胰腺癌術(shù)中放射治療研究進(jìn)展

曹雷 楊大雄 蔡宏懿

[摘要]?術(shù)中放射治療（intraoperative?radiation?therapy，?IORT）是在手術(shù)過程中進(jìn)行的對局部予以高劑量照射的治療方法，同時可排除部分或全部附近的劑量限制敏感器官，隨著有效輻射劑量增加，使局部腫瘤控制得到改善，以提高胰腺癌患者的生存期。胰十二指腸切除術(shù)后接受IORT，可對局部腫瘤控制有所改善，同時也可緩解局部晚期胰腺癌患者的疼痛癥狀，患者生存率也有所改善。本研究對IORT技術(shù)在胰腺癌中的應(yīng)用進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞]?胰腺腫瘤；胰腺癌；術(shù)中放療；體外照射；臨床實踐

[中圖分類號]?R763.7??????[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2023.08.031

目前，胰腺癌的死亡率和發(fā)病率均位居前列，其在美國人群中的死亡率和發(fā)病率均排在第4位[1]。據(jù)統(tǒng)計，胰腺癌是中國第十大常見癌癥，也是第六大癌癥死亡原因，在上海等經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)城市中，女性發(fā)病率居第7位，男性發(fā)病率居第6位，呈快速增長的趨勢，預(yù)計到2030年，其死亡率將在惡性腫瘤中居第2位[2-3]。作為一種高致死率的惡性腫瘤，胰腺癌患者的5年生存率僅為8%，而晚期患者的5年生存率降至3%。隨著手術(shù)、化療、放療和靶向治療的進(jìn)步，雖然胰腺癌的診療技術(shù)得到了極大的提高，但整體預(yù)后并沒有明顯改善[4]。

對于胰腺癌早期患者，手術(shù)治療仍是其第一選擇，根治性手術(shù)切除是患者長期生存的唯一前瞻性治療方法，與其他治療方案相比，其生存率有所提高，但術(shù)后患者的5年生存率仍僅有15%～20%[5]。盡管如此，初次確診的患者中僅有20%有機會進(jìn)行手術(shù)治療，大多數(shù)患者初診即為局部晚期（腫瘤侵犯腸系膜血管或鄰近器官），不能行手術(shù)切除[6]。據(jù)報道，經(jīng)術(shù)后病理證實的標(biāo)準(zhǔn)根治性手術(shù)R1切除率為16%～85%，難以R0切除的原因主要為胰腺癌浸潤腹膜后結(jié)締組織、胰周神經(jīng)叢及淋巴結(jié)，增加了手術(shù)難度。根據(jù)歐洲研究共識報告，大多數(shù)根治性切除實際上是R1切除，其術(shù)后2年局部復(fù)發(fā)率為67%～86%[7]。因此，為了提高腫瘤局部控制率和更好地控制腫瘤復(fù)發(fā)，使患者獲益，引入放療作為胰腺癌治療中精準(zhǔn)殺傷腫瘤細(xì)胞的主要方法之一[8]。胰腺作為腹膜后位器官，周圍有肝、腎、脊髓、胃和腸等包繞，對體外放射治療（external?beam?radiotherapy，EBRT）的輻射劑量存在限制，總劑量一般在45～54Gy，但是這個劑量對于胰腺癌的治療顯然是不夠的。研究顯示，患者在接受60Gy外照射的同時使用氟尿嘧啶治療，結(jié)局顯示出高的局部腫瘤進(jìn)展率和低生存率[9-10]?？紤]到通過手術(shù)和外照射放療均不能很好的控制胰腺癌較高的局部復(fù)發(fā)率，因此嘗試通過術(shù)中放射治療（intraoperative?radiation?therapy，IORT）來增加局部治療劑量，從而達(dá)到改善預(yù)后的目的[11]。

