信迪利單抗聯(lián)合鹽酸安羅替尼二線治療晚期小細(xì)胞肺癌的前瞻性、單臂Ⅱ期臨床研究

柳家榮 段 玲 王文義 孫向春 楊 剛

小細(xì)胞肺癌是一種侵襲性強(qiáng)、增殖迅速的惡性腫瘤,早期即可發(fā)生轉(zhuǎn)移,預(yù)后較差[1]。目前小細(xì)胞肺癌一線治療主要以含鉑雙藥化療為主,雖然小細(xì)胞肺癌對化療敏感,但多數(shù)患者在一線治療后仍會出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移[2]。因此,尋找新的、有效的治療方案延長小細(xì)胞肺癌患者的生存期迫在眉睫。信迪利單抗屬于一種單克隆抗體,可調(diào)節(jié)免疫功能,在關(guān)于多種腫瘤的Ⅰ、Ⅱ期臨床研究中均顯示出了良好的療效[3]。鹽酸安羅替尼是目前國內(nèi)唯一獲批治療晚期小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌的口服多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑,可通過抑制多種受體酪氨酸激酶及腫瘤增殖相關(guān)激酶的活性,抑制新血管的形成,同時可作用于干細(xì)胞因子受體抑制腫瘤細(xì)胞的增殖,從而達(dá)到抗腫瘤的功效[4]。有研究指出,晚期非小細(xì)胞肺癌患者采取信迪利單抗與鹽酸安羅替尼聯(lián)合治療能有效控制病情,但在小細(xì)胞肺癌患者的應(yīng)用效果尚未明確[5]。基于此,本研究對進(jìn)入二線治療的晚期小細(xì)胞肺癌采取信迪利單抗與鹽酸安羅替尼聯(lián)合治療的療效和安全性進(jìn)行觀察,旨在為臨床晚期小細(xì)胞肺癌的二線治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究為前瞻性、單臂Ⅱ期臨床研究,經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)[2018審(045)號]。選取醫(yī)院在2019年1月至2021年6月期間收治的36例晚期小細(xì)胞肺癌患者作為研究對象,患者已經(jīng)認(rèn)真閱讀并簽署臨床研究知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn):與《內(nèi)科學(xué)(第9版)》[6]中肺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)相符,并經(jīng)病理組織學(xué)確診為小細(xì)胞肺癌;一線治療采取依托泊苷聯(lián)合順鉑的化療方案治療失敗;TNM分期為Ⅲb期、Ⅳ期;美國東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG) 體力狀況評分為0、1、2分。排除標(biāo)準(zhǔn):合并胃癌、食管癌等其他惡性腫瘤疾病;既往有精神病史;嚴(yán)重肝腎功能不全;對信迪利單抗、鹽酸安羅替尼及其代謝物過敏或嚴(yán)重過敏體質(zhì)。36例晚期小細(xì)胞肺癌患者中男性25例,女性11例;年齡49～64歲,平均(56.14±2.85)歲;長期吸煙史:有24例,無12例;ECOG體力狀況評分:0分有6例,1分有12例,2分有18例;TNM分期:Ⅲb期有19例;Ⅳ期有17例。

1.2 治療方法

36例晚期小細(xì)胞肺癌患者均采取信迪利單抗聯(lián)合鹽酸安羅替尼治療:將200 mg的信迪利單抗注射液稀釋溶解于0.9%氯化鈉溶液中,制備濃度為1.5～5.0 mg/ml,采取靜脈輸注的方式給藥,3周/次,輸注時間控制在30～60 min。同時口服鹽酸安羅替尼膠囊治療,12 mg/次,1次/天,連續(xù)治療2周后停用1周,3周為1療程。所有患者均治療至無法耐受藥物治療的不良反應(yīng)或疾病進(jìn)展時停止用藥。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)臨床療效:根據(jù)腫瘤內(nèi)科治療的療效評價標(biāo)準(zhǔn)[7]評估患者治療后臨床療效,完全緩解:病灶全部消失,未出現(xiàn)新發(fā)病灶,并且維持時間超過4周;部分緩解:雙徑可測腫瘤病灶最大垂直徑與橫徑乘積之和減少50%以上(或單徑可測腫瘤病灶最大徑之和減少50%以上),并且維持時間超過4周,多病灶時則以上述總和消退為標(biāo)準(zhǔn),無需所有病灶均縮小50%以上;穩(wěn)定:雙徑可測病灶最大垂直徑與橫徑乘積之和減少50%以上(或增加25%以下),未出現(xiàn)新發(fā)病灶,并且維持時間超過4周;進(jìn)展:至少1個病灶的雙徑乘積或單經(jīng)增加25%以上,或出現(xiàn)新發(fā)病灶。疾病控制率=(完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù)+穩(wěn)定例數(shù))/總例數(shù)×100%。(2)不良反應(yīng):于患者治療期間統(tǒng)計不良反應(yīng)發(fā)生情況,并遵照抗腫瘤藥物不良反應(yīng)的分度標(biāo)準(zhǔn)[7]對出現(xiàn)的不良反應(yīng)進(jìn)行分級,分為0～Ⅳ度。(3)生存情況:對所有患者進(jìn)行12個月的隨訪,統(tǒng)計患者隨訪期間的生存狀況(生存或病死)以及生存時間(以病死為終點(diǎn)事件)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

36例晚期小細(xì)胞肺癌患者中,治愈0例,部分緩解11例,占比30.56%;穩(wěn)定20例,占比55.56%;進(jìn)展5例,占比13.89%;疾病控制率為86.11%(31/36)。

2.2 不良反應(yīng)

