中樞神經(jīng)系統(tǒng)諾卡菌病的診治進(jìn)展

李曉冉，呂曉菊

諾卡菌是一種嚴(yán)格需氧、革蘭陽性、弱抗酸染色陽性的細(xì)菌，廣泛存在于環(huán)境中，能引起人和動物的局部或全身化膿性疾病[1-5]。大多數(shù)諾卡菌病患者有免疫功能異常，尤其是細(xì)胞免疫功能缺陷，偶爾也會在免疫正常的患者中發(fā)生[3,6-8]。隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展、免疫抑制及化療藥物的使用以及惡性腫瘤、器官移植、艾滋病等患者的長期存活等，諾卡菌感染的發(fā)病率較前增加[9-10]。根據(jù)病變的部位和程度，諾卡菌病多被分為皮膚型、肺型、神經(jīng)型或播散型諾卡菌病[4-5]。既往研究表明，15%～44%播散型諾卡菌病患者合并腦膿腫，諾卡菌病占腦膿腫患者的2%，累及神經(jīng)系統(tǒng)的諾卡菌病臨床表現(xiàn)更嚴(yán)重，診斷更困難，更容易有后遺癥風(fēng)險，預(yù)后較差[11-18]。本文對中樞神經(jīng)系統(tǒng)諾卡菌病的病原學(xué)與危險因素、臨床表現(xiàn)、菌株鑒定及藥敏試驗(yàn)、治療與預(yù)后等方面進(jìn)行綜述，為臨床對本病的診治工作提供一定參考。

1 病原學(xué)與危險因素

諾卡菌屬于放線菌綱，放線菌目，棒狀桿菌亞目，諾卡菌科。諾卡菌在有氧條件下生長，通常呈現(xiàn)為纖細(xì)的絲狀革蘭陽性分枝桿菌，由于諾卡菌的細(xì)胞壁中含有分枝菌酸成分，故其通常呈現(xiàn)出不同程度的抗酸性[1]。最初根據(jù)生化特性對諾卡菌的各菌種進(jìn)行分類，隨著抗菌藥物敏感性分析以及分子技術(shù)[如16S核糖體RNA（ribosomal RNA，rRNA）]基因分析、限制性片段長度多態(tài)性和多位點(diǎn)序列分析的應(yīng)用，已經(jīng)對許多諾卡菌株重新分類和命名[11,17,19-20]。目前諾卡菌屬包括超過100種細(xì)菌，其中對人類致病的至少有54種，不同地區(qū)種屬流行情況不同，主要包括新星諾卡菌、膿腫諾卡菌、南非諾卡菌、鼻疽諾卡菌、蓋爾森基興諾卡菌、巴西諾卡菌等[3,5,9,20-22]。

諾卡菌并非人體正常菌群，其廣泛存在于世界各地的土壤、腐爛蔬菜和水生環(huán)境中，可通過空氣播散、攝入或接種傳播，吸入諾卡菌是最常見的進(jìn)入體內(nèi)方式[5,23]，所以肺部諾卡菌病最為常見。中樞系統(tǒng)感染可能由肺部經(jīng)血液播散所致，或因外傷、手術(shù)等使污染菌直接進(jìn)入腦組織[24]。

諾卡菌屬可以感染免疫相對正常的人群，但侵入性諾卡菌病主要發(fā)生在免疫缺陷患者中，包括激素治療、干細(xì)胞或?qū)嶓w器官移植、人類免疫缺陷病毒（HIV）感染、癌癥以及其他危險因素，諸如糖尿病、酗酒、慢性肉芽腫性病變、慢性肺疾病等[3,6,22]。有報道指出，0.3%～6%實(shí)體器官移植患者患有諾卡菌感染，實(shí)體腫瘤相關(guān)化療、合并如糖尿病、酗酒等均與諾卡菌感染具有相關(guān)性[17]。

2 臨床表現(xiàn)

形成膿腫是肺外諾卡菌病的特征，表現(xiàn)為類似化膿性細(xì)菌感染的進(jìn)程，也可以發(fā)展為慢性肉芽腫或進(jìn)展性炎性腫塊，典型腦諾卡菌病患者可以表現(xiàn)為頭痛、惡心、嘔吐、癲癇或意識障礙，病情逐步進(jìn)展，但少數(shù)患者可以急性起病，迅速進(jìn)展至昏迷、腦疝[17]。免疫功能正常的患者，也可出現(xiàn)類似腦腫瘤、腦梗死等表現(xiàn)[25-26]。一項(xiàng)多中心研究顯示，累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的諾卡菌病患者中，43.3%無相應(yīng)臨床表現(xiàn)[22]。因此，對于有中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)、肺型、播散型、免疫功能低下的諾卡菌病患者，均應(yīng)推薦進(jìn)行頭部影像學(xué)檢查篩查中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累可能。

