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    信迪利單抗聯(lián)合安羅替尼對Ⅲb~Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌患者的療效及安全性分析

    2023-05-10 09:47:30郭麗芳
    實用癌癥雜志 2023年5期
    關(guān)鍵詞:信迪利安羅單抗

    李 敏 邢 玲 郭麗芳

    肺癌是全球發(fā)病率較高的惡性腫瘤之一,非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)為常見病理類型,多數(shù)患者確診時已處于中晚期(Ⅲ~Ⅳ期),錯失手術(shù)治療機(jī)會[1-3]。以往臨床治療Ⅲ~Ⅳ期或轉(zhuǎn)移性NSCLC主要采用化療、放療及靶向治療,如靶向治療藥物安羅替尼、化療藥物紫杉醇等,雖可在一定程度上抑制NSCLC病情進(jìn)展,但仍有部分患者療效欠佳[4-5]。自從2018年中國步入免疫治療元年后,臨床治療方案不再局限于此,對于無法手術(shù)治療的NSCLC推薦同步放化療后進(jìn)行免疫維持治療[6]。信迪利單抗為中國原研的第一款PD-1抑制劑,可用于難治性腫瘤或經(jīng)過二線系統(tǒng)化療復(fù)發(fā)的治療,目前已被批準(zhǔn)用于NSCLC治療,考慮到信迪利單抗在NSCLC的臨床試驗獲益、患者經(jīng)濟(jì)情況、后續(xù)無有效治療方案等多方面因素,本研究嘗試回顧性分析真實世界中信迪利單抗聯(lián)合安羅替尼治療Ⅲb~Ⅳ期NSCLC的療效及安全性,以期為臨床用藥提供有效參考數(shù)據(jù)。

    1 資料與方法

    1.1 一般資料

    選取我院2020年1月至2021年7月收治的132例Ⅲb~Ⅳ期NSCLC患者,根據(jù)治療方案不同分為2組,其中對照組61例、研究組71例。對照組男性37例,女性24例,年齡29~75歲,平均(52.39±10.37)歲;體質(zhì)量47~79 kg,平均(63.12±6.03)kg;病理類型:腺癌49例、鱗癌8例、大細(xì)胞癌4例。研究組男性41例,女性30例,年齡28~74歲,平均(51.93±10.58)歲;體質(zhì)量46~80 kg,平均(63.59±6.27)kg;病理類型:腺癌55例、鱗癌10例、大細(xì)胞癌6例。且2組基線資料均衡可比(P>0.05)。

    1.2 選取標(biāo)準(zhǔn)

    1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合肺癌相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[7];②經(jīng)病理檢查確診為Ⅲb~Ⅳ期;③預(yù)計生存周期>3個月;④臨床資料完整。

    1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①高血壓病史;②伴血栓栓塞、梗阻及肺穿孔者;③過敏體質(zhì)者;④合并其他原發(fā)腫瘤;⑤曾接受器官移植者;⑥機(jī)體重要器官功能異常;⑦合并嚴(yán)重感染;⑧精神障礙性疾病;⑨先天性免疫障礙者。

    1.3 方法

    1.3.1 對照組 予以安羅替尼(正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司,國藥準(zhǔn)字:H20180002)+紫杉醇(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司,國藥準(zhǔn)字:H20183378)化療,口服安羅替尼,初始劑量12 mg,qd,持續(xù)用藥14 d,停藥7 d,21 d為1個療程,患者出現(xiàn)耐受不良減至8 mg/d;260 mg/m2紫杉醇溶于0.9%Nacl注射液100 ml,靜脈滴注,輸注持續(xù)時間>30 min,分別于第1 d和第8 d給藥,21 d為1個治療周期。

    1.3.2 研究組 予以信迪利單抗(信達(dá)生物制藥(蘇州)有限公司,國藥準(zhǔn)字:S20180016)+安羅替尼靜脈輸注,200 mg信迪利單抗溶于0.9%Nacl注射液,根據(jù)個體耐受情況將濃度配至1.5~4.0 mg/mL,輸注時間控制在30~60 min,3周/次;安羅替尼用藥方案同上,2組均持續(xù)治療3個周期。

    1.4 療效評估

    采用實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)[8]評估。完全緩解(CR):靶向病灶消失,無新病灶出現(xiàn),維持時間≥4 周;部分緩解(PR):靶病變減少≥40%,持續(xù)時間≥5周;疾病穩(wěn)定(SD):病情無進(jìn)展,未出現(xiàn)新病灶;疾病進(jìn)展(PD):產(chǎn)生新病灶或靶病變增加>25%。客觀緩解率(ORR)=(CR+PR)/總例數(shù)×100%,疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。