自從1959年第1例腫瘤患者接受IORT開始，越來越多的目光投注到惡性腫瘤術(shù)中放療中，伴隨著新的手術(shù)方式和放療技術(shù)的發(fā)展，IORT受到了更多的應(yīng)用和檢驗，其具有靶點更準(zhǔn)確、局部控制率更好、并發(fā)癥更少、生存期更長、生活質(zhì)量更好等優(yōu)點，為臨床治療提供了更多選擇。

1??IORT概述

IORT是在手術(shù)期間將大劑量電離輻射能量精確輸送到腫瘤或腫瘤床上，直接可視化地在腫瘤床上施加最大化治療劑量，同時使正常組織周圍的放射劑量降至最小，在保證殺傷腫瘤細(xì)胞的同時最大限度地保護(hù)正常組織。該技術(shù)在20世紀(jì)60年代率先被提出，通過引入自屏蔽移動線性加速器和低kV型IORT設(shè)備，完善手術(shù)室功能及相關(guān)后勤配給，已在臨床逐步推廣應(yīng)用[12]。

目前較常用的術(shù)中放療方式有以下兩種。①術(shù)中電子線照射治療（intraoperative?electron?beam?radiotherapy，IOERT）：為外照射放療，放療機器可產(chǎn)生不同能量電子線，通過調(diào)節(jié)能量大小照射不同深度腫瘤，其最大百分深度劑量在據(jù)表面0.5cm以下，表面劑量相對較低，從表面到深部的劑量變化相對較小，適用于距離表面>1cm的腫瘤，但因其治療深度大，易于損傷周圍組織。②術(shù)中高劑量近距離照射治療（high-dose-rate?intraoperative?brachytherapy，HDR-IORT）：具有明顯的劑量優(yōu)勢，其可在劑量急劇下降、將高劑量傳遞到腫瘤床的同時，減少對附近關(guān)鍵結(jié)構(gòu)的照射劑量，這些特點使HDR-IORT非常適合IORT的治療目的。HDR-IORT相對于IOERT的缺點是穿透深度降低，治療時間延長，同時HDR-IORT對手術(shù)室配置要求較高，不僅需要通過行CT掃描準(zhǔn)確勾畫靶區(qū)，治療時將軟管置于腫瘤床，還要依據(jù)預(yù)先設(shè)定參考點給予劑量，適用于較為固定的狹窄腔道部位[13-14]。

其中，低kV（20～50kV）型移動IORT設(shè)備在IORT中越來越受到歡迎，其允許在手術(shù)室內(nèi)執(zhí)行整個IORT放療操作，可消除在胰十二指腸切除術(shù)等高風(fēng)險手術(shù)中轉(zhuǎn)移患者的風(fēng)險。同時，50kV峰值X線具有陡峭的劑量梯度，可以向腫瘤床表面提供高劑量輻射，并有效地限制周圍正常組織受照射劑量，從而可增加對患者成功進(jìn)行局部控制的可能性[15-16]。

2??IORT的原理及可行性

用于治療胰腺癌的輻射劑量分割方案往往受限于正常組織耐受劑量而不能達(dá)到控制腫瘤所需的生物有效劑量。在腹部和盆腔，小腸的耐受劑量通常是限制腫瘤組織生物有效劑量的關(guān)鍵，當(dāng)超過45～50Gy（1.8～2.0Gy/次）的劑量時，對相當(dāng)大體積的小腸可能有超過5%的晚期狹窄或潰瘍風(fēng)險[17-18]。IORT可向腫瘤床區(qū)域提供高劑量的放射治療，同時最大限度地降低附近正常組織結(jié)構(gòu)的劑量限制，使局部腫瘤控制得到改善。據(jù)統(tǒng)計，在胰腺癌患者中，手術(shù)切除或局部晚期放化療后的患者，其局部失敗率高達(dá)50%～80%[19-20]，因此為無法切除的腫瘤患者提供局部腫瘤控制和疼痛緩解的IORT，以及為可切除腫瘤的患者提供IORT，以改善其局部控制和預(yù)后，是一種可選擇的治療方式[21]。

