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    中國西南地區(qū)諾卡菌感染患者的臨床特征分析

    2023-02-08 05:22:32李曉冉呂曉菊
    中國感染與化療雜志 2023年1期
    關(guān)鍵詞:諾卡菌諾卡肺型

    李曉冉, 呂曉菊

    諾卡菌屬是一種需氧、革蘭陽性、弱抗酸染色陽性的細菌,普遍存在于環(huán)境中,能引起人和動物局部或全身化膿性疾病[1-5]。大多數(shù)諾卡菌感染患者存在免疫功能異常,尤其是細胞免疫缺陷,如長期糖皮質(zhì)激素治療、化療、免疫抑制治療、艾滋病、惡性血液病、器官和造血干細胞移植、自身免疫性疾病,或其他與諾卡菌病相關(guān)的疾病,包括糖尿病、酒精中毒、慢性阻塞性肺病等[3,6-7]。此外,諾卡菌病偶爾也可能在免疫功能正常的患者中發(fā)生[1,8-10]。根據(jù)感染部位和病情的嚴重程度,諾卡菌病分為皮膚型、肺型、神經(jīng)型及播散型諾卡菌病[4-5]。根據(jù)諾卡菌病的發(fā)病情況,分為急性、亞急性或慢性。由于諾卡菌病無特異性癥狀和體征,因此可能低估了諾卡菌感染的真實發(fā)生率[5,11]。諾卡菌也可能導致嚴重的、危及生命的播散性感染[5,8],因此早期識別和有效治療至關(guān)重要。諾卡菌病的明確診斷需要從臨床標本中分離和鑒定出該菌。

    關(guān)于諾卡菌感染的相關(guān)研究有限,僅限于少數(shù)病例報告,特別是在中國西南地區(qū)[4,12-13]。本研究旨在分析2010—2020年四川大學華西醫(yī)院臨床診斷為諾卡菌病的住院患者的人口學資料、臨床特征、影像學、病原學特點、抗菌藥物敏感性以及治療和轉(zhuǎn)歸情況,為進一步研究諾卡菌病的治療提供參考。

    1 材料與方法

    1.1 資料收集

    本研究為一項回顧性分析,納入2010年2月10日—2020年2月10日本院臨床診斷為諾卡菌感染的病例,排除重復和資料不完整病例。收集患者的人口學數(shù)據(jù)、基礎疾病、臨床特征、影像學及實驗室檢查結(jié)果等。此外,還分析了治療方案、結(jié)局。根據(jù)患者出院時的預后將其分為好轉(zhuǎn)組和失敗組。好轉(zhuǎn)組患者臨床癥狀好轉(zhuǎn)出院,繼續(xù)口服藥物治療。失敗組是指患者臨床病情惡化、轉(zhuǎn)院、放棄進一步治療或非醫(yī)囑出院。本研究通過四川大學華西醫(yī)院生物醫(yī)學倫理審查委員會批準[2020年審(712號)]。

    1.2 基本定義

    根據(jù)不同的臨床樣本來源,包括皮膚膿液、痰液、支氣管肺泡灌洗液(BALF)、胸腔積液、腹水、腦脊液和血液,將患者臨床類型分為皮膚型、肺型、神經(jīng)型及播散型。播散型病例定義為病變累及兩個或兩個以上的系統(tǒng)、器官和/或菌血癥。

    1.3 細菌鑒定及藥敏試驗

    我院微生物室的諾卡菌采用CO2培養(yǎng)箱(美國Thermo-Fisher)、血瓊脂平板(鄭州安圖)培養(yǎng)及鑒定,藥敏試驗采用K-B紙片擴散法或E試驗試劑條(鄭州安圖),藥敏結(jié)果判斷參照CLSI M24和CLSI M62標準。

    1.4 統(tǒng)計學分析

    所有數(shù)據(jù)采用SPSS 25.0統(tǒng)計軟件進行記錄和分析。定量數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布,則用均數(shù)±標準差表示。反之,則使用中位數(shù)(四分位數(shù))[M(P25,P75)]。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

    2 結(jié)果

    2.1 人口學資料

    收集診斷為諾卡菌病的住院患者,共有33例(女12例、男21例),年齡24~79歲,平均年齡(54.0±13.2)歲。其中,3例為院外培養(yǎng)診斷,3例為宏基因組二代測序(mNGS)診斷,余均為我院微生物室培養(yǎng)確診。感染病變類型包括皮膚型8例、肺型12例、神經(jīng)型3例、播散型10例。見表1。