    1.5 觀察指標(biāo)

    比較2組療效。比較2組治療前、治療3個周期后腫瘤標(biāo)志物水平。抽取靜脈血5 ml,離心處理15 min,設(shè)置離心轉(zhuǎn)速為3500 r/min、半徑為6 cm,留取血清,應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清癌胚抗原(CEA)、癌抗原125(CA125)水平,CEA試劑盒由溫州科淼生物科技有限公司提供,CA125試劑盒由深圳市健竹科技有限公司提供。比較2組治療前、治療3個周期后血清黏附分子含量。應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清可溶性細(xì)胞間黏附分子-1(sICAM-1)、可溶性血管黏附分子-1(sVCAM-1),sICAM-1試劑盒由上海廣銳生物科技有限公司提供,sVCAM-1試劑盒由深圳市健竹科技有限公司提供。比較2組治療前、治療3個周期后免疫指標(biāo)。取上清液,采用免疫熒光法測定CD4+、CD4+/CD8+水平,試劑盒均購于貝克曼庫爾特有限公司,由高年資檢驗科醫(yī)師嚴(yán)格按照試劑盒說明進(jìn)行操作。比較2組治療前、治療3個周期后生存質(zhì)量。應(yīng)用肺癌患者生存質(zhì)量測定量表(FACT-L)[9]進(jìn)行評估,該量表包括6個領(lǐng)域,總分38~190分,得分與生活質(zhì)量呈正比。比較2組不良反應(yīng)發(fā)生率。包括肝功能異常、氣胸、高血壓、肺炎、胃腸道不適等。

    1.6 統(tǒng)計學(xué)分析

    2 結(jié)果

    2.1 療效

    研究組ORR為66.20%、DCR為85.92%,高于對照組的49.18%、65.57%(P<0.05),見表1。

    表1 2組療效比較(例,%)

    2.2 腫瘤標(biāo)志物水平

    治療前2組血清CEA、CA125水平相比無差異(P>0.05);治療3個周期后,與對照組相比,研究組血清CEA、CA125水平較低(P<0.05),見表2。

    表2 2組治療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平比較

    2.3 血清黏附分子含量

    治療前2組血清sICAM-1、sVCAM-1含量比較無顯著差異(P>0.05);治療3個周期后,研究組血清sICAM-1、sVCAM-1含量較對照組低(P<0.05),見表3。

    表3 2組治療前后血清黏附分子含量比較

    2.4 免疫指標(biāo)

    治療前2組CD4+、CD4+/CD8+相比無差異(P>0.05);治療3個周期后,研究組CD4+、CD4+/CD8+較對照組高(P<0.05),見表4。

    表4 2組治療前后免疫指標(biāo)比較

    2.5 生存質(zhì)量

    治療前2組FACT-L評分比較無顯著差異(P>0.05);治療3個周期后,研究組FACT-L評分較對照組高(P<0.05),見表5。

    2.6 不良反應(yīng)發(fā)生率

    研究組不良反應(yīng)發(fā)生率(23.94%)與對照組(26.23%)比較無顯著差異(P>0.05),見表6。

    表5 2組治療前后生存質(zhì)量比較分)

    表6 2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較(例,%)

    3 討論

    據(jù)統(tǒng)計,全球每年因肺癌死亡人數(shù)高達(dá)150萬人,已成為全球亟須解決的公共衛(wèi)生問題。在我國城市人口惡性腫瘤致死病因中肺癌位居首列,且5年生存率僅4%~17%,嚴(yán)重威脅人類生命安全[10-11]。因此,予以合理治療方案改善患者臨床癥狀,提高其生命質(zhì)量具有重要意義。