IORT通常應(yīng)用于術(shù)后EBRT前的增強治療，單獨使用IORT應(yīng)限制在沒有機會使用EBRT的情況下（如曾經(jīng)放療后復(fù)發(fā)或患者拒絕使用EBRT）。從技術(shù)上講，胰腺癌的IORT主要包括IOERT和HDR-IORT[22-23]，胰腺癌的IORT靶體積通常為全切除后的腫瘤床，如果不完全切除，則為殘留的大體病灶。在治療過程中，外科醫(yī)生手術(shù)切除腫瘤后，放射腫瘤醫(yī)生根據(jù)手術(shù)情況確定靶體積進(jìn)行IORT。與EBRT增強相比，IORT具有以下幾個優(yōu)點：①處于輻射場中的正常結(jié)構(gòu)或器官可以通過手術(shù)將其移出輻射場，從而有效地避免輻射照射；②照射目標(biāo)及范圍的選擇是在肉眼直視下進(jìn)行的，這樣可以最大限度地減少可能的靶區(qū)丟失；③雖然手術(shù)時間可能延長，但整體治療時間是縮短的[24]。Sekigami等[25]采用IORT（20～40Gy）治療晚期胰腺癌，患者的生存率和疼痛緩解情況與對照組相比有明顯改善。Showalter等[26]研究顯示，IORT（15Gy）聯(lián)合EBRT治療不可切除性胰腺癌，中位生存期為19.2個月，局部復(fù)發(fā)率為23%，與對照組相比較有明顯獲益。Chen等[27]回顧性分析2008—2015年中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院接受IORT治療的247例患者，其中位生存期和疼痛緩解率均有明顯的改善。

3??IORT的療效及安全性

3.1??IORT在早期或可切除胰腺癌中的應(yīng)用

考慮到胰十二指腸切除術(shù)的復(fù)雜性和術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率，最初擔(dān)心IORT聯(lián)合手術(shù)會增加其不良反應(yīng)，所以在1983年，美國國家癌癥研究所（National?Cancer?Institute，NCI）對該治療的可行性進(jìn)行了研究，對1名接受全胰腺切除術(shù)（包括門靜脈切除和對腫瘤床和區(qū)域淋巴結(jié)進(jìn)行IORT）的局部晚期胰腺癌患者進(jìn)行近20個月隨訪后，患者無嚴(yán)重不良反應(yīng)，同時NCI還評估了另外24名隨機接受IORT（20Gy）和EBRT（Ⅱ～Ⅳ期）的患者，除7例圍手術(shù)期死亡外，接受IORT的患者在局部控制和中位生存方面均有改善[28]。

另有研究比較了接受IORT和不接受IORT的兩組病例，對胰腺癌切除術(shù)患者的預(yù)后進(jìn)行分析。Zerbi等[29]評估了90例在1985—1993年接受手術(shù)的患者，其中43例患者在手術(shù)切除的同時接受IORT，IORT劑量為12.5～20.0Gy，余下47例患者僅接受切除術(shù)。結(jié)果顯示兩組腫瘤直徑和總分期相似，在手術(shù)死亡率、術(shù)后早期并發(fā)癥、總生存率或無病生存率等方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但接受IORT治療患者的局部復(fù)發(fā)率為27%，而單純手術(shù)切除患者的局部復(fù)發(fā)率為56%。另一項研究評估了46例患者，其中26例患者接受了IORT和輔助EBRT，余下22例為單純手術(shù)組，單純手術(shù)組的中位生存期為10.8個月，而接受手術(shù)和IORT的中位生存期為14.4個月，單純手術(shù)組的5年局部控制率為30%，接受手術(shù)和IORT患者的5年局部控制率為58%，多變量分析顯示IORT是局部控制和生存的獨立預(yù)后因素[30]。在一組更大范圍的研究中，127例患者接受手術(shù)和IORT治療，與76例患者單獨接受手術(shù)治療進(jìn)行比較，結(jié)果顯示沒有額外的手術(shù)發(fā)病率或死亡率與IORT治療相關(guān)，且在Ⅰ期和Ⅱ期的亞組患者中，與單獨手術(shù)相比，IORT降低了局部失敗率，延長了局部控制的時間、增加了總生存期[31]。綜上所述，選擇IORT治療的患者局部控制率可以得到有效改善。