    表1 33例諾卡菌病患者的一般特征Table 1 Overview of the 33 patients with Nocardia infection

    2.2 臨床特點

    2.2.1 基礎疾病 33例患者中14例(42.4%)有吸煙史,28例(84.8%)至少有一種基礎疾病,13例(39.4%)接受過免疫抑制藥物或糖皮質(zhì)激素治療。常見基礎疾病為慢性肺部疾病(9例,27.3%)、心血管疾?。?例,24.2%)、自身免疫性疾?。?例,21.2%)、腎臟疾病(7例,21.2%),其次為糖尿病(6例,18.2%)、肝臟疾?。?例,12.1 %)。其中,心血管疾病合并腎臟病患者2例,糖尿病分別合并慢性肺部疾病、心血管疾病、自身免疫性疾病各1例,慢性肺部疾病合并腎臟病1例,另外還有5例(15.2%)患者患有3種基礎疾病。

    2.2.2 臨床表現(xiàn) 常見的皮膚型表現(xiàn)為結(jié)節(jié)、蜂窩織炎、膿腫、潰瘍,有1例發(fā)熱。肺型諾卡菌病的主要表現(xiàn)為咯痰(100%)、發(fā)熱(66.7%)和呼吸困難(58.3%)。所有神經(jīng)型或中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累患者(n=6)均表現(xiàn)為發(fā)熱、頭痛,其中2例僅表現(xiàn)為劇烈頭痛,1例為偏癱,1例為惡心嘔吐,1例為嘔吐、意識障礙、癲癇,1例發(fā)展為腦疝。播散型諾卡菌感染患者中,9例出現(xiàn)發(fā)熱,5例血培養(yǎng)陽性,2例累及肺、皮膚,2例累及肺、皮膚、神經(jīng),1例累及皮膚、胸腹腔。所有患者發(fā)病至確診的中位時間1(0.5, 2)個月。

    2.2.3 輔助檢查 所有患者中,累及肺部的影像學多表現(xiàn)為斑片結(jié)節(jié)影(95.5%)、空洞(59.1%)、實變(36.4%)、支氣管擴張(13.6%),其中有1例表現(xiàn)為包裹性積液,2例表現(xiàn)為雙肺粟粒樣結(jié)節(jié)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累患者的腦部CT或MRI顯示多發(fā)腫塊、結(jié)節(jié)、環(huán)形強化灶伴周圍水腫區(qū)(n=4)和腦膿腫(n=1), 1例僅表現(xiàn)為腦萎縮(圖 1)。所有病例中,白細胞或中性粒細胞占比增高的患者有24例(72.7%),降低的有1例(3.0%),白細胞計數(shù)平均值為(12.33±7.40)×109/L,中性粒細胞占比為0.786 4±0.132 1,血紅蛋白水平為(109.55±22.55)g/L。紅細胞沉降率(ESR)升高的患者占86.7%,平均值為(66.00±29.06)mm/1 h;C反應蛋白(CRP)升高的患者占86.4%,中位值為56.55(8.35, 134.00)mg/L;降鈣素原(PCT)升高的患者占80.8%,中位值為0.14(0.05, 0.67)μg/L。

    圖1 諾卡菌病患者的影像學表現(xiàn)Figure 1 The imaging signs of a patient suffering from nocardiosis

    2.2.4 病原學 經(jīng)mNGS診斷的3例患者分別為蓋爾森基興諾卡菌、巴西諾卡菌、鼻疽諾卡菌感染。培養(yǎng)陽性的30例患者中,巴西諾卡菌感染3例,膿腫諾卡菌感染2例,鼻疽諾卡菌、星形諾卡菌、蓋爾森基興諾卡菌、南非諾卡菌、豚鼠諾卡菌感染各1例,余20例分離的諾卡菌均未進一步分型。16例患者(48.5%)合并其他病原體感染,肺型合并其他病原體的比例最高為75.0%,其他依次為神經(jīng)型(66.7%)、播散型(40.0%)、皮膚型(12.5%)。9例(27.3%)合并曲霉或念珠菌感染,8例(24.2%)合并革蘭陰性桿菌感染,包括鮑曼不動桿菌、嗜麥芽窄食單胞菌、大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌等,3例(9.1%)合并EB病毒感染,2例(6.1%)合并葡萄球菌感染。

    2.2.5 藥敏試驗 我院微生物學實驗室共對26例患者分離的26株諾卡菌進行了藥敏試驗,根據(jù)藥敏試驗結(jié)果,諾卡菌屬對藥物敏感性最高的為阿米卡星、利奈唑胺及四環(huán)素類抗菌藥物(包括四環(huán)素、米諾環(huán)素、替加環(huán)素),均為100%,余依次為對復方磺胺甲唑(90.9%)、慶大霉素(75.0%)、第三或第四代頭孢菌素(73.7%)、碳青霉烯類(70.0%),對青霉素類抗生素(包括青霉素G、氨芐西林、阿莫西林-克拉維酸)耐藥率高達85.7%,喹諾酮類抗菌藥物(包括環(huán)丙沙星或左氧氟沙星)耐藥率達53.3%。