    靶向治療、化療為臨床治療肺癌常用手段,但化療對Ⅲb~Ⅳ期NSCLC患者療效進(jìn)入瓶頸期,且伴有明顯的不良反應(yīng),故在Ⅲb~Ⅳ期NSCLC中推廣應(yīng)用具有一定局限性。本研究回顧性分析信迪利單抗聯(lián)合安羅替尼治療Ⅲb~Ⅳ期NSCLC患者相關(guān)數(shù)據(jù),發(fā)現(xiàn)研究組ORR為66.20%、DCR為85.92%,高于對照組的49.18%、65.57%(P<0.05)。安羅替尼通過抑制腫瘤新生血管生成,發(fā)揮抗腫瘤作用[12]。SI等[13]研究發(fā)現(xiàn),與安慰劑比較,安羅替尼可提高晚期NSCLC患者總體生存率,無進(jìn)展生存期較長,說明安羅替尼用于NSCLC抗腫瘤作用顯著。信迪利單抗屬PD-1抑制劑,可阻斷導(dǎo)致腫瘤免疫耐受PD-1/PD-L1通路,達(dá)到治療腫瘤目的[14]。此外,信迪利單抗可激活免疫T細(xì)胞,降低晚期NSCLC患者腫瘤細(xì)胞活性,對晚期NSCLC患者病情緩解具有重要作用。安羅替尼可增加血管通透性,在此基礎(chǔ)上應(yīng)用信迪利單抗可促進(jìn)藥物作用至腫瘤部位,更好地發(fā)揮藥理作用,二者聯(lián)合發(fā)揮多靶點作用機(jī)制,達(dá)到對腫瘤免疫殺傷和監(jiān)視作用,促使腫瘤免疫應(yīng)答產(chǎn)生,從而提高ORR及DCR。腫瘤標(biāo)志物為臨床評估療效常用指標(biāo)之一,CEA存在于癌組織黏蛋白及胚胎組織中,在惡性腫瘤患者血清中呈高表達(dá),CA125為糖鏈抗原,在卵巢癌、肺癌、腸癌等癌組織中大量存在[15-16]。本研究發(fā)現(xiàn),與對照組相比,研究組血清CEA、CA125水平較低,說明信迪利單抗聯(lián)合安羅替尼治療Ⅲb~Ⅳ期NSCLC,可顯著降低血清腫瘤標(biāo)志物水平。推測其作用機(jī)制,可能是安羅替尼在抑制微血管生成方面作用顯著,有助于腫瘤血管消退,聯(lián)合應(yīng)用信迪利單抗可促進(jìn)T細(xì)胞致敏和活化,建立免疫許可的微環(huán)境,二者協(xié)同發(fā)揮更大的抗腫瘤活性。

    免疫治療逐漸成為中晚期肺癌治療重點關(guān)注內(nèi)容,由本研究結(jié)果可知,與對照組相比,研究組CD4+、CD4+/CD8+較高,提示信迪利單抗聯(lián)合安羅替尼治療Ⅲb~Ⅳ期NSCLC,可有效改善患者T細(xì)胞功能,激活機(jī)體免疫系統(tǒng),可能是因為信迪利單抗可靶向結(jié)合T細(xì)胞表面的PD-1,阻斷其與腫瘤微環(huán)境中的PD-L1結(jié)合,可重建腫瘤免疫監(jiān)測機(jī)制,抑制腫瘤細(xì)胞免疫逃逸,相關(guān)免疫指標(biāo)得到有效調(diào)整[17-20]。有報道提出[21],黏附分子形成是肺癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生的重要原因之一,sICAM-1、sVCAM-1為臨床研究較多的典型黏附分子。由本研究數(shù)據(jù)可知,治療3個周期后研究組血清sICAM-1、sVCAM-1含量較對照組低(P<0.05),可見,信迪利單抗聯(lián)合安羅替尼用于Ⅲb~Ⅳ期NSCLC患者,可減少患者黏附分子表達(dá),從而降低腫瘤轉(zhuǎn)移風(fēng)險,但具體作用機(jī)制,還需進(jìn)一步深入探究。臨床實踐發(fā)現(xiàn)中晚期NSCLC患者生存質(zhì)量普遍低下,故本研究嘗試探討不同治療方案對Ⅲb~Ⅳ期NSCLC患者生存質(zhì)量的影響,發(fā)現(xiàn)信迪利單抗聯(lián)合安羅替尼可提高患者生存質(zhì)量,此外,與對照組相比,治療期間并未增加用藥不適癥狀,提示上述方案治療安全性良好。

    綜上所述,信迪利單抗聯(lián)合安羅替尼治療Ⅲb~Ⅳ期NSCLC患者療效顯著,可降低腫瘤標(biāo)志物表達(dá)水平,改善機(jī)體免疫功能,降低腫瘤轉(zhuǎn)移風(fēng)險,提高患者生存質(zhì)量,且安全性良好。但本研究亦存在不足之處,未對患者的治療滿意度進(jìn)行評估,樣本量有待進(jìn)一步提高,后續(xù)可進(jìn)行更全面的多中心研究,旨在提供更好的控制、緩解Ⅲb~Ⅳ期NSCLC治療方案。

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