治療期間的不良反應(yīng)主要有血壓異常、發(fā)熱、乏力、胃腸功能紊亂、手足綜合征、血小板減少癥等,大部分患者的不良反應(yīng)為Ⅰ～Ⅱ度,Ⅲ～Ⅳ度不良反應(yīng)較少,經(jīng)對癥處理均可耐受。具體不良反應(yīng)發(fā)生情況見表1。

表1 36例晚期小細(xì)胞肺癌患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況(例,%)

2.3 生存情況

隨訪12個月,運(yùn)用Kaplan-Meier法檢驗(yàn)36例晚期小細(xì)胞肺癌患者12個月內(nèi)的生存情況,結(jié)果顯示,36例晚期小細(xì)胞肺癌患者中位生存時間估計值為10個月(95%CI:8.236～11.764)。見圖1。

圖1 晚期小細(xì)胞肺癌患者隨訪12個月生存曲線圖

3 討論

小細(xì)胞肺癌是一類起源于支氣管黏膜或腺體的肺癌,病因尚不完全明確,目前認(rèn)為與吸煙、遺傳、電離輻射等因素高度相關(guān),部分患者早期無明顯癥狀,若不及時發(fā)現(xiàn)、治療,隨著病情進(jìn)展,患者可出現(xiàn)咯血、呼吸困難,且此病臨床進(jìn)展較快,多數(shù)患者確診時已發(fā)生轉(zhuǎn)移,進(jìn)展至晚期,失去手術(shù)根治的機(jī)會[8-9]。既往依托泊苷聯(lián)合鉑類化療是晚期小細(xì)胞肺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)一線治療選擇,但部分患者治療后病情仍快速進(jìn)展[10]。信迪利單抗是一種完全人源化的免疫球蛋白G4單克隆抗體,可靶向結(jié)合表達(dá)于T細(xì)胞表面的程序性死亡受體1(programmed cell death protein 1,PD-1),阻斷其與表達(dá)在腫瘤微環(huán)境中的程序性死亡-配體1結(jié)合,促進(jìn)T淋巴細(xì)胞的活化,重建腫瘤免疫監(jiān)測機(jī)制及消滅腫瘤細(xì)胞,最終發(fā)揮抗腫瘤作用[11-12]。近年來,靶向治療對一些腫瘤已取得突破性進(jìn)展。鹽酸安羅替尼作為靶向藥物,主要通過抑制血管內(nèi)皮生長因子受體、纖維母細(xì)胞生長因子受體、細(xì)胞因子受體等多個激酶,從而抑制腫瘤新生血管生成,達(dá)到抗腫瘤的目的[13-14]。值得注意的是,上述兩種藥物雖然都體現(xiàn)了一定的抗腫瘤機(jī)制,但是單獨(dú)應(yīng)用,療效還不夠理想,因此本研究設(shè)計了聯(lián)合用藥的二線治療方案。

36例晚期小細(xì)胞肺癌患者信迪利單抗聯(lián)合鹽酸安羅替尼二線治療后疾病控制率達(dá)86.11%(31/36),中位生存時間為10個月。林建光等[15]對30例采取安羅替尼二線治療的廣泛期小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)行觀察,發(fā)現(xiàn)疾病控制率為73.3%(22/30),中位生存時間為8.1個月,疾病控制率與中位生存時間均低于本研究?？梢?信迪利單抗聯(lián)合鹽酸安羅替尼二線治療晚期小細(xì)胞肺癌臨床療效確切。這是因?yàn)?信迪利單抗是重組全人源免疫球蛋白4型抗PD-1和單克隆抗體,通過結(jié)合PD-1并阻斷PD-1與程序性死亡受體配體1和程序性死亡受體配體2結(jié)合,解除免疫抑制效應(yīng),激活T細(xì)胞功能,增強(qiáng)T細(xì)胞對腫瘤的免疫監(jiān)視作用和殺傷力,產(chǎn)生腫瘤免疫應(yīng)答[16]。鹽酸安羅替尼是一種抗血管生成藥物,可通過靶向作用于小血管內(nèi)皮生長因子受體,抑制信號因子過表達(dá),促進(jìn)腫瘤血管正?；?從而發(fā)揮抗腫瘤的作用[17]。結(jié)合上述藥物的作用機(jī)制,迪利單抗與鹽酸安羅替尼聯(lián)合應(yīng)用可進(jìn)一步提升晚期小細(xì)胞肺癌患者的治療效果。

此外,36例晚期小細(xì)胞肺癌患者治療期間常見不良反應(yīng)主要有血壓異常、發(fā)熱、乏力、胃腸功能紊亂、手足綜合征、血小板減少癥,其中Ⅲ～Ⅳ度不良反應(yīng)發(fā)生率較低,且無嚴(yán)重治療相關(guān)不良反應(yīng),經(jīng)對癥處理均可耐受,由此可見晚期小細(xì)胞肺癌對信迪利單抗聯(lián)合鹽酸安羅替尼的耐受程度高,安全性好。姬穎華等[18]將信迪利單抗與鹽酸安羅替尼聯(lián)合應(yīng)用于結(jié)直腸癌患者中,觀察到的不良反應(yīng)主要為乏力、血小板減少癥、手足綜合征等,與本研究結(jié)果類似。本項研究為單臂、單中心、小樣本的研究,后續(xù)有待開展Ⅲ期、大樣本、隨機(jī)對照臨床研究,以進(jìn)一步證實(shí)進(jìn)入二線治療的晚期小細(xì)胞肺癌患者采用信迪利單抗與鹽酸安羅替尼聯(lián)合治療的臨床療效和安全性。

綜上所述,信迪利單抗聯(lián)合鹽酸安羅替尼二線治療晚期小細(xì)胞肺癌臨床療效確切,且不良反應(yīng)患者可耐受。