    2.3 治療與轉(zhuǎn)歸

    2.3.1 治療 7例(21.2%)為單藥治療,余均為聯(lián)合治療,其中27.3%為三種或四種藥物聯(lián)合治療。皮膚型、肺型、神經(jīng)型、播散型的諾卡菌病聯(lián)合治療率分別為75.0%、58.3%、100%、100%。常用的治療藥物依次為復方磺胺甲唑(78.8%)、亞胺培南或美羅培南(57.6%)、阿米卡星(24.2%)、利奈唑胺(18.2%)。常用的治療方案為單用復方磺胺甲唑治療(n=4),或聯(lián)合碳青霉烯類(亞胺培南或美羅培南,n=11)、利奈唑胺(n=3)、阿米卡星(n=2)、第三代頭孢菌素(n=2);或同時使用三種藥物治療,如復方磺胺甲唑聯(lián)合碳青霉烯類和利奈唑胺(n=2),或碳青霉烯類和阿米卡星(n=2)。對于磺胺類耐藥、不耐受、過敏或臨床治療失敗的患者,單用碳青霉烯類1例,聯(lián)合使用阿米卡星2例,聯(lián)合使用四環(huán)素類2例。除抗諾卡菌藥物外,最常見的抗感染藥物為抗真菌藥物,如伏立康唑(6例)、氟康唑(2例)、伊曲康唑(1例)。

    2.3.2 轉(zhuǎn)歸 33例患者中,好轉(zhuǎn)組27例(81.8%),失敗組6例(18.2%),無死亡病例。根據(jù)是否涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng),將患者分為兩種臨床類型,好轉(zhuǎn)組中涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)2例,占9.4%;失敗組中涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)4例,占66.7%。兩組轉(zhuǎn)歸差異具有明顯統(tǒng)計學意義(P=0.005)。

    3 討論

    諾卡菌病是一個全球性的疾病,雖然少見,但發(fā)病率正在逐漸增加[2,5]。本研究回顧性分析了中國西南地區(qū)近十年來的33例諾卡菌病患者,研究發(fā)現(xiàn),男性比女性更容易感染諾卡菌。這與大多數(shù)病例系列報道結(jié)果相似[11,14-15]。男性易感性可能與吸煙史、慢性阻塞性肺疾病,以及性激素水平對諾卡菌毒力或生長的影響有關(guān)[16-18]。

    諾卡菌病的易感因素有免疫抑制藥物或糖皮質(zhì)激素使用史、慢性肺部疾病、心血管疾病、自身免疫性疾病、腎臟疾病和糖尿病,且部分患者合并多種基礎疾病。在本研究中,15.2%的患者無基礎疾病。這一結(jié)果與以往國內(nèi)外研究結(jié)果基本一致[5,10,14-15]。諾卡菌病通常被認為是一種機會性感染,主要發(fā)生在免疫功能低下的患者中,但免疫功能正常的患者仍然存在諾卡菌感染的風險。

    本研究將諾卡菌病分為4種臨床類型:皮膚型、肺型、神經(jīng)型和播散型,分型及各類型所占比例可能與其他的研究有所不同[4,19]。原因是研究采用的分類標準不同,且我院危重、復雜患者較多,所以肺型及播散型諾卡菌病所占比例相對較高。

    諾卡菌病的臨床表現(xiàn)復雜多樣,在本研究中,發(fā)熱多見于肺型、神經(jīng)型及播散型,而皮膚型少見。皮膚型諾卡菌患者常見皮膚表現(xiàn)為結(jié)節(jié)性病變、蜂窩織炎、膿腫、潰瘍;肺型諾卡菌病的主要表現(xiàn)為咳嗽、咯痰、呼吸困難;累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的病例多表現(xiàn)為顱內(nèi)高壓癥狀,如頭痛、嘔吐、意識障礙、癲癇等,嚴重者可發(fā)展為腦疝;播散型諾卡菌感染患者可出現(xiàn)菌血癥或累及多系統(tǒng)、多臟器。

    肺部受累者胸部CT可表現(xiàn)為多發(fā)腫塊、結(jié)節(jié)、空洞、實變。一項關(guān)于肺型諾卡菌病的研究也顯示,胸部CT常見的放射學異常為結(jié)節(jié)或腫塊(82.35%)、實變(58.82%),空洞多發(fā)生在2周內(nèi)[20]。中樞神經(jīng)系統(tǒng)諾卡菌病頭部影像學可表現(xiàn)為多發(fā)腫塊、結(jié)節(jié)、環(huán)狀強化病灶、周圍有水腫帶和腦膿腫[14,21]。大多數(shù)患者有白細胞增多或中性粒細胞增多,ESR、CRP和PCT水平也上升較高[10,21-22]。由于諾卡菌病無特異性的癥狀、影像學表現(xiàn)和實驗室生化檢查結(jié)果,導致其發(fā)病率被低估和誤診[5]。因此,在臨床工作中,應時刻警惕諾卡菌感染,尤其是在免疫功能低下的患者中。

