血糖目標(biāo)范圍內(nèi)時間和糖化血紅蛋白與2型糖尿病微血管病變的相關(guān)性研究

史 瓊,王 靜,陸 明

隨著生活水平的提高,人們生活方式的改變以及人口老齡化的加劇,我國糖尿病患病率在逐年增長。而糖尿病微血管并發(fā)癥(DMAP)通常是指糖尿病腎病(DN)和糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)[1],它們對機體造成的嚴重危害大大影響了人們的生活質(zhì)量,增加了病人和社會的醫(yī)療以及經(jīng)濟負擔(dān)。瑞典的一項研究[2]表明,慢性血管病變(包括大血管病變和微血管病變)和神經(jīng)病變等慢性并發(fā)癥引發(fā)的醫(yī)療費用占據(jù)了糖尿病病人住院醫(yī)療費用支出的很大一部分。控制血糖對減少糖尿病并發(fā)癥起著至關(guān)重要的作用,而糖化血紅蛋白(HbA1c)是評價血糖控制水平的良好指標(biāo),也可預(yù)測糖尿病遠期并發(fā)癥。即使是不同個體HbA1c在同一水平上,他們的平均葡萄糖濃度可能會差異很大,說明僅使用HbA1c評估血糖水平可能存在誤導(dǎo)性[3]。2021年ADA糖尿病醫(yī)療診療標(biāo)準[4]提出評估血糖控制時,除了延續(xù)使用主要指標(biāo)HbA1c,還強調(diào)了持續(xù)葡萄糖檢測(CGM)對優(yōu)化葡萄糖管理有著巨大的潛力,新增了使用血糖目標(biāo)范圍內(nèi)時間(TIR)來評估血糖水平管理,并且提出了TIR與DMAP風(fēng)險存在密切相關(guān)性。本文旨在研究HbA1c、CGM指標(biāo)(包括TIR)與DMAP的相關(guān)性以及TIR和HbA1c對DMAP的預(yù)測價值。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2020年1月至2021年7月于安徽省蚌埠市第二人民醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的2型糖尿病(T2DM)病人共142例,其中男82例(57.75%),女60例(42.25%)。根據(jù)尿白蛋白/肌酐比值(UACR)和估算的腎小球濾過率(eGFR),存在持續(xù)的UACR升高和/或eGFR下降,同時排除其他原因?qū)е碌穆阅I臟病共有DN病人13例,根據(jù)眼底檢查結(jié)果共有DR病人25例,DR合并DN共7例?；加蠨R和DN的45例病人列為DMAP組,其余病人為對照組(NDMAP組)。DR和DN的診斷皆按照2017年中國2型糖尿病防治指南[5]的糖尿病慢性并發(fā)癥的診斷標(biāo)準。所有病人均符合1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準,并且在入組前3個月內(nèi)有穩(wěn)定的降糖方案。本次研究所需的臨床資料收集完整。排除標(biāo)準:其他類型糖尿病,近3個月內(nèi)出現(xiàn)糖尿病酮癥酸中毒、高血糖高滲狀態(tài)等嚴重并發(fā)癥,伴有嚴重心腦血管疾病、肝臟疾病,既往有可導(dǎo)致腎臟、眼底并發(fā)癥的原發(fā)疾病,患有惡性腫瘤或精神障礙疾病等。所有病人均簽署知情同意書。

1.2 研究方法 收集病人的一般臨床資料,包括性別、年齡、病程、血壓等。囑病人禁食10 h,于次日清晨抽取靜脈血,獲取HbA1c以及生化資料。使用德國羅氏Cobas8000型全自動生化分析儀檢測分析三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)。使用回顧式美敦力ipro2對病人進行動態(tài)血糖檢測。將CGM感應(yīng)器探頭植入病人臍下腹部,使用CGM系統(tǒng)連續(xù)監(jiān)測組織間液葡萄糖3 d,每5 min記錄一次。根據(jù)探頭輸出的數(shù)據(jù)生成持續(xù)葡萄糖監(jiān)測報告單,納入指標(biāo)血糖標(biāo)準差(SDBG)、平均血糖(MBG)、平均血糖波動幅度(MAGE)、TIR。其中TIR設(shè)置為3.9～10.0 mmol/L。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用t檢驗、秩和檢驗、χ2檢驗、Spearman相關(guān)分析和二元logistic回歸分析。采用受試者工作特征曲線(ROC曲線)評估HbA1c、TIR對DMAP的預(yù)測價值。

