干預(yù)提供參考。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象

選取2020 年1 月至2022 年3 月于南陽(yáng)市骨科醫(yī)院行TKA 的膝骨關(guān)節(jié)炎合并膝外翻畸形患者108例為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為A 組（n=54）和B 組（n=54）。兩組基線資料［性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、患病部位、膝外翻畸形Krackow分型］均衡可比（P>0.05）。見(jiàn)表1。本研究經(jīng)南陽(yáng)市骨科醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

表1 兩組基線資料對(duì)比

膝骨關(guān)節(jié)炎合并膝外翻畸形診斷標(biāo)準(zhǔn)：近1個(gè)月內(nèi)膝關(guān)節(jié)反復(fù)疼痛；年齡≥40 歲；負(fù)重位或站立X 線顯示膝關(guān)節(jié)間隙變窄，囊性變和軟骨下硬化，關(guān)節(jié)緣骨贅形成；晨僵≤30 min；白細(xì)胞<2×106/L。

納入標(biāo)準(zhǔn)：X 線片顯示外側(cè)間室伴有關(guān)節(jié)炎表現(xiàn)；負(fù)重位下肢全長(zhǎng)X 線片顯示膝關(guān)節(jié)外翻畸形；Keblish 分類(lèi)膝外翻角10～30°；首次TKA 者；Krackow分型I～Ⅱ級(jí)；患者知曉本研究并簽署同意書(shū)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：非膝關(guān)節(jié)退行性病變者；伴脛骨半脫位者；BMI>28 kg/m2者；除外側(cè)間室伴有其他間室關(guān)節(jié)炎表現(xiàn)者；伴有嚴(yán)重內(nèi)科疾病者；合并惡性腫瘤者；既往存在LEDVT 史者。

LEDVT 診斷標(biāo)準(zhǔn)：患肢局部疼痛、酸脹感；雙下肢壓痛明顯，不對(duì)稱腫大。

1.2 方法

A 組予依諾肝素鈉注射液（Sanofi-aventis France，注冊(cè)證號(hào)H20170270，規(guī)格：0.6 mL∶6 000 AXaIU），于臍旁2 cm 部位皮下注射1 mL 依諾肝素，2 次/天，持續(xù)治療7 d。B 組予華法林（Orion Corporation，國(guó)藥準(zhǔn)字HJ20171095，規(guī)格：3 mg），術(shù)后第1 天口服2.5 mg，第2 天增至7.5 mg，持續(xù)治療7 d。

1.3 觀察指標(biāo)

兩組均在治療7 d 后評(píng)估。

（1）比較兩組LEDVT 發(fā)生率。（2）比較兩組下肢靜脈血流速度，包括腘靜脈、股深靜脈及脛后靜脈。以彩色多普勒超聲（深圳市貝斯曼精密儀器有限公司，型號(hào)：BV-520）測(cè)定腘靜脈、股深靜脈及脛后靜脈血流速度。（3）比較兩組凝血功能，包括凝血酶原時(shí)間（PT）、活化部分凝血酶時(shí)間（APTT）、凝血酶時(shí)間（TT）、纖維蛋白原（FIB）。取兩組5 mL 空腹靜脈血，3 000 r/min 離心10 min，取上清液，置于低溫環(huán)境待檢。以全自動(dòng)血凝分析儀（日本Sysmex，型號(hào)：CA-7000）測(cè)定PT、APTT、FIB。（4）比較兩組纖溶系統(tǒng)，包括D-二聚體（D-D）、纖維蛋白降解產(chǎn)物（FDP）。取上述血清標(biāo)本，以免疫比濁法測(cè)定FDP、D-D。（5）比較兩組不良反應(yīng)發(fā)生率，包括頭痛、出血、皮下瘀斑等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 LEDVT 發(fā)生率

A 組LEDVT發(fā)生率5.56%低于B組18.52%（P<0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組LEDVT發(fā)生率比較［例（%）］

2.2 下肢靜脈血流速度

治療后，兩組腘靜脈、股深靜脈及脛后靜脈血流速度快于治療前（P<0.05）；與B 組相比，A 組腘靜脈、股深靜脈及脛后靜脈血流速度更快（P<0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組下肢靜脈血流速度比較（） cm/s

表3 兩組下肢靜脈血流速度比較（） cm/s

注：與同組治療前比較，aP<0.05。

2.3 凝血功能

治療后，兩組PT、APTT、TT 長(zhǎng)于治療前，F(xiàn)IB 低于治療前（P<0.05）；與B 組相比，A 組PT、APTT、TT 更長(zhǎng)，F(xiàn)IB 更低（P<0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組凝血功能指標(biāo)對(duì)比（）

表4 兩組凝血功能指標(biāo)對(duì)比（）

注：與同組治療前相比，aP<0.05。

2.4 纖溶系統(tǒng)