另一項研究評估了1985—2006年在5家歐洲機構(gòu)接受IORT的270名患者，手術(shù)時的中位IORT劑量為15.0Gy（7.5～25.0Gy），其中24%的患者接受了術(shù)前新輔助放療。結(jié)果顯示中位局部控制期為15個月，中位總生存期為19個月，且在該隊列中，接受術(shù)前放療的患者局部控制率顯著升高，中位局部控制率和中位總生存期也有相應(yīng)的提高，盡管這些良好的結(jié)果可能由于選擇偏倚（接受術(shù)前放療的患者可能有時間讓隱匿的轉(zhuǎn)移性疾病表現(xiàn)出來，從而避免了手術(shù)切除和IORT），但這些結(jié)果無不預(yù)示著術(shù)中放療聯(lián)合EBRT能使患者獲得更好的預(yù)后[32]。

3.2??IORT在局部晚期或不可切除胰腺癌中的應(yīng)用

IORT在局部晚期胰腺癌治療中的作用已得到更明確的肯定，許多研究證明了IORT的安全性和有效的疼痛控制率，據(jù)統(tǒng)計，有75%～90%的病例可達(dá)到完全緩解疼痛[33]。有研究評估了接受IORT的不可切除胰腺癌患者，經(jīng)治療后疼痛明顯緩解[34]。我國的一項研究納入43例晚期胰腺癌患者接受IORT結(jié)合EBRT治療，結(jié)果顯示患者疼痛減輕，生活質(zhì)量得到改善，延長生存期[35]。有研究評估了103例接受治療的局部晚期胰腺癌患者，其中治療組為50例接受IORT聯(lián)合化療的患者，對照組為53例接受EBRT聯(lián)合化療的患者，治療組中位生存期為15.3個月，對照組為13.8個月；治療組的1年生存率為66.3%，對照組為60.9%，兩組比較結(jié)果顯示，IORT在中位生存期和長期生存率方面擁有不劣于EBRT的治療效果[36]。另有研究將接受IORT的42例不可切除胰腺癌患者與同時未行術(shù)中放療的59例患者進(jìn)行對比，術(shù)中放療組在疼痛緩解率及平均生存期上都有明顯的獲益，結(jié)果顯示晚期姑息性手術(shù)結(jié)合術(shù)中放療能夠更有效地控制晚期胰腺癌[37]。以上研究表明，在不可切除疾病的患者中，選擇IORT能提高局部控制，證明了IORT的可行性，但其并沒有清楚地證明IORT與傳統(tǒng)治療相結(jié)合的優(yōu)勢。

4??小結(jié)

現(xiàn)有的多項小樣本研究表明，在胰十二指腸切除術(shù)后進(jìn)行IORT的患者，其局部控制有所改善，但對總體生存率的影響仍不明確。在不能切除的胰腺癌患者中應(yīng)用IORT，可使大多數(shù)患者的疼痛得到緩解，局部控制率有所提高，但仍需要大量的臨床研究和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來進(jìn)一步證實IORT在胰腺癌綜合治療中的作用。

[參考文獻(xiàn)]

• CALVO?F?A，?MEIRINO?R?M，?ORECCHIA?R.?Intraoperative?radiation?therapy?first?part：?rationale?and?techniques[J].?Crit?Rev?Oncol?Hemat，?2006，?59（2）：?106–115.

（收稿日期：2022–08–08）

（修回日期：2022–10–08）