2 結(jié)果

2.1 2組一般資料和血糖指標(biāo)比較 與NDMAP組相比較,DMAP組病程較長,HbA1c、TC、SDBG、MBG、MAGE較高,TIR較低,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05～P<0.01)(見表1)。

2.2 DMAP與各指標(biāo)之間的Spearman相關(guān)分析 Spearman 相關(guān)分析示,DMAP與TIR水平呈負相關(guān)關(guān)系(r=-0.424,P<0.01),與HbA1c、MBG、SDBG、MAGE呈正相關(guān)關(guān)系(r=0.471、0.314、0.371、0.233,P<0.01)(見表2)。

2.3 二元logistic回歸分析DMAP的影響因素 以有無DMAP為因變量,以病程、HbA1c、TC、SDBG、MBG、MAGE、TIR為自變量進行二元logistic回歸分析,結(jié)果顯示,校正病程、TC、SDBG、MBG、MAGE等因素后,HbA1c是DMAP的危險因素(OR=1.859,P<0.01),TIR是DMAP的保護因素(OR=0.948,P<0.01)(見表3)。

表1 2組一般資料和血糖指標(biāo)比較

分組LDL/(mmol/L)收縮壓/mmHg舒張壓/mmHgSDBG/(mmol/L) MBG/(mmol/L)TIR/%MAGE/(mmol/L)DMAP組3.09±1.59133.80±18.6380.20±11.563.27±0.8610.11±2.2150.22±20.626.84±2.24NDMAP組2.59±0.84130.22±18.0479.53±10.902.51±1.088.80±1.7069.99±20.105.81±1.58t1.66#1.090.344.153.72#5.413.15P>0.05>0.05>0.05<0.01<0.01<0.01<0.05

表2 DMAP與各指標(biāo)之間的spearman相關(guān)分析

表3 DMAP相關(guān)因素的logistic回歸分析

2.4 ROC曲線分析TIR、HbA1c對DMAP的預(yù)測價值 TIR預(yù)測DMAP發(fā)生風(fēng)險的AUC為0.763(95%CI:0.681～0.846,P<0.05),靈敏度為0.733,特異度為0.691,最佳診斷值為61%。HbA1c預(yù)測DMAP發(fā)生風(fēng)險的AUC為0.792(95%CI:0.702～0.883,P<0.01),靈敏度為0.644,特異度為0.928,最佳診斷值為9.4%。HbA1c和TIR聯(lián)合預(yù)測DMAP發(fā)生風(fēng)險的AUC為0.795(95%CI:0.705～0.885,P<0.01),靈敏度為0.644,特異度為0.928。

