生命早期飲食與炎性腸病的關(guān)系

鄭瑞雪 黃曉玲

[摘要]?人體腸道內(nèi)寄生著10萬億個(gè)細(xì)菌，它們能影響體質(zhì)量和消化能力，抵御感染和自體免疫疾病的患病風(fēng)險(xiǎn)，人體的健康與腸道內(nèi)的益生菌群結(jié)構(gòu)息息相關(guān)。腸道微生物群已被證明受到多種因素的影響，包括宿主飲食、藥物、寵物、社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位、居住環(huán)境、心理壓力和譜系的偶然獲得。雖然飲食的暫時(shí)改變已被證明會(huì)導(dǎo)致腸道細(xì)菌組成的有限變化，但健康成年人的主要細(xì)菌組成仍然相對(duì)穩(wěn)定，并受到長(zhǎng)期飲食的影響。臨床研究發(fā)現(xiàn)，早期生活環(huán)境，尤其是飲食，與炎性腸病的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。

[關(guān)鍵詞]?炎性腸病；腸道菌群；飲食；遺傳學(xué)

[中圖分類號(hào)]?R574.1??????[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2023.08.030

人體腸道內(nèi)大約存活著10萬億個(gè)細(xì)菌，有500～1000個(gè)不同的種類。每種類型的細(xì)菌都在維持腸道菌群動(dòng)態(tài)平衡方面發(fā)揮著作用，這些數(shù)目龐大的細(xì)菌大致可以分為有益菌、有害菌和中性菌3個(gè)大類。腸道有害菌可增加共生體的毒力，誘導(dǎo)其黏附和浸潤(rùn)，減弱腸黏膜屏障保護(hù)功能，促進(jìn)炎癥反應(yīng)。飲食是影響腸道菌群組成的關(guān)鍵因子之一，在腸道菌群的定植、成熟及腸微生態(tài)系統(tǒng)穩(wěn)定的保持中都起到非常關(guān)鍵的作用。人類早期生活通常被定義為從母親懷孕開始到出生后2歲（近1000d）的時(shí)期。這一時(shí)期是腸道菌群定植和形成的關(guān)鍵，這將深刻影響宿主免疫系統(tǒng)的發(fā)育和成年期宿主的健康[1]。微生物群直接影響腸道內(nèi)促炎和抗炎反應(yīng)的平衡，人體需要依靠生命早期的飲食構(gòu)建一個(gè)抗炎的腸道生態(tài)系統(tǒng)[2]。

1??高蛋白飲食模式與炎性腸?。╥nflammatory?bowel?disease，IBD）關(guān)系

一項(xiàng)針對(duì)自出生以來>40種不同飲食小鼠的研究發(fā)現(xiàn)，高酪蛋白和高纖維飲食對(duì)腸道菌群的多樣性和發(fā)生潰瘍性結(jié)腸炎的風(fēng)險(xiǎn)具有最顯著的影響[3]。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示，喂食母體高蛋白飲食的斷奶小鼠（3周齡）的腸道菌群數(shù)量和α多樣性均顯著低于對(duì)照飲食組（P<0.05），在成年（8周齡）后代大鼠中，繼續(xù)高蛋白飲食小鼠的α多樣性仍然顯著降低（P<0.05）[4]，考慮高蛋白飲食會(huì)對(duì)腸道菌群平衡及菌群多樣性產(chǎn)生負(fù)性影響。傳統(tǒng)思想認(rèn)為，孕婦應(yīng)該攝入更多的營(yíng)養(yǎng)，因此準(zhǔn)媽媽們大多在懷孕和哺乳期間改變飲食模式，并攝入大量高脂肪或高蛋白食物。然而最新的證據(jù)表明，在懷孕期間，腸道細(xì)菌會(huì)轉(zhuǎn)移到子宮中[5]。研究證實(shí)，母體在孕期和哺乳期的高蛋白飲食以及后代小鼠成年前的高蛋白飲食均會(huì)對(duì)后代小鼠的腸道菌群多樣性產(chǎn)生負(fù)面影響，早年高蛋白飲食導(dǎo)致后代大鼠IBD的易感性更高[3]。