治療后，兩組FDP、D-D 低于治療前（P<0.05）；A 組FDP、D-D 低于B 組（P<0.05）。見(jiàn)表5。

表5 兩組纖溶系統(tǒng)指標(biāo)對(duì)比（） mg/L

表5 兩組纖溶系統(tǒng)指標(biāo)對(duì)比（） mg/L

注：與同組治療前相比，aP<0.05。

2.5 不良反應(yīng)

治療期間，A 組不良反應(yīng)發(fā)生率5.56%與B 組9.26%比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表6。

表6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較［例（%）］

3 討論

LEDVT 是TKA 常見(jiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，因長(zhǎng)期臥床、肢體制動(dòng)及手術(shù)創(chuàng)傷后血流瘀滯，致使凝血功能和靜脈瓣異常，在深靜脈腔內(nèi)血壓發(fā)生異常凝結(jié)，堵塞靜脈血管管腔，導(dǎo)致靜脈回流障礙，形成以患肢腫脹、疼痛為主的血栓，嚴(yán)重者可危及患者生命［6-7］。因此，如何防治術(shù)后LEDVT 發(fā)生極為重要。

有研究［8］表明，TKA 后LEDVT 發(fā)生率高達(dá)40%，藥物是預(yù)防血栓形成的主要方式。華法林屬香豆素抗凝劑，可抑制體內(nèi)維生素K 活性，造成肝臟細(xì)胞不能合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、VX 及X，從而發(fā)揮抗凝作用，并能限制已有血栓的進(jìn)一步擴(kuò)大和延展［9］。依諾肝素為Xa 因子抑制劑，具有顯著的抗Xa 因子、抗Ⅱa 因子雙重作用，主要通過(guò)抑制凝血酶生成而產(chǎn)生抗凝效果，還可溶解血栓，在臨床中廣泛應(yīng)用［10］。本研究結(jié)果顯示，A 組LEDVT 發(fā)生率低于B 組，與Cai 等［11］研究結(jié)果一致。提示依諾肝素在預(yù)防LEDVT 方面更具有積極意義。分析認(rèn)為：依諾肝素通過(guò)抑制Xa 因子、抗IIa 因子，能夠持續(xù)抗血栓形成，還能對(duì)凝血酶原活性進(jìn)行競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用，有效預(yù)防術(shù)后LEDVT發(fā)生。此外，術(shù)后因切口疼痛或其他原因需臥床休息，下肢肌肉處于松弛狀態(tài)，致使血液滯緩，也可誘發(fā)LEDVT。本研究顯示，注射依諾肝素后患者腘靜脈、股深靜脈及脛后靜脈血流明顯速度加快，可能與依諾肝素能抑制血液有形成分聚集，間接加速其溶解過(guò)程有關(guān)［12］。

LEDVT 是多種因素共同作用的結(jié)果，有研究稱，凝血-纖溶系統(tǒng)失衡極大提升了LEDVT 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。TKA 后機(jī)體凝血功能紊亂為誘發(fā)LEDVT 的主要因素。生理狀態(tài)下體內(nèi)凝血-纖溶系統(tǒng)處于動(dòng)態(tài)平衡，手術(shù)會(huì)損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，增加血液黏滯性，引起FIB、FDP 過(guò)度表達(dá)，從而激活體內(nèi)凝血酶，致使LEDVT 發(fā)生［13-14］。FIB 是由肝細(xì)胞合成和分泌的一種糖蛋白，是參與凝血和止血過(guò)程中的重要蛋白纖維蛋白，在臨床中被認(rèn)為是疾病狀態(tài)的標(biāo)志物［15］。FDP 是纖溶系統(tǒng)活動(dòng)性的指標(biāo)。本研究顯示，經(jīng)治療后兩組凝血功能、纖溶系統(tǒng)指標(biāo)整體水平均趨于正常，說(shuō)明二者皆可消除血液凝結(jié)狀態(tài)，糾正凝血-纖溶系統(tǒng)失衡。但A 組PT、APTT、TT 長(zhǎng)于B 組，F(xiàn)DP、D-D、FIB 低于B 組（P<0.05），推測(cè)原因：華法林對(duì)已經(jīng)形成的血栓無(wú)作用，而依諾肝素既能通過(guò)作用于抗凝血酶Ⅲ，以提高抗凝血酶Ⅲ活性，發(fā)揮抗凝作用，還能促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞合成，降解已形成的血栓，穩(wěn)定凝血功能。

綜上所述，依諾肝素能有效預(yù)防膝骨關(guān)節(jié)炎合并膝外翻畸形患者TKA 后LEDVT 發(fā)生，并能加快下肢血液流動(dòng)速度，使體內(nèi)凝血-纖溶系統(tǒng)處于動(dòng)態(tài)平衡。