3 討論

TIR和HbA1c均與DMAP有相關(guān)性,它們在反映血糖水平管理方面各有優(yōu)勢。HbA1c一直作為血糖評價的金標(biāo)準,反映的是病人過去2～3個月的平均血糖水平,在評價某段時間內(nèi)血糖控制效果具有優(yōu)勢,并對糖尿病遠期并發(fā)癥有較好的預(yù)測價值。本次研究顯示,HbA1c與DMAP存在正相關(guān)關(guān)系,也有相關(guān)證據(jù)證明HbA1c與DMAP存在明顯相關(guān)性[6]。logistic回歸分析顯示HbA1c是病人發(fā)生DMAP的獨立危險因素,這與唐青青等[7]的研究結(jié)果一致。ROC曲線分析顯示HbA1c對DMAP有較好的預(yù)測價值。但HbA1c在反映血糖的實時情況和波動性方面存在不足,且易受到其他相關(guān)因素干擾。糖尿病所導(dǎo)致的微血管損傷不僅僅是由于高血糖持續(xù)狀態(tài)時間長,血糖波動性對其影響更大。血糖波動導(dǎo)致染色質(zhì)重塑,激活氧化應(yīng)激系統(tǒng),導(dǎo)致血管內(nèi)皮細胞功能紊亂,引起血管功能障礙,增加微血管并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險[8]。CHATZIRALLI等[9]研究發(fā)現(xiàn)波動性高血糖較持續(xù)性高血糖對血管內(nèi)皮細胞的損傷更大,血糖波動性是獨立于HbA1c之外的DMAP的危險因素,能夠反映實時血糖波動指標(biāo)的CGM便應(yīng)運而生。CGM提供了更直觀、全面、連續(xù)的血糖數(shù)據(jù)。使用CGM可以改善血糖控制,而且它生成的反映血糖波動的指標(biāo)與DMAP存在相關(guān)性。據(jù)白倩等[10]分析顯示,糖尿病病人微量白蛋白尿水平與TIR水平呈負相關(guān),與SDBG、MAGE呈正相關(guān)。據(jù)呂玲[11]研究TIR與DN呈負相關(guān),SDBG、最大血糖波動幅度與DN呈正相關(guān)。本次Spearman相關(guān)分析結(jié)果與以上研究結(jié)果相似,結(jié)果顯示DMAP與TIR水平呈負相關(guān),與SDBG、MAGE呈正相關(guān)。

TIR由于直觀、便于理解,作為CGM的關(guān)鍵指標(biāo)被廣泛應(yīng)用。TIR指的是24 h內(nèi)血糖在目標(biāo)范圍內(nèi)所占時間的百分比,反映了血糖隨著時間推移而變化的有價值的信息。相較于HbA1c,TIR可反映短期內(nèi)的血糖波動變化情況,與病人真實血糖水平有更強的相關(guān)性[12],并且它也可以預(yù)測糖尿病并發(fā)癥的風(fēng)險。BECK等[13]利用DCCT在1 440名受試者中發(fā)現(xiàn)TIR每降低10%,DR進展的危險率增加64%,微量白蛋白尿的發(fā)生風(fēng)險增加40%,TIR與DMAP密切相關(guān)。LU等[14]在3 262例2型糖尿病病人的研究中發(fā)現(xiàn),TIR與DR存在顯著關(guān)聯(lián),DR嚴重程度隨著TIR的上升而下降。本次研究亦顯示TIR與DMAP呈負相關(guān),TIR是DMAP的保護因素。ROC曲線分析顯示出了TIR對DMAP較好的預(yù)測價值。也有學(xué)者指出HbA1c和CGM指標(biāo)聯(lián)合使用,可以更好地指導(dǎo)血糖水平控制及用藥方案的調(diào)整[15]。在2020版中國2型糖尿病防治指南[16]中指出,HbA1c聯(lián)合CGM可優(yōu)化血糖管理。如果HbA1c達標(biāo),但CGM結(jié)果顯示有低血糖或血糖波動幅度大,這樣需要根據(jù)病人的具體血糖波動信息來確定最佳診療方案。本次研究聯(lián)合HbA1c和TIR并未顯示出對DMAP有更好的預(yù)測價值,可能與樣本量較小有關(guān),需進一步擴大樣本量來進一步研究。在臨床中應(yīng)該利用CGM血糖指標(biāo)和HbA1c的各自優(yōu)勢,充分發(fā)揮它們在血糖水平管理中的重要作用。

本次研究亦存在部分不足:總體樣本量偏較小,需進一步擴大樣本量來確認TIR和HbA1c與DMAP的相關(guān)性。雖然DMAP主要為DR和DN,但并不能等同于DR和DN。本次研究受試者皆為住院病人,CGM監(jiān)測期間治療方案的調(diào)整會影響TIR造成偏倚,從而影響分析結(jié)果的可信度。