2??高脂飲食模式與IBD關(guān)系

研究表明，孕期和哺乳期母親攝入高脂肪食物可導(dǎo)致母親代謝水平、炎癥水平和腸道菌群的變化，并將其傳遞給后代，產(chǎn)生相應(yīng)的影響[6]。妊娠和哺乳期的高脂肪飲食可以改變后代的腸道菌群組成，誘導(dǎo)低度腸道炎癥，并增加后代結(jié)腸炎的易感性。一項(xiàng)研究表明，母體妊娠期和哺乳期給予高脂肪飲食（high?fat?diet，HFD）的后代在葡聚糖硫酸鈉（dextran?sulfate?sodium?salt，DSS）誘導(dǎo)前體重增加較多，并且在尸檢時(shí)發(fā)現(xiàn)具有較高的肝臟和脂肪重量及脂肪量增加；當(dāng)接受DSS治療時(shí)，HFD后代疾病活動(dòng)指數(shù)增高。由于母體妊娠期和哺乳期HFD，強(qiáng)迫喂養(yǎng)新生小鼠或低產(chǎn)仔競(jìng)爭(zhēng)，新生小鼠攝入過多的卡路里，導(dǎo)致斷奶期間腸道通透性被破壞，促炎細(xì)胞因子的表達(dá)和微生物群產(chǎn)生的硫化氫增加，這些腸道變化涉及相互的正反饋，這些反饋增加了成人對(duì)結(jié)腸炎的易感性[7]。HFD后代的組織病理學(xué)評(píng)分升高，白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-1β，IL-6和IL-17高表達(dá)，核因子κB（nuclear?factor?of?kappa?B，NF-κB）信號(hào)傳導(dǎo)上調(diào)。母體妊娠和哺乳期HFD導(dǎo)致與單核細(xì)胞化學(xué)吸引蛋白-1表達(dá)升高相關(guān)的中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)增強(qiáng)。此外，母體妊娠和哺乳期HFD可抑制AMP活化蛋白（adenosine?5’-monophosphate-?activated?protein?kinas，AMPK）活性，降低后代腸道中的沉默信息調(diào)節(jié)因子1（sirtuin?1，SIRT1）和p53蛋白含量。妊娠期和哺乳期高脂肪飲食喂養(yǎng)的母體的后代結(jié)腸中p53蛋白減少，這可能有助于母體HFD后代的結(jié)腸炎誘導(dǎo)。母體妊娠和哺乳期HFD暴露加速了后代體重增加，但通過激活NF-κB信號(hào)傳導(dǎo)，刺激IL-1β，IL-6和IL-17表達(dá)及結(jié)腸組織中的嗜中性粒細(xì)胞誘導(dǎo)，增強(qiáng)了DSS誘導(dǎo)的體質(zhì)量減輕和結(jié)腸炎癥狀。此外，母體妊娠期和哺乳期HFD暴露可抑制AMPK活性，下調(diào)SIRT1和p53，進(jìn)一步加重了后代DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎[8]。

3??高糖飲食模式與IBD關(guān)系

高糖與許多非傳染性疾病有關(guān)，是西方飲食的標(biāo)志，但其在IBD中的作用仍然未知。Khan等[9]研究了嚙齒動(dòng)物模型中高糖飲食對(duì)結(jié)腸炎的影響，結(jié)果表明短期攝入高葡萄糖或果糖不會(huì)引發(fā)健康腸道的炎癥反應(yīng)，但會(huì)顯著改變腸道微生物群的組成，特別是黏液降解細(xì)菌阿克曼菌（akkermansia?muciniphila）和脆弱擬桿菌（bacteroides?fragilis）的豐度增加，并且細(xì)菌衍生的黏液溶解酶被富集，導(dǎo)致小鼠的結(jié)腸黏液層受到侵蝕，表明長(zhǎng)期高糖飲食可能會(huì)促進(jìn)腸道微生物群功能障礙和IBD發(fā)生。飲食的變化顯著改變了腸道微生物群的組成，隨后導(dǎo)致腸道微生物群代謝物發(fā)生變化，這可能對(duì)宿主免疫和炎癥反應(yīng)產(chǎn)生多種影響。因此，含有不同量碳水化合物的飲食可能將腸道微生物群的組成塑造成易患IBD的微生物群。而過量攝入碳水化合物也可能導(dǎo)致肥胖，這與腸道炎癥標(biāo)志物和腸道通透性增加有關(guān)，二者都是IBD的標(biāo)志[10]。