    本研究通過分子生物學方法和傳統(tǒng)的生物化學方法,僅鑒定出13株諾卡菌,由于數(shù)量有限,未進行種間差異的分析。由于分子生物學方法的進展,許多諾卡菌分離株被重新分類和命名,所以在以往的研究中諾卡菌屬的分類存在差異[13,23-24]。除皮膚型諾卡菌感染外,大部分諾卡菌病患者合并其他病原學感染,如曲霉或念珠菌、革蘭陰性桿菌、EB病毒等。由于諾卡菌病患者常伴有曲霉或念珠菌感染,且真菌感染的臨床特點與諾卡菌病相似[10,14],因此部分諾卡菌感染患者在治療初期接受了伏立康唑、氟康唑、伊曲康唑等抗真菌治療。

    所有診斷為神經(jīng)型、播散型諾卡菌病的患者,以及大多數(shù)其他兩種類型的患者均采用聯(lián)合抗菌藥物治療。盡管利奈唑胺對所有諾卡菌分離株都有效,但因成本、毒性和長期治療限制了其廣泛使用[32-33]。78.8%的患者接受了復方磺胺甲唑單藥治療,或與碳青霉烯類、利奈唑胺、阿米卡星和第三代頭孢菌素合用,所以復方磺胺甲唑仍然是諾卡菌病治療的基石[5,10,14,19]。嚴重感染、神經(jīng)型諾卡菌病或治療效果差的患者,可考慮3~4種藥物聯(lián)合治療方案,治療時間至少為 1 年[3,19,34-35]。如磺胺類藥物過敏,碳青霉烯類單藥治療,或與阿米卡星、四環(huán)素類藥物聯(lián)用可作為替代方案[33]。

    所有研究對象中,81.8%的患者經(jīng)抗菌藥物治療后臨床好轉(zhuǎn),出院時無一例死亡。本研究表明,中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累諾卡菌病患者的預后較無中樞累及的患者更差。據(jù)報道,諾卡菌病合并腦膿腫的治愈率約為50%,死亡率高達55%[36]。以色列的一項研究表明,腦膿腫患者的死亡率較高(50%),諾卡菌病累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)可能導致更差的治療效果和預后[21]。中樞型諾卡菌病的預后可能取決于多種因素,如患者的免疫狀態(tài)、抗菌藥物的選擇、治療時間或藥物血腦屏障的滲透不良等[35]。中樞型諾卡菌病病情嚴重,診斷難度較大,功能后遺癥風險較高,預后較差,并且傾向于使用分子生物學方法鑒別諾卡菌屬[9,14,37]。另外一項研究提示,15%~44%的播散型諾卡菌感染患者出現(xiàn)腦膿腫[38]。歐洲一項多中心病例對照研究表明,中樞神經(jīng)系統(tǒng)諾卡菌病在實體器官移植患者中常見(25.6%),且43.3%的患者無神經(jīng)系統(tǒng)癥狀[39]。因此,諾卡菌病患者,尤其是免疫功能低下、播散型或有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的患者,需要篩查是否累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)[40]。

    本研究有一定的局限性,為單中心回顧性研究,病例數(shù)量相對較少,且大部分菌株尚未鑒定到種,限制了結(jié)論的推廣應用。且由于數(shù)量少,隨訪少,對長期預后未行多變量分析。盡管在世界范圍內(nèi)報告的病例越來越多,諾卡菌病仍是一種相對罕見的疾病,因此很難進行前瞻性研究。但本研究仍可提醒醫(yī)務人員及早發(fā)現(xiàn)和識別諾卡菌病,為進一步多中心或基礎研究提供參考。

    諾卡菌在環(huán)境中普遍存在,可引起免疫功能低下者的機會性感染。本研究分析了我國西南地區(qū)近十年來諾卡菌病的流行特點。諾卡菌病無特異性的臨床癥狀、影像學表現(xiàn)和實驗室生化檢查,導致該病被低估和誤診。在免疫功能低下患者中應警惕諾卡菌感染。多數(shù)諾卡菌菌株對復方磺胺甲唑、利奈唑胺、四環(huán)素類、阿米卡星高度敏感,對青霉素類和氟喹諾酮類藥物敏感性較差。因此,無論是單藥還是聯(lián)合治療,復方磺胺甲唑仍是諾卡菌病治療的基石。累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的諾卡菌病患者較無中樞累及的預后更差。

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