頭部CT或MRI掃描可見孤立性或多發(fā)性結(jié)節(jié)或腫塊，部分伴有空洞形成，增強(qiáng)后可見環(huán)形強(qiáng)化，周圍可見明顯水腫帶[27]。實(shí)驗(yàn)室檢查可顯示白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞百分比升高，血紅細(xì)胞沉降率、C反應(yīng)蛋白、降鈣素原等炎性指標(biāo)升高[27-29]。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)諾卡菌病的臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查并無特異性，需要與其他細(xì)菌性膿腫（葡萄球菌、鏈球菌、結(jié)核分枝桿菌、厭氧菌等）、真菌感染（隱球菌、曲霉、毛霉等）、寄生蟲?。ü蜗x病和囊蟲病等）、腦腫瘤（原發(fā)性或繼發(fā)性）、腦栓塞等相鑒別。

3 細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)

腦諾卡菌病的診斷需要結(jié)合臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查，確診需要病原學(xué)檢測。對臨床標(biāo)本進(jìn)行革蘭染色鏡檢，觀察細(xì)菌菌落抗酸及弱抗酸染色鏡下形態(tài)，對于初步疑似為諾卡菌感染的標(biāo)本，可考慮延長培養(yǎng)時間至2～4周，通過生化特征或分子生物學(xué)檢測及測序等進(jìn)行菌種鑒定[28]。對于病原學(xué)常規(guī)檢查陰性者，酌情進(jìn)行二代測序有助于患者早診早治。

巴西諾卡菌是引起足菌腫病的最常見諾卡菌屬菌種，多見于熱帶地區(qū)免疫功能正常的宿主，而蓋爾森基興諾卡菌、新星諾卡菌、鼻疽諾卡菌多造成肺型、播散型諾卡菌病，且多見于免疫缺陷、酒精中毒和某些肺部疾病等患者[10]。

因?yàn)椴煌Z卡菌菌種和菌株的藥敏模式通常存在明顯差異，比如，鼻疽諾卡菌對第三代頭孢菌素類敏感性較差[30]。所以，應(yīng)對具有臨床意義的所有分離株進(jìn)行藥物敏感性試驗(yàn)，以指導(dǎo)臨床治療。

4 治療和預(yù)后

中樞神經(jīng)系統(tǒng)諾卡菌病的治療包括一般治療、抗菌藥物及手術(shù)治療。一般治療方案維持生命體征穩(wěn)定、電解質(zhì)平衡、降顱壓、抗癲癇等。

對于顱內(nèi)諾卡菌病，免疫功能正常者，療程應(yīng)≥6個月；對于免疫功能低下者，療程應(yīng) ≥12個月，特別是對于免疫抑制患者，延長療程，有助于減少復(fù)發(fā)、降低病死率[32]。

對于諾卡菌腦膿腫，病灶＜2 cm且病情穩(wěn)定的非免疫缺陷患者，可考慮藥物治療；若病灶＞2 cm、病情惡化或治療效果欠佳者，可以通過外科膿腫引流或手術(shù)徹底清除病灶，并對膿液進(jìn)行病原菌培養(yǎng)，進(jìn)一步評估藥物敏感性，以指導(dǎo)臨床用藥，是成功治療的關(guān)鍵[18,29]。

腦諾卡菌病的預(yù)后明顯差于其他細(xì)菌感染，有較高的復(fù)發(fā)率和后遺癥率，病死率大于20%[11-13,18]。一項(xiàng)以色列的研究發(fā)現(xiàn)，伴有腦膿腫的諾卡菌病患者治療效果欠佳，預(yù)后差，病死率高達(dá)50%[14]。所以，應(yīng)積極監(jiān)測顱內(nèi)諾卡菌病患者的治療效果及潛在的藥物不良反應(yīng)，隨訪至治療結(jié)束后12個月[10]。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)諾卡菌病相對少見，但預(yù)后更差，診斷及治療相對較困難，因此建議更加積極地診斷與治療，如常規(guī)病原學(xué)方法結(jié)合二代測序，外科手術(shù)清創(chuàng)、膿腫引流等，以改善患者預(yù)后。遺憾的是，近些年來關(guān)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)諾卡菌病的研究極少，多為病例報道，缺乏大樣本的流行病學(xué)數(shù)據(jù)及隨機(jī)對照研究，期待更多高質(zhì)量、多中心研究以提高腦諾卡菌病的診治水平，促進(jìn)早診早治，改善患者預(yù)后。