4??高纖維飲食模式與IBD關(guān)系

纖維可提供直接的身體益處，包括增加糞便體積和松弛度。同時(shí)，膳食纖維含有多種人類酶無法消化的多糖，也成為了研究關(guān)注的焦點(diǎn)[11]。與人類產(chǎn)生約17種胃腸酶來消化大部分淀粉不同，腸道微生物群可產(chǎn)生數(shù)千種具有不同特異性的互補(bǔ)酶，能水解膳食多糖并將其發(fā)酵成宿主可吸收的短鏈脂肪酸[12]。目前，關(guān)于缺乏纖維的腸道微生物群如何滿足其能量需求，以及低纖維誘導(dǎo)的微生物群變化如何影響健康，知之甚少。有研究將無菌小鼠用一種完全測(cè)序的合成微生物群定植，在該模型中，膳食纖維與由共生細(xì)菌組成的合成微生物群代謝之間的動(dòng)態(tài)相互作用會(huì)影響結(jié)腸黏液層的狀態(tài)以及對(duì)穿過該屏障的病原體的易感性，說明腸道微生物群和結(jié)腸黏液屏障之間的功能相互作用，是對(duì)抗腸道病原體的主要防御措施。研究同時(shí)表明，在慢性或間歇性膳食纖維缺乏期間，腸道微生物群利用宿主分泌的黏液糖蛋白作為營(yíng)養(yǎng)來源，導(dǎo)致結(jié)腸黏液屏障的侵蝕，使黏膜病原體更多地進(jìn)入上皮細(xì)胞，導(dǎo)致致死性結(jié)腸炎[13]。

5??可行性飲食調(diào)整方案

針對(duì)上述飲食與IBD的關(guān)系，或可通過調(diào)整飲食來改變腸道內(nèi)菌群，從而降低IBD的發(fā)病率。①已知蛋氨酸限制飲食（methionine?restriction，MR）可有效緩解肥胖小鼠的炎癥并改善腸道微生物組。有研究給予10周齡的雄性小鼠喂食低脂飲食或高脂肪飲食4周，然后充分飲食（0.86%蛋氨酸，w/w）或蛋氨酸限制飲食（0.17%蛋氨酸，w/w）8周，分析微生物組在6個(gè)時(shí)間點(diǎn)的晝夜節(jié)律性，結(jié)果表明高脂肪飲食破壞了小鼠腸道微生物組的周期性波動(dòng)，MR可部分恢復(fù)這些周期性波動(dòng)，這導(dǎo)致時(shí)間特異性地增加產(chǎn)生短鏈脂肪酸的細(xì)菌的豐度，增加乙酸鹽和丁酸，并抑制炎癥相關(guān)的脫硫弧菌和葡萄球菌科在1d過程中的振蕩[14]。由此表明MR可以作為一種潛在的營(yíng)養(yǎng)干預(yù)措施來增加腸道有益菌群的豐度，并降低腸道炎癥發(fā)生率。②膳食植物細(xì)胞壁碳水化合物在調(diào)節(jié)復(fù)雜腸道微生物群的組成和新陳代謝方面很重要，這可能會(huì)影響健康。果膠是植物細(xì)胞壁的主要成分。越來越多的研究證實(shí)了果膠物質(zhì)在腸道免疫系統(tǒng)中的調(diào)節(jié)活性[15]。果膠對(duì)許多腸道癥狀具有保護(hù)作用。這些發(fā)現(xiàn)揭示了果膠分子在調(diào)節(jié)炎癥導(dǎo)向細(xì)胞因子、保護(hù)性趨化因子、細(xì)胞間黏附分子和共生菌群中的關(guān)鍵作用[16]。然而，果膠的生理功能強(qiáng)烈依賴于結(jié)構(gòu)。果膠物質(zhì)本質(zhì)上是由被各種中性糖側(cè)鏈取代的高半乳糖醛酸和鼠李糖半乳糖醛酸骨架組成的雜多糖。果膠物質(zhì)結(jié)構(gòu)的細(xì)微變化可能會(huì)顯著影響腸道微生物群的營(yíng)養(yǎng)功能和免疫系統(tǒng)的宿主穩(wěn)態(tài)。果膠物質(zhì)發(fā)揮保護(hù)作用的潛在機(jī)制主要是逆轉(zhuǎn)腸道菌群紊亂、調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞、增強(qiáng)屏障功能和抑制病原體粘附。果膠物質(zhì)對(duì)腸道健康的操縱是復(fù)雜的，果膠的結(jié)構(gòu)特異性與選擇性調(diào)節(jié)之間的聯(lián)系需要進(jìn)一步探索。未來或可作為幼年時(shí)機(jī)體添加糖類供源以影響腸道微生物菌群。③游離脂肪酸，包括短鏈和中鏈脂肪酸，已被證明對(duì)多種微生物具有顯著的抗菌活性，并廣泛用于食品、農(nóng)業(yè)和醫(yī)藥工業(yè)[17]。短鏈脂肪酸（short-chain?fattyacid，SCFA）對(duì)黏膜免疫系統(tǒng)的生物學(xué)意義的多種機(jī)制包括調(diào)節(jié)樹突細(xì)胞、上皮細(xì)胞和T細(xì)胞中不同的細(xì)胞途徑，以及對(duì)淋巴細(xì)胞免疫代謝和表觀遺傳調(diào)控的影響。SCFA可有效抑制組蛋白去乙?；傅幕钚?，從而減輕自身免疫疾病和腸道炎癥[18]。短鏈脂肪酸，特別是丁酸鹽和丙酸鹽，可通過修飾轉(zhuǎn)錄因子和激活特定的G蛋白偶聯(lián)受體來治療各種代謝疾病，如糖尿病、肥胖和IBD[19]。研究顯示，SCFA與G蛋白偶聯(lián)游離脂肪酸受體-2（free?fatty?acid?receptor-2，F(xiàn)FAR-2）的結(jié)合或可抑制腸道炎癥[20]，揭示了腸道微生物群產(chǎn)生的SCFA作為激素產(chǎn)生、能量穩(wěn)態(tài)和炎癥重要調(diào)節(jié)劑的重要性。然而SCFA在飲食，腸道微生物群和宿主能量代謝之間相互作用中的作用的分子機(jī)制仍然需要深入研究[21]。④目前對(duì)于微生物組介導(dǎo)的膳食纖維在疾病中的作用研究方面已經(jīng)取得了長(zhǎng)足的進(jìn)展。研究顯示，來自水果和蔬菜的膳食纖維對(duì)小鼠微生物群的結(jié)構(gòu)和功能有很大的影響，其中一些影響在人類機(jī)體環(huán)境中是可重復(fù)的，膳食纖維影響小鼠腸道微生物組的組成，有助于維持群落的多樣性[22]。在競(jìng)爭(zhēng)激烈且代謝多變的哺乳動(dòng)物腸道環(huán)境中，纖維降解的共生菌（如纖維素類擬桿菌、多形擬桿菌和橢圓形擬桿菌）可生產(chǎn)適當(dāng)?shù)奶妓衔锘钚悦?，以利用可用底物[23]。因此，通過飲食調(diào)整機(jī)制可以改變腸道微生物群的活性并影響健康，這是合理設(shè)計(jì)未來飲食干預(yù)和治療方法的重要先決條件。

6??小結(jié)

近年來的最新研究進(jìn)展極大地改變了人們對(duì)飲食在IBD中作用的認(rèn)知。自身免疫性疾?。ò↖BD、多發(fā)性硬化癥和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等）雖臨床表現(xiàn)不同，但存在腸道微生物群功能障礙和腸道屏障功能障礙的潛在模式，這些疾病發(fā)病率的顯著增加及非遺傳易感性在IBD患者中的重要作用突出表明這些疾病具有很強(qiáng)的環(huán)境成分影響。微生物組和IBD領(lǐng)域的進(jìn)展表明，微生物組似乎在發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用，而飲食可能反作用于微生物組的組成和功能。通過了解和整合個(gè)體飲食成分對(duì)微生物代謝輸出和宿主生理學(xué)的影響，發(fā)現(xiàn)高脂肪、高蛋白、高糖和低纖維飲食是IBD的損害性飲食。人類生命體在２歲以內(nèi)時(shí)，腸道菌群受環(huán)境影響較大，可塑性強(qiáng)，此后體內(nèi)菌群基本保持穩(wěn)定。因此可考慮對(duì)2歲以內(nèi)兒童調(diào)整飲食，進(jìn)而調(diào)整體內(nèi)菌群，通過腸道微生物群和免疫功能之間復(fù)雜相互作用來降低機(jī)體未來自身免疫性疾病的發(fā)生率。

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